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METABOLISMO DE BASES PÚRICAS Y PIRIMÍDICAS Cátedra Virtual de Bioquímica Humana Bases nitrogenadas: N N N N H H H H 1 2 3 4 5 6 7 8 9 N N H H H H 1 2 3 4 5 6 PIRIMIDINA PURINA 2 Metabolismo de bases púricas y pirimídicas: . Las purinas y pirimidinas que provienen de la dieta no se incorporan a los ácidos nucleicos tisulares, aunque sí los compuestos que se administran por vía parenteral. . El organismo humano tiene gran capacidad de sintetizar purinas y pirimidinas de novo. 3 Metabolismo de bases púricas y pirimídicas: 4 Dieta Ácidos nucleicos Nucleótidos Nucleósidos Absorción o Degradación Bases púricas y pirimídicas . Las bases púricas se oxidan a ácido úrico que puede absorberse y eliminarse por la orina. Metabolismo de bases púricas y pirimídicas: 5 . La síntesis de bases púricas y pirimídicas puede hacerse de dos maneras: A. de Novo: a partir de precursores de bajo peso molecular. B. Recuperación: a partir de bases preformadas. Metabolismo de bases púricas y pirimídicas: 6 . Se hace a partir de precursores de bajo P.M.; Glicina, HCO3-, unidades de un carbono transportadas por el tetrahidrofolato (THF). . Es altamente endergónica; . No se forman bases nitrogenadas libres; El primer nucleótido es el IMP, a partir del cual se sintetizan el AMP y el GMP. . Se realiza a partir de ribosa 5 P. Proveniente de la vía de las pentosas. Síntesis de novo de bases púricas: . Características generales: 7 Síntesis de novo de bases púricas: . Sobre la molécula de 5 P ribosil - 1 - PPi (PRPP), proveniente de la ribosa 5 P de la vía de las pentosas, primero se sintetiza el anillo imidazólico y luego, el anillo pirimídico. Pirimidina Imidazol 1 2 3 4 5 6 7 8 9 8 HEXO/GLUCOQUINASA VÍA DE LAS PENTOSAS PRPP SINTETASA ATP AMP Mg++ ATP ADP Mg++ Síntesis de novo de bases púricas: 9 Glucosa Glucosa 6 P Ribosa 5 P 5-Fosforribosil-1-Pirofosfato (PRPP) 5-FOSFORRIBOSIL-1-PPi (PRPP) O- PPi CH2O P O 1 Síntesis de novo de bases púricas: 10 PRPP 5 FOSFORRIBOSILAMINA GLUTAMINA+ATP+H2O GLUTAMATO+PPi NH2 CH2.O.P O PRPP AMIDOTRANSFERASA . Es la enzima regulatoria más importante de la vía… 9 . Es inhibida por los nucléotidos purínicos productos finales de la vía Síntesis de novo de bases púricas: 11 5 FOSFORRIBOSILAMINA GLICINAMIDA RIBOSIL 5 P NH O = C H2C NH3+ CH2O.P GLICINA, ATP SINTETASA O 9 4 5 7 Se va formando el anillo imidazólico Síntesis de novo de bases púricas: 12 GLICINAMIDA RIBOSIL 5 P FORMILGLICINAMIDA RIBOSIL 5 P NH O = C H2C NH CH2O.P N5 N10 METENIL THF FORMIL TRANSFERASA O C=O H 9 4 5 7 8 Síntesis de novo de bases púricas: 13 FORMILGLICINAMIDA RIBOSIL 5 P FORMILGLICINAMIDÍN-RIBOSIL 5 P R 5 P N H CH O NH CH2 C NH 7 8 9 3 4 5 GLUTAMINA, ATP SINTETASA Síntesis de novo de bases púricas: 14 FORMILGLICINAMIDÍN-RIBOSIL 5 P AMINOIMIDAZOL RIBOSIL 5 P R 5 P N CH N CH2 C NH2 7 8 9 3 4 5 SINTETASA ATP H2O Cierre del anillo Síntesis de novo de bases púricas: 15 AMINOIMIDAZOL RIBOSIL 5 P AMINOIMIDAZOL CARBOXILATO R 5 P R 5 P N CH N CH2 C NH2 7 8 9 3 4 5 CO.O- 6 CO2 CARBOXILASA Síntesis de novo de bases púricas: 16 AMINOIMIDAZOL CARBOXILATO RIBOSIL 5 P AMINOIMIDAZOL-SUCCINIL CARBOXAMIDA R 5 P NH H C CO.O- CH2 CO.O- ASPARTATO, ATP SINTETASA Síntesis de novo de bases púricas: R 5 P N CH N CH2 C NH2 7 8 9 3 4 5 CO 6 1 17 AMINOIMIDAZOL-SUCCINIL-CARBOXAMIDA R 5 P AMINOIMIDAZOL CARBOXAMIDA R 5 P R 5 P N CH N CH2 C NH2 7 8 9 3 4 5 CO 6 NH2 HC CO.O- CH CO.O- 1 ADENILSUCCINASA Fumarato + H2O Síntesis de novo de bases púricas: 18 AMINOIMIDAZOL CARBOXAMIDA R 5 P FORMÍN-IMIDAZOL CARBOXAMIDA R 5 P R 5 P N CH N CH2 C NH2 7 8 9 3 4 5 CO 6 NH2 1 FORMILTRANSFERASA C=O H 2 FORMIL-THF Síntesis de novo de bases púricas: 19 FORMÍN-IMIDAZOL CARBOXAMIDA R 5 P INOSÍN MONOFOSFATO (IMP) R 5 P N CH N 7 8 9 3 4 5 6 1 CICLO HIDROLASA 2 H2O Cierre definitivo del anillo CH NH N CO C C Síntesis de novo de bases púricas 20 IMP IMP DESHIDROGENASA XMP ASPARTATO ADENILSUCCINATO SINTETASA H2O ADENILSUCCINATO GMP ADENILSUCCINASA AMP GDP ADP ATP GTP NAD+ NADH2 GLUTAMINA GLUTAMATO Síntesis de novo de bases púricas: 21 R 5 P AMP N N N N N R 5 P N H2N N HN O GMP Síntesis de novo de bases púricas: 22 Fuentes de átomos del anillo purínico: CO2 del Ciclo de Krebs N ASPARTATO C N10 FORMIL THF N N N C N5 N10 METENIL THF GLUTAMINA C C 1 2 3 4 5 6 7 8 9 GLICINA 23 Regulación de la síntesis de novo de purinas: PRPP amidotransferasa PRPP sintetasa 24 RIBOSA 5 P + ATP PRPP FOSFORRIBOSILAMINA IMP AMP GMP ADP ATP GDP GTP Regulación de la síntesis de novo de purinas: 25 IMP AS XMP AMP ADP ATP GMP GDP GTP Se hace a partir de bases preformadas Síntesis de recuperación de bases púricas: 26 SÍNTESIS DE RECUPERACIÓN 1. FORMACIÓN DE NUCLEÓTIDOS AMP; GMP; IMP 2. FORMACIÓN DE NUCLEÓSIDOS ADENOSINA; GUANOSINA; INOSINA 1. FORMACIÓN DE NUCLEÓTIDOS: . ADENINA + PRPP---------- AMP + PPi Adenina Fosforribosil Transferasa (A-PRT) . HIPOXANTINA + PRPP --------IMP + PPi . GUANINA + PRPP --------- GMP + PPi Ambas reacciones son catalizadas por la HIPOXANTINA-GUANINA FOSFORRIBOSIL TRANSFERASA (HG-PRT) Síntesis de recuperación de bases púricas: 27 . La deficiencia de la enzima HIPOXANTINA-GUANINA FOSFORRIBOSIL TRANSFERASA origina el síndrome de Lesch-Nyhan; . Se trata de un trastorno hereditario, recesivo, ligado al cromosoma X; . La deficiencia de la enzima produce la acumulación de HIPOXANTINA y GUANINA que van a la síntesis de ácido úrico. Síntesis de recuperación de bases púricas: 28 El síndrome de Lesch-Nyhan se caracteriza por: . Hiperuricemia y gota precoz; . Uricosuria elevada; . Retraso mental; . Comportamiento agresivo (automutilación). Síntesis de recuperación de bases púricas: 29 Síntesis de recuperación de bases púricas: 2. FORMACIÓN DE NUCLEÓSIDOS: ADENINA + RIBOSA 1 P ADENOSINA + Pi GUANINA + RIBOSA 1 P GUANOSINA + Pi HIPOXANTINA + RIBOSA 1 P INOSINA + Pi . Las tres reacciones son catalizadas por la enzima, PURINA NUCLEÓSIDO FOSFORILASA 30 . La síntesis de novo de bases pirimídicas comienza en citoplasma por la carbamoil P sintetasa 2 (CPS 2), enzima análoga a la 1 (CPS 1) pero con algunas diferencias, a saber: CPS 1 CPS 2 . Localización: Mitocondria Citoplasma . Síntesis de: Urea Pirimidinas . Dador de aminos: NH4+ Glutamina . Regulación: N-acetilglutamato + UMP - Síntesis de novo de bases pirimídicas: 31 CO2 + L-GLUTAMINA + 2 ATP CO.OP + L-GLUTAMATO + 2 ADP+ Pi NH4+ CARBAMOIL P Carbamoil P sintetasa II Síntesis de novo de bases pirimídicas: Citoplasma 32 . Obsérvese que en esta reacción el dador de aminos es la L-glutamina, a diferencia de la CPS 1 donde el dador de aminos es el NH4+ proveniente de los procesos de transadesaminación previos a la formación de la urea. Síntesis de novo de bases pirimídicas: 33 CO.OP + L-ASPARTATO NH4+ Pi Aspartato transcarbamilasa CARBAMOILASPARTATO Síntesis de novo de bases pirimídicas: CARBAMOIL P Citoplasma 34 Síntesis de novo de bases pirimídicas: CARBAMOILASPARTATO C O- O C O O CH2 HC HN O- C H2N 35 CARBAMOILASPARTATO C O- O C O HN C O CH2 HC HN Dihidroorotasa DIHIDROOROTATO H2O Cierre del anillo Síntesis de novo de bases pirimídicas: citoplasma 36 DIHIDROOROTATO C O- O C O HN C O CH HC HN OROTATO NAD+ NADH2 Dihidroorotato deshidrogenasa Síntesis de novo de bases pirimídicas: citoplasma 37 OROTATO C OH O C O HN C O CH HC HN OROTATOMONOFOSFATO (OMP) PRPP PPI Orotato Fosforribosil transferasa R 5 P Síntesis de novo de bases pirimídicas: citoplasma 38 OROTATO C O HN C O CH HC HN URIDÍNMONOFOSFATO (UMP) Decarboxilasa R 5 P CO2 Síntesis de novo de bases pirimídicas: citoplasma 39 UMP UDP dUDP UTP dUMP CTP dTMP NADPH2 NADP+ ATP ADP ATP ADP GLUTAMINA Ribonucleósido reductasa H2O Pi N5 N10 metilénTHF DHF Síntesis de novo de bases pirimídicas: ATP ADP quinasa quinasa quinasa citoplasma 40 UTP + ATP + GLUTAMINA C O N C NH2 CH HC HN CITIDÍNTRIFOSFATO (CTP) CTP sintetasa R 5 P GLUTAMATO ADP + Pi Síntesis de novo de bases pirimídicas: citoplasma 41 Síntesis de dTMP: O O CH3 dR 5 P HN O N HN O N dR 5 P N5 N10 metilén THF DHF Timidilato sintetasa d UMP d TMP citoplasma 42 Síntesis de dTMP: . Para que esta reacción se lleve a cabo es necesaria una buena concentración de N5 N10 metilén-THF. El mismo se recupera por acción de la dihidrofolato reductasa. . Dihidrofolato N5 N10 metilén THF NADPH2 NADP+ Dihidrofolato reductasa 43 Síntesis de dTMP: . La aminopterina y la ametopterina (metotrexate) son dos análogos de dihidrofolato, utilizados en el tratamiento del cáncer, que compiten por la dihidrofolato reductasa, inhibiendo la síntesis de desoxirribonucleótidos y por ende de ácidos nucleicos. 44 Síntesis de novo de bases pirimídicas: Aciduria orótica: .La deficiencia congénita de la orotatofosforribosiltransferasa o de la decarboxilasa provocan la acumulación de orotato y la imposibilidad de formar UMP y sus derivados. . Los niños que padecen esta enfermedad tienen retraso de crecimiento y anemia megaloblástica. 45 Síntesis de novo de bases pirimídicas: . Se excretan grandes cantidades de orotato por orina. . Este trastorno puede ser revertido por la administración de citidina y uridina por vía oral, las cuales por síntesis de recuperación darán UMP y CMP necesarios para el crecimiento y además, son moduladores negativos de la síntesis de novo. 46 Síntesis de novo de bases pirimídicas: su regulación 47 GLUTAMINA + CO2 + ATP PRPP CARBAMOIL P CARBAMOIL-ASPARTATO OROTATO UMP PRPP UDP UTP dUMP dTMP CTP Síntesis de recuperación de bases pirimídicas: . Uridina UMP . Citidina CMP . Timidina TMP ATP ATP ATP ADP ADP ADP Uridina-citidina quinasa Timidina quinasa 48 Biosíntesis de desoxirribonucleósidos difosfato: . La reacción ocurre sobre los ribonucleósidos difosfato como sustratos. . La enzima se llama RIBONUCLEÓSIDO DIFOSFATO REDUCTASA y requiere como dador de átomos de hidrógeno a una tíorredoxina y al NADPH2 (proveniente de la vía de las pentosas principalmente). . ADP . dADP . GDP . dGDP . CDP . dCDP . TMP . dTMP . UMP . dUMP 49 Biosíntesis de desoxirribonucleósidos difosfato: Ribonucleósido 2´-desoxirribonucleósido difosfato difosfato Tiorredoxina reducida Tiorredoxina oxidada NADPH2 NADP+ RIBONUCLEÓSIDO DIFOSFATO REDUCTASA NDP dNDP 50 Catabolismo de las pirimidinas: CITOSINA URACILO DIHIDROURACILO b-UREIDOPROPIONATO b-alanina CO2 + NH4+ ½ O2 NH4+ NADPH2 NADP+ H2O H2O O2 CH3-CO.O- 51 Catabolismo de las pirimidinas: TIMINA DIHIDROTIMINA b-UREIDOISOBUTIRATO b- AMINOISOBUTIRATO CO2 + NH4+ NADPH2 NADP+ H2O H2O 52 Para continuar estudiando sobre este tema, no te olvides de: Ver el video de la cátedra Leer los capítulos correspondientes de la bibliografía Realizar los ejercicios de autoevaluación 53
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