AULA 6_Antidiabéticos

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Antidiabéticos
ENFERMAGEM
Profº MSc. Heliton Brígido
ANOTAÇÃO:
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Introdução
O pâncreas produz os hormônios peptídicos:
Insulina
Glucagon
Somatostatina
Os hormônios peptídicos são secretados das células localizadas nas ilhotas de Langerhans
Insulina
Glucagon
Somatostatina
Somatostatina
Esses hormônios têm papel importante na regulação das atividades metabólicas do organismo, particularmente na homeostasia da glicose. 
A falta relativa ou absoluta de insulina, como visto no diabetes melito, pode causar grave hiperglicemia. Se não for tratada, pode resultar em: 
Retinopatia
Nefropatia
Neuropatia e
Complicações cardiovasculares.
Introdução
 A administração de insulina ou outro fármaco hipoglicemiante pode reduzir a morbidade e a mortalidade associadas ao diabetes.
A incidência de diabetes aumenta rapidamente nos EUA e no mundo. Estimam-se 25,8 milhões de pessoas nos EUA e 347 milhões de pessoas em todo o mundo afetadas com diabetes.
A American Diabetes Association (ADA) reconhece quatro classificações clínicas do diabetes: 
Diabetes Melito
 A diabetes não é uma doença simples; é um grupo heterogêneo de síndromes caracterizadas por elevada glicemia atribuída à deficiência absoluta ou relativa de insulina..
Diabetes melito tipo 1 (DM1, anteriormente diabetes melito insulino-dependente),
Diabetes devido a outras causas, como defeito genético ou medicações.
Diabetes tipo 2 (DM2, anteriormente diabetes melito não insulino-dependente),
Diabetes gestacional 
O DM1 atinge mais comumente crianças, adolescentes ou adultos jovens, mas algumas formas latentes podem ocorrer mais tardiamente.
Diabetes Melito Tipo 1
A doença é caracterizada por deficiência absoluta de insulina devido à destruição das células β. A perda da função das células β resulta de processos autoimunes que podem ser iniciados por vírus ou outras toxinas ambientais. 
Sem células β funcionais, o pâncreas deixa de responder à glicose, e a pessoa com DM1 apresenta sintomas clássicos de deficiência de insulina (polidipsia, polifagia, poliúria e perda de massa corporal).
Diabetes Melito Tipo 1
Os diabéticos tipo 1 necessitam de insulina exógena para evitar a hiperglicemia grave e o estado catabólico de cetoacidose, ameaçador à sobrevivência.
Causas
Diabetes Melito Tipo 1
Em um período pós-absorção normal, a secreção constante das células β mantém níveis basais baixos de insulina circulante. Isso suprime a lipólise, a proteólise e a glicogenólise. 
Um pico de secreção de insulina ocorre dentro de 2 minutos da ingestão do alimento, em resposta ao aumento transitório dos níveis de glicose e aminoácidos circulantes. Isso dura por até 15 minutos e é seguido de secreção pós-prandial de insulina. Contudo, não possuindo células β funcionais, o diabético tipo 1 nunca consegue manter um nível de secreção basal de insulina e nem responder às variações de glicose circulantes.
Tratamento
Diabetes Melito Tipo 1
A pessoa com DM1 depende da insulina exógena para controlar a hiperglicemia, evitar a cetoacidose e manter níveis aceitáveis de hemoglobina glicosilada (HbA1C). 
O objetivo do tratamento com insulina no DM1 é manter a glicemia tão próxima do normal quanto possível e evitar grandes oscilações na glicose. O uso de monitores domésticos de glicemia facilita a autocontrole frequente e o tratamento com insulina.
O DM2 corresponde a mais de 90% dos casos. Ele é influenciado por fatores genéticos, idade, obesidade e resistência periférica à insulina, em vez de processos autoimunes. 
As alterações metabólicas são em geral mais leves do que as observadas no DM1 (p. ex., pacientes com DM2 geralmente não são cetóticos), mas as consequências clínicas de longo prazo são similares.
Diabetes Melito Tipo 2
Causas: O DM2 se caracteriza por falta de sensibilidade dos órgãos- alvo à insulina. 
No DM2, o pâncreas mantém alguma função das células β, mas a secreção de insulina é insuficiente para manter a homeostasia da glicose diante da crescente resistência à insulina. A quantidade de células β pode diminuir gradualmente no DM2. Em contraste com os pacientes com DM1, os com DM2 com frequência são obesos – a obesidade contribui para a resistência à insulina.
Diabetes Melito Tipo 2
Tratamento: O objetivo no tratamento do DM2 é manter a glicemia dentro dos limites normais e evitar o desenvolvimento das complicações de longo prazo. 
Redução da massa corpórea, exercícios físicos e modificação da dieta diminuem a resistência à insulina e corrigem a hiperglicemia em alguns pacientes com DM2. Contudo, a maioria dos pacientes precisa de intervenção farmacológica com hipoglicemiantes orais. Enquanto a doença evolui, a função das células β diminui, e o tratamento com insulina passa a ser necessário para alcançar níveis glicêmicos satisfatórios
Diabetes Melito Tipo 2
A INSULINA E SEUS ANÁLOGOS
Mecanismo de ação
A insulina exógena é administrada para substituir a falta de secreção de insulina no DM1 ou para suplementar a secreção insuficiente de insulina no DM2.
Farmacocinética e destino
A insulina humana é produzida por técnica de DNA recombinante usando cepas especiais de Escherichia coli ou fungos alterados geneticamente para conter o gene da insulina humana. 
As preparações de insulina variam primariamente no início e na duração de ação. Por exemplo, insulina lispro, asparte e glulisina têm início de ação mais rápido e duração de ação mais curta do que a insulina regular, pois elas não se aglutinam nem formam complexos. 
Como a insulina é um polipeptídeo, ela é degradada no trato gastrintestinal (TGI) se for administrada por via oral. Portanto, em geral, ela é administrada por injeções subcutâneas (SC). 
Reações Adversas
Hipoglicemia é a reação adversa mais comum e grave à insulina. Outras reações adversas incluem aumento de massa corporal, reações no local da injeção e lipodistrofia. A lipodistrofia pode ser minimizada por rotação do local de aplicação. Os diabéticos com insuficiência renal podem precisar de redução da dose de insulina.
Preparações da Insulina e Tratamento
As preparações de insulina são classificadas como de:
É importante que o clínico tenha cautela quando proceder a ajustes no tratamento com insulina, dando especial atenção à dosagem e ao tipo de insulina.
Ação curta
Ação intermediária
Ação Longa
Ação rápida
Preparações de insulina de ação rápida e curta
Quatro preparações estão nesta categoria: insulina regular, insulina lispro, insulina asparte e insulina glulisina.
Preparações de insulina de ação rápida e curta
Asparte
Glilisina
Lispro
Modificações da sequência de aminoácidos da insulina regular produz análogos que são insulinas de ação rápida. Por exemplo, a insulina lispro difere da insulina regular pelos aminoácidos lisina e prolina nas posições 28 e 29 da cadeia B que estão invertidas. Essa modificação resulta em absorção e início mais rápidos e duração de ação mais curta após injeção SC.
Os picos de insulina lispro são observados entre 30 e 90 minutos, e de 50 a 120 minutos para a insulina regular.
Insulinas de ação rápida ou lenta são administradas para mimetizar a liberação prandial (hora da refeição) de insulina e controlar a glicose pós-prandial.
Elas podem ser usadas também em casos em que são necessárias correções rápidas de glicose elevada. 
Em geral, insulinas de ação rápida e curta são usadas em conjunto com uma insulina basal de ação mais longa que provê controle para a glicemia de jejum. 
Preparações de insulina de ação rápida e curta
A insulina regular deve ser injetada por via SC 30 minutos antes da refeição, ao passo que as insulinas de ação rápida são administradas 15 minutos antes ou de 15 a 20 minutos depois de iniciar a refeição.
Preparações de insulina de ação intermediária
Insulina neutra com protamina Hagedorn (NPH) é uma insulina de ação intermediária formada pela adição de zinco e protamina à insulina regular. Acombinação com protamina forma um complexo que é menos solúvel, resultando em retardo na absorção e ação prolongada. 
A insulina NPH é usada para controle basal (jejum) nos diabetes tipos 1 e 2 e, em geral, é dada junto com a insulina de ação rápida ou curta para controle na hora da refeição. 
A insulina NPH deve ser dada somente por via SC (nunca IV), e não deve ser usada quando é necessário baixar rapidamente a glicose (p. ex., cetoacidose diabética). 
Preparações de insulina de ação prolongada
O ponto isoelétrico da insulina glargina é menor do que o da insulina humana, levando à formação de um precipitado no local da injeção, o qual libera insulina por um período prolongado.
Tem início mais lento do que a insulina NPH e um efeito hipoglicêmico achatado e prolongado, sem pico. 
A insulina detemir tem uma cadeia lateral de ácido graxo que aumenta a associação com albumina. A dissociação lenta da albumina resulta em propriedades de longa ação similares às da insulina glargina. Como com a insulina NPH, a insulina glargina e a insulina detemir são usadas para controle basal e devem ser administradas somente por via SC.
Nenhuma insulina de longa ação deve ser misturada na mesma seringa com outras insulinas, pois isso pode alterar o perfil farmacodinâmico.
INCRETINOMIMÉTICOS
Glicose administrada por via oral resulta em maior secreção de insulina do que quando uma mesma quantidade é dada por via IV. Esse efeito é referido como “efeito incretina” e está fortemente reduzido no DM2. 
O efeito incretina ocorre porque o intestino libera hormônios incretina, notavelmente o peptídeo tipo glucagon-1 (GLP-1) e o polipeptídeo insulinotrópico glicose-dependente em resposta à refeição. Os hormônios incretina são responsáveis por 60 a 70% da secreção pós-prandial de insulina. 
A exenatida e a liraglutida são incretinomiméticos injetáveis usados no tratamento de pacientes com DM2.
INCRETINOMIMÉTICOS
Mecanismo de ação
INCRETINOMIMÉTICOS
Os incretinomiméticos são análogos do GLP-1 e exercem sua atividade atuando como agonistas de receptores de GLP-1. Esses fármacos melhoram a secreção de insulina dependente de glicose, retardam o esvaziamento gástrico, diminuem a ingestão de alimento aumentando a saciedade (sensação de plenitude), diminuem a secreção pós-prandial de glucagon e promovem a proliferação de células β. Consequentemente, diminuem o ganho de massa corporal, a hiperglicemia pós-prandial e os níveis de HbA1C.
HIPOGLICEMIANTES ORAIS
Os hipoglicemiantes de uso oral são úteis no tratamento de pacientes que têm DM2 que não é controlado com a dieta. 
Pacientes que desenvolvem o diabetes após os 40 anos de idade e têm a doença há menos de 5 anos tendem a responder melhor aos hipoglicemiantes orais. 
Pacientes com a doença há muito tempo podem exigir uma combinação de hipoglicemiantes orais com ou sem insulina para controlar a hiperglicemia.
Os hipoglicemiantes de uso oral são úteis no tratamento de pacientes que têm DM2 que não é controlado com a dieta. 
Sulfonilureias
Esses fármacos são classificados como secretagogos de insulina, pois promovem a liberação de insulina das células β do pâncreas. As sulfonilureias de uso corrente são as de segunda geração: glibenclamida, glipizida e glimepirida.
Controle da liberação da Insulina
Sulfonilureias
Mecanismo de ação: As sulfonilureias bloqueiam canais de K+ sensíveis ao ATP, resultando em despolarização, influxo de Ca2+ e exocitose de insulina.
Glinidas
Essa classe de fármacos inclui a repaglinida e a nateglinida. As glinidas são consideradas também secretagogas de insulina.
Glinidas
Mecanismo de ação: Como as sulfonilureias, as glinidas estimulam a secreção de insulina. Elas se fixam em local diferente na célula β, fechando canais de K+ sensíveis a ATP, iniciando uma série de reações que resultam na liberação de insulina.
Contudo, em contraste com as sulfonilureias, as glinidas têm ação de início rápido e duração mais curta. Elas são particularmente eficazes na liberação precoce de insulina que ocorre depois da refeição e, assim, são classificadas como reguladores glicêmicos pós-prandiais.
Mecanismo de ação: Como as sulfonilureias, as glinidas estimulam a secreção de insulina. Elas se fixam em local diferente na célula β, fechando canais de K+ sensíveis a ATP, iniciando uma série de reações que resultam na liberação de insulina.
Biguanidas
A metformina, a única biguanida, é classificada como um sensibilizador à insulina. Ela aumenta a captação e o uso de glicose pelos tecidos- -alvo, diminuindo, assim, a resistência à insulina. Diferentemente das sulfonilureias, a metformina não promove a secreção de insulina. Assim, hiperinsulinemia não é um problema, e o risco de hipoglicemia é muito menor do que com sulfonilureias.
Biguanidas - Metformina
Mecanismo de ação: O principal mecanismo de ação da metformina é a redução da gliconeogênese hepática. (Nota: o excesso de glicose produzido pelo fígado é uma das principais fontes da hiperglicemia no DM2, responsável pela elevada glicemia de jejum.) 
A metformina também retarda a absorção intestinal de açúcar e melhora a sua captação e uso periférico. Pode ocorrer redução de massa corporal, pois a metformina diminui o apetite.
A ADA recomenda a metformina como fármaco de escolha contra o DM2. A metformina pode ser usada isoladamente ou em associação com outros fármacos de uso oral ou insulina. 
Mecanismo de ação: O principal mecanismo de ação da metformina é a redução da gliconeogênese hepática. (Nota: o excesso de glicose produzido pelo fígado é uma das principais fontes da hiperglicemia no DM2, responsável pela elevada glicemia de jejum.) 
Inibidores da α-glicosidase
Acarbose e miglitol são fármacos desta classe usados por via oral no tratamento do DM2.
Mecanismo de ação: Localizadas no bordo em escova intestinal, as enzimas α-glicosidases hidrolisam carboidratos em glicose e outros açúcares simples que podem ser absorvidos. Acarbose e miglitol inibem reversivelmente a α-glucosidase.
Inibidores da α-glicosidase
Inibidores da α-glicosidase
Como eles não estimulam a liberação de insulina nem aumentam a sensibilidade à insulina, esses fármacos não causam hipoglicemia quando usados em monoterapia.
Contudo, quando usados com secretagogos de insulina ou insulina, pode ocorrer hipoglicemia.
Ingeridos no início da refeição, esses fármacos retardam a digestão de carboidratos, resultando em níveis mais baixos de glicose pós-prandial.