26 - METABOLISMO DE NUCLEÓTIDOS

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METABOLISMO DE BASES PÚRICAS Y PIRIMÍDICAS
Cátedra Virtual de Bioquímica Humana
Bases nitrogenadas:
N
N
N
N
H
H
H
H
1
2
3
4
5
6
7
8
9
N
N
H
H
H
H
1
2
3
4
5
6
 PIRIMIDINA
PURINA
2
Metabolismo de bases púricas y pirimídicas:
. Las purinas y pirimidinas que provienen de la dieta no se incorporan a los ácidos nucleicos tisulares, aunque sí los compuestos que se administran por vía parenteral.
. El organismo humano tiene gran capacidad de sintetizar purinas y pirimidinas de novo.
3
Metabolismo de bases púricas y pirimídicas:
4
Dieta
Ácidos nucleicos
Nucleótidos
Nucleósidos
Absorción o Degradación
Bases púricas y pirimídicas
. Las bases púricas se oxidan a ácido úrico que puede absorberse y eliminarse por la orina.
Metabolismo de bases púricas y pirimídicas:
5
. La síntesis de bases púricas y pirimídicas puede hacerse de dos maneras:
A. de Novo: a partir de precursores de bajo peso molecular.
B. Recuperación: a partir de bases preformadas. 
Metabolismo de bases púricas y pirimídicas:
6
. Se hace a partir de precursores de bajo P.M.; 
Glicina, HCO3-, unidades de un carbono transportadas por el tetrahidrofolato (THF).
. Es altamente endergónica;
. No se forman bases nitrogenadas libres;
El primer nucleótido es el IMP, a partir del cual se sintetizan el AMP y el GMP.
. Se realiza a partir de ribosa 5 P. 
Proveniente de la vía de las pentosas.
Síntesis de novo de bases púricas:
. Características generales:
7
Síntesis de novo de bases púricas:
. Sobre la molécula de 5 P ribosil - 1 - PPi (PRPP), proveniente de la ribosa 5 P de la vía de las pentosas, primero se sintetiza el anillo imidazólico y luego, el anillo pirimídico.
Pirimidina
Imidazol
1
 2
 3
4
5
6
7
8
9
8
HEXO/GLUCOQUINASA
VÍA DE LAS PENTOSAS
 PRPP SINTETASA
ATP
AMP
Mg++
ATP
ADP
Mg++
Síntesis de novo de bases púricas:
9
Glucosa
Glucosa 6 P
Ribosa 5 P
5-Fosforribosil-1-Pirofosfato (PRPP)
5-FOSFORRIBOSIL-1-PPi
(PRPP)
 O- PPi
CH2O P
O
1
Síntesis de novo de bases púricas:
10
PRPP 5 FOSFORRIBOSILAMINA
GLUTAMINA+ATP+H2O GLUTAMATO+PPi
NH2
CH2.O.P
O
PRPP AMIDOTRANSFERASA
. Es la enzima regulatoria más importante de la vía…
9
. Es inhibida por los nucléotidos purínicos productos finales de la vía
Síntesis de novo de bases púricas:
11
5 FOSFORRIBOSILAMINA
GLICINAMIDA RIBOSIL 5 P
NH
O = C
 H2C
NH3+
CH2O.P
GLICINA, ATP
SINTETASA
O
9
4
5
7
Se va formando el anillo imidazólico
Síntesis de novo de bases púricas:
12
GLICINAMIDA RIBOSIL 5 P
FORMILGLICINAMIDA RIBOSIL 5 P
NH
O = C
 H2C
NH
CH2O.P
N5 N10 METENIL THF
FORMIL TRANSFERASA
O
C=O
H
9
4
5
7
8
Síntesis de novo de bases púricas:
13
FORMILGLICINAMIDA RIBOSIL 5 P
FORMILGLICINAMIDÍN-RIBOSIL 5 P
R 5 P
N
H
CH
O
NH
CH2
C
NH
7
8
9
3
4
5
GLUTAMINA, ATP
SINTETASA
Síntesis de novo de bases púricas:
14
FORMILGLICINAMIDÍN-RIBOSIL 5 P
AMINOIMIDAZOL RIBOSIL 5 P
R 5 P
N
CH
N
CH2
C
NH2
7
8
9
3
4
5
SINTETASA
ATP
H2O
Cierre del anillo
Síntesis de novo de bases púricas:
15
AMINOIMIDAZOL RIBOSIL 5 P
AMINOIMIDAZOL CARBOXILATO R 5 P
R 5 P
N
CH
N
CH2
C
NH2
7
8
9
3
4
5
CO.O-
6
CO2
CARBOXILASA
Síntesis de novo de bases púricas:
16
AMINOIMIDAZOL CARBOXILATO RIBOSIL 5 P
AMINOIMIDAZOL-SUCCINIL CARBOXAMIDA R 5 P
NH
H C
CO.O-
CH2
CO.O-
ASPARTATO, ATP
SINTETASA
Síntesis de novo de bases púricas:
R 5 P
N
CH
N
CH2
C
NH2
7
8
9
3
4
5
CO
6
1
17
AMINOIMIDAZOL-SUCCINIL-CARBOXAMIDA R 5 P
AMINOIMIDAZOL CARBOXAMIDA R 5 P
R 5 P
N
CH
N
CH2
C
NH2
7
8
9
3
4
5
CO
6
NH2
 HC 
CO.O-
 CH
 CO.O-
1
ADENILSUCCINASA
 Fumarato
 +
H2O
Síntesis de novo de bases púricas:
18
AMINOIMIDAZOL CARBOXAMIDA R 5 P
FORMÍN-IMIDAZOL CARBOXAMIDA R 5 P
R 5 P
N
CH
N
CH2
C
NH2
7
8
9
3
4
5
 CO
6
NH2
1
FORMILTRANSFERASA
 
 
C=O
 H
2
FORMIL-THF
Síntesis de novo de bases púricas:
19
FORMÍN-IMIDAZOL CARBOXAMIDA R 5 P
INOSÍN MONOFOSFATO (IMP)
R 5 P
N
CH
N
7
8
9
3
4
5
6
1
CICLO HIDROLASA
 
2
H2O
Cierre definitivo del anillo
CH
NH
N
 CO
C
C
Síntesis de novo de bases púricas
20
	IMP IMP DESHIDROGENASA 	 XMP
 ASPARTATO
ADENILSUCCINATO
 SINTETASA H2O
ADENILSUCCINATO 		 GMP
ADENILSUCCINASA 
 
	AMP 	 GDP
	ADP 
 
	ATP 	 GTP
NAD+ NADH2
 GLUTAMINA
GLUTAMATO
Síntesis de novo de bases púricas:
21
R 5 P
AMP
N
N
N
N
N
R 5 P
N
H2N
N
HN
O
GMP
Síntesis de novo de bases púricas:
22
Fuentes de átomos del anillo purínico:
CO2 del Ciclo de Krebs
N
ASPARTATO
C
N10 FORMIL THF
N
N
N
C
N5 N10 METENIL THF
 GLUTAMINA
C
C
1
2
3
4
5
6
7
8
9
GLICINA
23
Regulación de la síntesis de novo de purinas:
PRPP amidotransferasa
PRPP sintetasa
24
RIBOSA 5 P + ATP
PRPP
 FOSFORRIBOSILAMINA
IMP
AMP
GMP
ADP
ATP
GDP
GTP
Regulación de la síntesis de novo de purinas:
25
IMP
AS
XMP
AMP
ADP
ATP
GMP
GDP
GTP
Se hace a partir de bases preformadas
Síntesis de recuperación de bases púricas:
26
SÍNTESIS DE
RECUPERACIÓN
1. FORMACIÓN DE
NUCLEÓTIDOS
AMP; GMP; IMP
2. FORMACIÓN DE
NUCLEÓSIDOS
ADENOSINA; GUANOSINA;
INOSINA
1. FORMACIÓN DE NUCLEÓTIDOS:
. ADENINA + PRPP---------- AMP + PPi
Adenina Fosforribosil Transferasa (A-PRT)
. HIPOXANTINA + PRPP --------IMP + PPi
. GUANINA + PRPP --------- GMP + PPi
Ambas reacciones son catalizadas por la 
HIPOXANTINA-GUANINA FOSFORRIBOSIL TRANSFERASA (HG-PRT)
Síntesis de recuperación de bases púricas:
27
. La deficiencia de la enzima HIPOXANTINA-GUANINA FOSFORRIBOSIL TRANSFERASA origina el síndrome de Lesch-Nyhan;
. Se trata de un trastorno hereditario, recesivo, ligado al cromosoma X;
. La deficiencia de la enzima produce la acumulación de HIPOXANTINA y GUANINA que van a la síntesis de ácido úrico. 
Síntesis de recuperación de bases púricas:
28
El síndrome de Lesch-Nyhan se caracteriza por:
. Hiperuricemia y gota precoz;
. Uricosuria elevada;
. Retraso mental;
. Comportamiento agresivo (automutilación).
Síntesis de recuperación de bases púricas:
29
Síntesis de recuperación de bases púricas:
2. FORMACIÓN DE NUCLEÓSIDOS:
ADENINA + RIBOSA 1 P ADENOSINA + Pi 
GUANINA + RIBOSA 1 P GUANOSINA + Pi
HIPOXANTINA + RIBOSA 1 P INOSINA + Pi
. Las tres reacciones son catalizadas por la enzima, PURINA NUCLEÓSIDO FOSFORILASA
30
. La síntesis de novo de bases pirimídicas comienza en citoplasma por la carbamoil P sintetasa 2 (CPS 2), enzima análoga a la 1 (CPS 1) pero con algunas diferencias, a saber: 
		CPS 1	CPS 2
	. Localización:	Mitocondria	Citoplasma
	. Síntesis de:	Urea 	Pirimidinas
	. Dador de aminos:	NH4+	Glutamina
	. Regulación:	N-acetilglutamato +
	UMP -
Síntesis de novo de bases pirimídicas:
31
CO2 + L-GLUTAMINA + 2 ATP
 CO.OP + L-GLUTAMATO + 2 ADP+ Pi
 
 NH4+
 CARBAMOIL P
Carbamoil P sintetasa II
Síntesis de novo de bases pirimídicas:
Citoplasma
32
. Obsérvese que en esta reacción el dador de aminos es la L-glutamina, a diferencia de la CPS 1 donde el dador de aminos es
el NH4+ proveniente de los procesos de transadesaminación previos a la formación de la urea.
Síntesis de novo de bases pirimídicas:
33
CO.OP + L-ASPARTATO 
 
			 NH4+
Pi
Aspartato transcarbamilasa
CARBAMOILASPARTATO
Síntesis de novo de bases pirimídicas:
CARBAMOIL P
Citoplasma
34
Síntesis de novo de bases pirimídicas:
CARBAMOILASPARTATO
C O-
O
C
O
O
CH2
HC
HN
 
O-
C
H2N
35
CARBAMOILASPARTATO
C O-
O
C
O
HN
C
O
CH2
HC
HN
Dihidroorotasa
DIHIDROOROTATO
H2O
Cierre del anillo
Síntesis de novo de bases pirimídicas:
citoplasma
36
DIHIDROOROTATO
C O-
O
C
O
HN
C
O
CH
HC
HN
OROTATO
NAD+
NADH2
Dihidroorotato
deshidrogenasa
Síntesis de novo de bases pirimídicas:
citoplasma
37
OROTATO
C OH
O
C
O
HN
C
O
CH
HC
HN
 OROTATOMONOFOSFATO (OMP)
PRPP
PPI
Orotato Fosforribosil
transferasa
R 5 P
Síntesis de novo de bases pirimídicas:
citoplasma
38
OROTATO
C
O
HN
C
O
CH
HC
HN
URIDÍNMONOFOSFATO (UMP)
Decarboxilasa
R 5 P
CO2
Síntesis de novo de bases pirimídicas:
citoplasma
39
UMP
			UDP 	dUDP
			UTP 	dUMP
			CTP dTMP
NADPH2 NADP+
ATP
ADP
ATP
ADP
GLUTAMINA
Ribonucleósido reductasa
H2O
Pi
N5 N10 metilénTHF
DHF
Síntesis de novo de bases pirimídicas:
ATP
ADP
quinasa
quinasa
quinasa
citoplasma
40
UTP + ATP + GLUTAMINA
C
O
 N
C
NH2
CH
HC
HN
CITIDÍNTRIFOSFATO (CTP)
CTP sintetasa
R 5 P
 GLUTAMATO
ADP + Pi
Síntesis de novo de bases pirimídicas:
citoplasma
41
Síntesis de dTMP:
 O
O
CH3
dR 5 P
HN
O
 N
HN
O
N
dR 5 P
N5 N10 metilén THF
DHF
Timidilato sintetasa
d UMP
d TMP
citoplasma
42
Síntesis de dTMP:
. Para que esta reacción se lleve a cabo es necesaria una buena concentración de N5 N10 metilén-THF. El mismo se recupera por acción de la dihidrofolato reductasa.
. Dihidrofolato N5 N10 metilén THF 
 NADPH2 NADP+
Dihidrofolato reductasa
43
Síntesis de dTMP:
. La aminopterina y la ametopterina (metotrexate) son dos análogos de dihidrofolato, utilizados en el tratamiento del cáncer, que compiten por la dihidrofolato reductasa, inhibiendo la síntesis de desoxirribonucleótidos y por ende de ácidos nucleicos.
44
Síntesis de novo de bases pirimídicas:
Aciduria orótica:
.La deficiencia congénita de la orotatofosforribosiltransferasa o de la decarboxilasa provocan la acumulación de orotato y la imposibilidad de formar UMP y sus derivados. 
. Los niños que padecen esta enfermedad tienen retraso de crecimiento y anemia megaloblástica.
45
Síntesis de novo de bases pirimídicas:
. Se excretan grandes cantidades de orotato por orina.
. Este trastorno puede ser revertido por la administración de citidina y uridina por vía oral, las cuales por síntesis de recuperación darán UMP y CMP necesarios para el crecimiento y además, son moduladores negativos de la síntesis de novo.
46
Síntesis de novo de bases pirimídicas: su regulación
47
GLUTAMINA + CO2 + ATP
PRPP
CARBAMOIL P
CARBAMOIL-ASPARTATO
OROTATO
UMP
PRPP
UDP
UTP
dUMP
dTMP
CTP
Síntesis de recuperación de bases pirimídicas:
 
. Uridina								UMP
. Citidina								CMP
. Timidina							TMP
 ATP
ATP
ATP
ADP
ADP
ADP
 Uridina-citidina quinasa
 Timidina quinasa
48
Biosíntesis de desoxirribonucleósidos difosfato:
. La reacción ocurre sobre los ribonucleósidos difosfato como sustratos.
. La enzima se llama RIBONUCLEÓSIDO DIFOSFATO REDUCTASA y requiere como dador de átomos de hidrógeno a una tíorredoxina y al NADPH2 (proveniente de la vía de las pentosas principalmente). 
. ADP . dADP 
. GDP . dGDP
. CDP . dCDP
. TMP . dTMP
. UMP . dUMP
49
Biosíntesis de desoxirribonucleósidos difosfato:
Ribonucleósido 		 2´-desoxirribonucleósido
 difosfato 		 difosfato
Tiorredoxina reducida
Tiorredoxina oxidada
NADPH2
NADP+
RIBONUCLEÓSIDO DIFOSFATO REDUCTASA
NDP
dNDP
50
Catabolismo de las pirimidinas:
CITOSINA
URACILO
DIHIDROURACILO
b-UREIDOPROPIONATO
 b-alanina
CO2 + NH4+
½ O2
NH4+
NADPH2
 NADP+
H2O
H2O
O2
CH3-CO.O-
51
Catabolismo de las pirimidinas:
TIMINA
DIHIDROTIMINA
b-UREIDOISOBUTIRATO
b- AMINOISOBUTIRATO
CO2 + NH4+
NADPH2
 NADP+
 H2O
H2O
52
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