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Muscarínicos Ganglionares Farmacologia Neurotransmissão adrenérgica e Colinérgica Classes vistas até agora: Agonistas; Antagonistas; Estimulantes; Bloqueadores; Bloqueadores da JNM: Despolarizantes; Não-despolarizantes; Intensificadores da neurotransmissão colinérgica: iAche central; iAche periférica; 1. Intensificadores da neurotransmissão colinérgica: Atuam inibindo a enzima que degrada a acetilcolina ou estimulando sua liberação. Ação central – São os principais fármacos utilizados no tratamento da Doença de Alzheimer, uma doença neurodegenerativa. Ocorre o aumento da neurotransmissão colinérgica na região onde está ocorrendo a perda dos neurônios. As regiões onde ocorre a perda neuronal, regiões responsáveis pelo aprendizado, memória e cognição são ricas em neurotransmissão colinérgica. Doença de Alzheimer: A doença se inicia como uma confusão mental, ansiedade aumentada, irritabilidade, alteração de humor, falhas na linguagem e perde de memória a longa prazo. A pessoa já não consegue fazer ações básicas do cotidiano. Em termos etiopatológicos os neurônios ricos em neurotransmissão colinérgica são substituídos por neurônios sem capacidade de excitabilidade elétrica e o surgimento das placas amiloides, sem função cerebral. As regiões mais afetadas com o surgimento dessas placas são regiões no sistema nervoso central, núcleos da rafe, córtex do hipocampo e prosencéfalo basal. O principal neurotransmissor que tem sua atividade diminuída é a acetilcolina, mas outros neurotransmissores também são afetados. O que acontece? Existem as chamadas proteínas precursoras amiloides e uma enzima chamada secretase, que faz a clivagem da proteína precursora, em condições normais. Quando a clivagem ocorre em uma posição chamada de alfa, é liberada a proteína amiloide não amilidogênica, que tem a função de reciclar os neurônios. O problema para o desenvolvimento do Alzheimer é quando a enzima secretase cliva a proteína precursora amiloide em locais errados, em posições que não a alfa. Essa clivagem em local errado irá liberar proteínas amiloides amilidogênicas, que não consegue ser desintegradas e Reversíveis se acumulam. Com o acúmulo ocorre a perda neuronal, que pode ocorrer por vários motivos. Por exemplo, dentro de nossos axônios existem proteínas de sustentação chamadas de proteínas TAU. Com a placa amiloide, a proteína TAU começa a ser fosforilada e, como não existe mais sustentação, ocorre a perda do neurônio e a não transmissão do impulso nervoso. Tratamento da doença de Alzheimer: Alguns inibidores da enzima acetilcolinesterase com ação central. Mas, a medicina não para e existem estudos de fármacos em desenvolvimento com base em anticorpos monoclonais. As proteínas B-amiloides são isoladas, e é criado o anticorpo específico para a eliminação das placas B-amiloides. Ação periférica – são subdivididos em 3 classes: Ação rápida – Aplicação em diagnóstico da Miastenia Gravis Ação intermediária – Tratamento da Miastenia Gravis Ação prolongada – Toxicologia (Pesticidas, inseticidas e praguicidas) – Carbamatos (Ex: Chumbinho) e Organofosforados (Gás Sarin). Miastenia Gravis: Doença auto-imune onde nosso sistema imune começa a atacar nossa placa motora e ocorre a perda dos receptores nicotínicos. Como consequência ocorre uma falha muscular e falha na transmissão neuromuscular. Doença degenerativa que leva ao relaxamento muscular. Para tentar compensar a falta da conexão da acetilcolina com o receptor nicotínico, aumentamos a concentração do neurotransmissor inibindo a enzima acetilcolinesterase. Por isso, os inibidores da AChe de ação periférica de ação curta são utilizados para diagnóstico, enquanto os de ação intermediária (Carbamatos – prolongados, porém reversíveis) são utilizados para tratamento. O único problema desses inibidores de Ache de ação periférica são os organofosforados pois são irreversíveis e de ação ultraprolongada. A pessoa só pode ser salva se houver uma intoxicação por organofosforados caso tenha-se um antídoto. Sintomatologia clínica da intoxicação por organofosforados: Se ocorre a inibição da AChe, nós exacerbamos a neurotransmissão colinérgica, assim, tudo que é normal fisiologicamente, é aumentado e ocorre uma síndrome colinérgica. Se a pessoa sobrevive a síndrome colinérgica, ocorre uma síndrome intermediária, que pode durar até uma semana. Não está diretamente direcionada a inibição da acetilcolinesterase. Se a pessoa sobrevive a síndrome intermediária, ocorre a polineuropatia retardada que é literalmente a perda da transmissão central para a periferia. MAO – Monoamina Oxidase Atua no SNC COMT – Catecol O- metil transferase Atua no SNP Tratamento da intoxicação: Administra-se antagonistas muscarínicos (atropina) que bloqueia a ACh. Neurotransmissão Noradrenérgica e Doença de Parkinson: Noradrenalina e adrenalina são os principais neurotransmissores representantes do sistema nervoso autônomo simpático. A adrenalina é produzida na medula da glândula suprarrenal através de uma transformação química a partir da noradrenalina. Os efeitos centrais são mais realizados pela noradrenalina enquanto os efeitos mais periféricos são realizados pela noradrenalina e adrenalina. Rota Biosintética da produção dos neurotransmissores do SNA simpático: A matéria prima, o aminoácido precursor dessa rota é a tirosina. A tirosina será transformada em DOPA pela enzima tirosina hidroxilase. A DOPA será transformada em dopamina através da enzima DOPA descarboxilase. A dopamina será transformada em noradrenalina pela enzima dopamina B-hidroxilase. Na medula da glândula suprarrenal a noradrenalina é convertida em adrenalina. A etapa fundamental para a síntese das catecolaminas é a primeira etapa. A introdução na vesícula sináptica pode ser tanto na forma de dopamina quanto na forma de noradrenalina. Na porção mais externa da suprarrenal, no córtex, é onde são produzidos os hormônios corticoides, que são os hormônios esteroidais. Metabolismo das catecolaminas: O metabolismo das catecolaminas podem ter várias vias em função de onde a enzima atua em determinado substrato. São sistemas enzimáticos não microssomas e não hepáticos, não ocorrem no CYP450 e nem no fígado. O importante de se saber sobre esse metabolismo é que existem duas enzimas que vão atuar em dois diferentes pontos. A enzima MAO irá atuar no terminal amino da molécula de noradrenalina e irá ter maior atuação no SNC. A enzima COMT irá atuar no terminal hidroxila e irá ser mais presente nos tecidos nervosos periféricos. A dopamina também é metabolizada pela MAO e pela COMT. Alfa A1 B3 B1 B2 A2 Beta Receptores das catecolaminas: Noradrenérgicos e adrenérgicos. Os receptores noradrenérgicos e adrenérgicos são de dois tipos: alfa e beta. Esses por sua vez possuem subtipos: Todos os receptores da adrenalina e noradrenalina são receptores acoplados à proteína G. O alfa 1 é o único que irá ativar fosfolipases. O alfa 2, beta 1 e beta 2 são relacionados com a adenilato ciclase, originando AMPc. B1, B2 e B3 tem acoplamento positivo para a proteína G, propagam o potencial de ação. Receptor A2 tem acoplamento negativo para a proteína G, ou seja, não propagam o potencial de ação. Os receptores A2 são receptores pré-sinápticos, de regulação homotrópica, ou seja, quando a noradrenalina ou a adrenalina se ligam ao receptor alfa 2, não há a ativação da adenilato ciclase e, assim, ocorre a inibição da liberação de noradrenalina e a ausência do efeito fisiológico. A1 – Contração muscular e relaxamento do TGI; A2 – Pré-sináptico, diminui a atividade.B1 – Coração; B2 – Relaxamento muscular e da bexiga; B3 – Lipólise. Importante: Sistema imunológico – toda descarga adrenérgica e noradrenérgica é imunossupressora. Queda na imunidade. Ex em aula: Relacione a seletividade de receptores alfa e beta à droga: Pressão arterial e Frequência cardíaca. Fenilefrina – Aumento da pressão arterial e constância da frequência cardíaca. Isso faz com que a fenilefrina seja seletiva para alfa 1. Epinefrina – Aumenta tanto a PA quanto a FC. Isso faz com que esse fármaco seja não-seletivo, ou seja, a noradrenalina atua em ambos os receptores. Isoproterenol – Aumento da FC e constância da PA. Isso faz com que esse fármaco atue seletivamente nos receptores B1. Neurotransmissão noradrenérgica: Controle e liberação. Recaptação 1 – Neuronal, no próprio neurônio que o liberou. Captação 2 – Extraneuronal, em tecidos que não os neuronais. Uma das formas de controle é o metabolismo (MAO e COMT) e o outro é o sistema de recaptação. MAO possui duas isoformas MAO-A (mais seletividade por noradrenalina e serotonina) e MAO-B (mais seletividade por dopamina – anti-parkisonianos). Primeiros antidepressivos a serem lançados. Inibidores da COMT também são utilizados para o tratamento do Mal de Parkinson. Antidepressivos atuais: SSRI – iseletivos, recaptação da serotonina. Dopamina: Neurotransmissor relacionado com o Mal de Parkinson, esquizofrenia e entre outros. É um dos neurotransmissores mais complexos em termos de ação. A dopamina tem influência tanto no sistema nervoso central quanto no sistema nervoso periférico. No SNC ela está localizada em três principais regiões, a região responsável pela função endócrina, a região mesocortical e a região nigroestriatal (relacionada com o controle motor e Comportamental). Doença de Parkinson: Distúrbio neurodegenerativo e progressivo onde ocorre a perda da neurotransmissão dopaminérgica na região responsável pelo controle motor voluntário. Clinicamente o Parkinson se mostra como tremor de repouso, rigidez muscular e hipocinesia. Enquanto o Alzheimer é a perda de neurônio colinérgico na região do hipocampo, responsável pela cognição, memória e aprendizado; o Parkinson é a perda de neurônios dopaminérgicos na região de exclusividade da dopamina. Quando o circuito funcional de controle motor começa a falhar devido a falta da dopamina, começam os chamados distúrbios de movimento: tremor, atetose/discinesia, distonia e a hipocinesia/bradicinesia tardia. Quem controla o fluxo de dopamina são dois neurotransmissores, o GABA e a acetilcolina. Quando falta um neurotransmissor, o outro toma conta. Tratamento: Os fármacos utilizados tentam aumentar a quantidade de dopamina no SN. Existem os inibidores da COMT, os inibidores da MAO-B, os substituintes da dopamina (mais utilizados) e os antagonistas colinérgicos centrais. Com os antagonistas colinérgicos centrais, nós inibimos a acetilcolina na tentativa de que haja uma maior produção da dopamina.
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