Genética - Padrões de Herança

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genética 
padrões de herança 
 
Heranças autossômicas dominante e recessiva 
CONCEITO DE FENÓTIPO 
* O fenótipo é o que se é atualmente observado fisicamente ou clinicamente 
* É a expressão do genótipo 
* Indivíduos com dois genótipos diferentes, um homozigoto dominante e um heterozigoto, podem ter o mesmo fenótipo 
* Por outro lado, o mesmo genótipo pode produzir diferentes fenótipos em diferentes ambientes 
* Assim, o fenótipo é o resultado da interação do genótipo e dos fatores ambientais ⇾	considera-se ambiente também o ambiente genético 
 
HERANÇA AUTOSSÔMICA DOMINANTE 
* Doenças autossômicas dominantes são observadas em aproximadamente 1 a cada 200 
indivíduos 
* Individualmente, cada doença autossômica é rara nas populações 
* São incomuns as reproduções entre dois indivíduos em que ambos são afetados pela 
mesma doença autossômica dominante 
* O parental afetado pode passar tanto o gene da doença quanto o gene normal para seus 
descendentes ⇾	probabilidade de 50% de desenvolver a doença 
* Polidactilia pós-axial pode ser herdada como uma característica autossômica dominante 
* Num heredograma: 
• ambos os sexos possuem a característica em proporções aproximadamente iguais ⇾	 ambos podem igualmente transmitir a 
característica para sua prole 
• não há saltos de gerações ⇾	padrão de transmissão vertical 
• se nenhum genitor possui a característica, nenhuma das crianças a terá 
• a transmissão de pai para filho do gene da doença é observada ⇾	mesmo que não seja requerido 
* A probabilidade de que uma prole individual seja afetada pela doença em questão de denominada risco de recorrência 
* Se um genitor é afetado por uma doença autossômica dominante (heterozigoto) e o outro é normal, o risco de recorrência para cada criança 
é de ½ 
 
HERANÇA AUTOSSÔMICA RECESSIVA 
* Portadores heterozigotos para alelos de doenças recessivas são muito mais comuns do que 
homozigotos afetados 
* Albinismo autossômico recessivo ⇾	 resulta de mutações no gene codificante da 
tirosinase, enzima que metaboliza a tirosina 
* As doenças autossômicas recessivas são geralmente observadas em um ou mais irmãos 
* Não é observada em gerações anteriores 
* Homens e mulheres são afetados em proporções iguais 
* ¼ da prole de dois heterozigotos portadores serão afetados pelo distúrbio 
* A consanguinidade está presente com frequência em casos de doenças autossômicas 
recessivas 
* Genitores heterozigotos ⇾	risco de recorrência = 25% 
* Heterozigoto e homozigoto para o alelo da doença ⇾	risco de recorrência = 50% 
* Genitores homozigotos para o alelo da doença ⇾	risco de recorrência = 100% 
 
DOMINANTE VERSUS RECESSIVO 
* Muitas das doenças dominantes são, na verdade, mais severas em homozigotos afetados do que em heterozigotos ⇾	acondroplasia ⇾	
homozigotos afetados são muito mais severamente comprometidos e normalmente morrem na infância 
* Em doenças recessivas, os efeitos dos genes recessivos podem ser detectados frequentemente em heterozigotos porque resultam, por exemplo, 
em níveis reduzidos de atividade enzimática 
* Os heterozigotos são clinicamente afetados na maioria dos casos de desordens dominantes, enquanto quase nunca são clinicamente afetados 
em desordens recessivas 
* Em alguns casos, uma doença pode ser herdada de maneira tanto autossômica dominante quanto de maneira recessiva, dependendo da 
natureza da mutação que altera o produto do gene 
 ⤷	IGHD recessiva = causada por mutações sem sentido, mudança de matriz de leitura ou mutação do sítio de corte 
 ⤷	IGHD dominante = uma mutação de sítio de corte deleta o terceiro éxon do gene GH1, produzindo uma proteína anormal que interage 
 com o produto normal codificado pelo cromossomo normal, agindo como um dominante negativo 
 
FATORES QUE AFETAM A EXPRESSÃO DE GENES CAUSADORES DE DOENÇAS: MUTAÇÃO NOVA 
* Se uma criança nasceu com uma doença genética que não ocorreu anteriormente na família, é possível que a doença seja o produto de uma 
mutação nova (ou de novo) 
* O gene de um dos pais sofreu uma mudança na sequência do DNA, resultando na mutação 
* Os alelos deste locus nas células germinativas do outro genitor ainda devem ser normais 
* O risco de recorrência para a prole subsequente destes pais não deve ser elevado acima daquele da população geral 
* A prole da criança afetada pode te rum risco substancialmente elevado 
 
MOSAICISMO DE LINHAGEM GERMINATIVA 
* Durante o desenvolvimento embrionário de um dos genitores, uma mutação ocorreu e afetou todas ou parte da linhagem germinativa 
* Os pais carregam a mutação na sua linhagem germinativa, mas não expressam efetivamente a doença 
* O genitor pode transmitir a mutação para várias proles 
* Vale ressaltar que as células somáticas do genitor não são afetadas pela mutação 
 
PENETRÂNCIA REDUZIDA 
* Também é chamada de penetrância incompleta 
* É quando uma pessoa que tem o genótipo causador da doença não deve desenvolver o 
fenótipo dela, mesmo quando pode transmitir a mutação causadora da doença para 
a próxima geração 
* Exemplo: retinoblastoma ⇾	desordem autossômica dominante em que cerca de 10% 
dos portadores obrigatórios de uma mutação causadora da doença não a manifestam 
 
PENETRÂNCIA DEPENDENTE DA IDADE 
* Algumas doenças genéticas não se manifestam até a vida adulta 
* Um atraso na idade do início de uma doença genética é conhecido como penetrância dependente da idade 
* Exemplo: doença de Huntington ⇾	desordem neurológica que determina demência progressiva e movimentos crescentes incontroláveis dos 
membros, cujos sintomas não são geralmente observados até os 30 anos ou mais 
* Esse atraso reduz a seleção natural contra o alelo causador da doença, aumentando sua frequência em uma população 
* Pode causar dificuldades na dedução do modo de herança de uma doença porque não é possível determinar ao longo da vida se uma pessoa 
possui a mutação causadora da doença 
 
 
EXPRESSIVIDADE VARIÁVEL 
* A expressividade variável se refere ao grau de severidade do fenótipo da doença 
* Exemplo: neurofibromatose tipo 1 
* Um parental com a expressão branda da doença pode transmitir o alelo causador para uma criança, que pode ter uma expressividade severa 
* A expressividade variável proporciona mecanismos para que os alelos sobrevivam em altas frequências na população 
* Alguns fatores podem alterar a expressividade: influências ambientais, como dieta, exercício ou exposição a agentes prejudiciais (fumaça do 
tabaco) 
* Na ausência de certos fatores ambientais, o gene causador da doença está expresso com severidade diminuída ou não 
* A interação de outros genes, chamados de loci modificados, com o gene causador da doença pode ser um fator 
* A expressividade variável pode resultar de diferentes tipos de mutações no mesmo locus da doença ⇾	heterogeneidade alélica 
 
HETEROGENEIDADE DE LOCUS 
* É quando o fenótipo de uma única doença é causado por mutações em diferentes loci nas diferentes famílias 
* Exemplo: doença do rim policístico adulto (APKD) ⇾	pode ser causada por mutações em genes localizados tanto no cromossomo 16 (PKD 1) 
quanto no cromossomo 4 (PKD 2) 
* Em uma família, a doença pode ser causada por mutação no PKD 1, porém em outra família pode ocorrer uma mutação em PKD 2 
 
PLEIOTROPIA 
* Genes que possuem mais de um efeito perceptível no organismo chamam-se pleiotrópicos 
* Exemplo: síndrome de Marfan ⇾	desordem autossômica dominante que afeta os olhos, o esqueleto e o sistema cardiovascular 
 
Herança genética ligada ao sexo 
INATIVAÇÃO DO X 
* As fêmeas têm duas cópias de cada gene ligado ao X, enquanto 
os machos têm somente uma cópia 
* Machos e fêmeas não são diferentes no que concerne à 
quantidade de produtos proteicos codificados pela maior parte 
destes genes 
* Mary Lyon ⇾	 apresentou a hipótese de que cada célula 
somática feminina teria um cromossomo X inativo ⇾	
compensação de dosagem 
* A hipótese de Lyon estabelece que a inativação do X ocorre 
precocemente no desenvolvimento embriológico das fêmeas, 
assim, o cromossomo X do pai é inativadoem algumas células e 
o da mão, em outras 
* Em cada célula, um dos cromossomos X é escolhido 
aleatoriamente para sofrer inativação 
* Uma vez que um cromossomo X é inativado em uma célula, ele permanecerá inativado em todos os descendentes desta célula 
* Todas as fêmeas normais apresentam duas populações distintas: células com cromossomo X do pai ativo e com o X da mãe ativo ⇾	
consideradas como “mosaicos” para a atividade do X 
* Os machos não são mosaicos, mas são hemizigóticos para o cromossomo X 
* Estudo em gatas ⇾	 suas células interfásicas continham em seus núcleos uma massa de cromatina densamente corada que não eram 
observadas em machos 
* Essas estruturas foram denominadas corpúsculos de Barr, que representaria um cromossomo X altamente condensado (inativo) 
* O processo de inativação tem início aproximadamente 7 a 10 dias após a fertilização 
* A inativação é iniciada em uma região única no braço longo do cromossomo X, o centro de inativação do X 
* Embora o processo seja aleatório, somente o cromossomo X do pai é inativado nas células de tecidos extraembrionários (p. ex. placenta) 
* O cromossomo X inativo deve voltar a ser ativo posteriormente na linhagem germinativa da fêmea, de modo que cada uma se suas células-
ovo receberá uma cópia ativa do cromossomo X 
* O número de corpúsculos de Barr em células somáticas é sempre uma unidade menor com relação ao número de cromossomos X ⇾	mulheres 
XXX possuem 2 corpúsculos de Barr em cada célula somática 
 
* Se os cromossomos X extras encontram-se inativados, por que motivo as pessoas com cromossomos X extras (ou faltando) não são 
fenotipicamente normais? 
 ⤷	a inativação do X é incompleta! ⇾	as extremidades do braço curto e do braço longo do cromossomo X não passam pelo processo 
 de inativação, assim, cerca de 15% dos genes no cromossomo X escapam da inativação (mais do braço curto que do longo) 
* A presença de cópias extras (ou faltando) de porções ativas do cromossomo X contribui para a anormalidade fenotípica	
* O centro de inativação do X contém um gene, o XIST, que é transcrito somente no cromossomo X inativado, mas não é traduzido em proteína 
⇾	o RNA continua no núcleo e cobre o cromossomo X inativo (sinal da inativação)	
* A metilação da histona é uma característica do cromossomo X inativo ⇾	parece ser responsável pela manutenção da inativação de um 
cromossomo X específico em uma célula e todas as suas descendentes	
	
HERANÇA RECESSIVA LIGADA AO X 
* Entre as doenças causadas por genes recessivos ligados ao X estão: hemofilia A, distrofia muscular de Duchenne e a incapacidade de enxergar 
as cores vermelha e verde 
* As mulheres podem ser homozigóticas para o alelo “doente”, heterozigóticas ou homozigóticas para o alelo normal ⇾	mas, para a maioria 
dos loci ligados ao X, há somente uma única cópia do alelo em uma célula somática individual 
* Em uma mulher heterozigótica, aproximadamente metade das células expressará o alelo da doença, produzindo cerca de 50% do nível normal 
do produto do gene 
* Se um homem herdar um gene de uma doença recessiva ligada ao X, ele será afetado pela doença, porque o cromossomo Y não carrega um 
alelo normal para compensar os efeitos do alelo da doença 
* Ou seja, como as mulheres apresentam duas cópias do cromossomo X e os homens apresentam somente uma cópia, as doenças recessivas 
ligadas ao X são mais comuns entre os homens do que entre as mulheres 
* No heredograma: 
• o traço da doença é observado com muito mais frequência nos homens do que nas mulheres 
• os genes ligados ao X não são passados de pai para filho 
• um alelo de doença ligada ao X pode ser transmitido em uma série de mulheres heterozigóticas fenotipicamente normais, causando a 
impressão de que várias gerações foram puladas 
• o gene é passado de um pai afetado para todas as suas filhas, que, enquanto portadores, transmitem a doença para aproximadamente 
metade dos seus filhos, que são afetados 
* O risco de recorrência das doenças recessivas ligadas ao X são mais complexos do que aqueles das doenças autossômicas, pois depende do 
genótipo de cada um dos pais e do sexo da prole 
* Como a inativação do X é um processo aleatório, em algumas mulheres heterozigóticas o resultado pode ser um em que quase todos os 
cromossomos X ativos são aqueles que carregam a mutação da doença ⇾	essas mulheres serão afetadas, chamadas de heterozigóticas 
manifestadas 
 
 
HERANÇA DOMINANTE LIGADA AO X 
* Há um número menor de doenças dominantes ligadas ao X 
* Exemplo: incontinência pigmentar do tipo I ⇾	pensa-se que os indivíduos hemizigóticos do sexo masculino podem ser afetados tão severamente 
que nem mesmo chegam a sobreviver ao nascimento 
* Uma pessoa só precisa herdar uma única cópia do gene da doença dominante ligada ao X para manifestar o distúrbio 
* Em mulheres, por terem dois cromossomos X, cada um destes cromossomos pode carregar o gene da doença ⇾	por isso, mulheres são 2x 
mais afetadas que homens 
* Pais afetados não podem transmitir o gene para os seus filhos ⇾	MAS todas as suas filhas deverão herdar o gene, sendo todas afetadas 
* As mulheres afetadas pela doença geralmente são heterozigóticas, apresentando 50% de chance de transmitir o alelo da doença 
* Em heterozigóticos a penetrância é incompleta 
* O fenótipo aparece em todas as gerações 
 
 
HERANÇA LIGADA AO Y 
* O cromossomo Y contém relativamente poucos genes 
* Algumas dúzias de genes ligados ao Y – genes holândricos – foram identificados 
* Gene SRY (determina o sexo masculino), genes que codificam fatores testiculares específicos da espermatogênese e um antígeno menos de 
histocompatibilidade 
* A transmissão dos genes ligados ao Y ocorre exclusivamente de pai para filho 
 
 
 
 
 
 
TRAÇOS LIMITADOS PELO SEXO E TRAÇOS INFLUENCIADOS PELO SEXO 
* TRAÇO LIMITADO: acontece em somente um dos sexos devido a diferenças anatômicas, por exemplo ⇾	defeitos uterinos e testiculares 
* TRAÇO INFLUENCIADO: acontece em ambos os sexos, mas muito mais frequente em um deles ⇾	a calvície padrão masculino é muito mais 
comum em homens, tanto pela diferença hormonal quanto pela influência de genes autossômicos, o que explica a aparente transmissão de 
pai para filho deste traço 
 
IMPRESSÃO GENÔMICA 
* Para alguns genes humanos, um dos alelos é transcricionalmente inativo ⇾	nenhum mRNA é produzido 
* Um alelo transmitido pela mãe seria inativo, enquanto o mesmo alelo transmitido pelo pai seria ativo 
* Esse processo de silenciamento gênico é conhecido como impressão genômica 
* Os genes silenciados transcricionalmente são denominados impressos 
* Os alelos impressos tendem a ser pesadamente metilados 
* A fixação dos grupos metil nas regiões 5’ dos genes, juntamente com a hipoacetilação da histona e a condensação da cromatina, inibe a ligação 
das proteínas que promovem a transcrição 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
@rafvieiracampos