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Rafaela Pamplona Imunologia Básica é definida como a resistência a doenças, mais especificamente às doenças infecciosas. O conjunto de células, tecidos e moléculas que medeiam a resistência às infecções é chamado de , e a reação coordenada dessas células e moléculas aos microrganismos infecciosos é conhecida como . Ou seja, é a resposta que o organismo desenvolve contra infecções por patógenos potenciais. ♥ A função fisiológica mais importante do sistema imunológico é prevenir as infecções e erradicar as infecções estabelecidas A principal função do sistema imune é defender o nosso organismo principalmente contra microrganismos patogênicos e tumores. Mas substâncias estranhas também podem desencadear respostas imunológicas mesmo não sendo infecciosas. A imunologia é a ciência que estuda os eventos celulares e moleculares que ocorrem antes, durante e depois da resposta imunológica. A normal consiste em: • Reconhecer o patógeno ou o material estranho com a finalidade de eliminá-los • Ativar o sistema imunológico inato (inespecífico) e o sistema imunológico adaptativo (específico). Se o sistema imunológico tiver uma e confundir o próprio corpo com algo não próprio, ele pode atacar os tecidos do próprio organismo, causando uma , como artrite reumatoide, tireoidite de Hashimoto ou lúpus eritematoso sistêmico. Os distúrbios do sistema imunológico ocorrem quando: • O organismo gera uma resposta imunológica contra si mesmo – • O organismo não consegue gerar respostas imunológicas apropriadas contra os microrganismos que o invadem – • O corpo gera uma resposta imunológica excessiva a antígenos muitas vezes inofensivos e prejudica tecidos normais – Termos Importantes: • Antigeno: partícula ou molécula capaz de deflagrar a produção de anticorpos reconhecer e assim estimular uma resposta imunológica • Anticorpo ou imunoglobulina: são proteínas produzidas por glóbulos brancos chamados linfócitos B, que se ligam fortemente ao antígeno, marcando o invasor para ser atacado ou neutralizando. • Patógeno: agentes infecciosos que podem causar doenças e danos aos tecidos. Agente específico causado de doença. • Imunidade celular: relaciona-se a atividade de linfócitos T citotóxicos (CD8) contra agentes intracelulares, atuam destruindo a célula afetada. • Imunidade humoral: relaciona-se a anticorpos (linfócito B) que iram agir fora da célula. • Agentes quimiotáxicos (ou quimiocinas) são substâncias que atraem os neutrófilos até o local, ajudando no movimento em direção ao agente agressor. • Granuloma é uma reação inflamatória e se forma com o objetivo de conter o agente agressor, uma vez que não consegue eliminá-lo. Com isso, inúmeras células são recrutadas para o local onde o agente agressor está. Tipos de Resposta Imune O sistema imunológico tem as suas respostas e funções divididas em imunidade natural (ou inata) e imunidade adquirida (ou adaptativa). Os mecanismos da são responsáveis pela defesa imediata contra as infecções. Alguns mecanismos (barreiras epiteliais) previnem as infecções e outros mecanismos (fagócitos, células natural killer [NK] e o sistema do complemento) eliminam os microrganismos. A resposta imediata e não seletiva da imunidade inata impossibilita a formação da memoria imunológica. A se desenvolve mais tarde, sendo mediada pelos linfócitos Te B, que produzem uma resposta seletiva. Os linfócitos B se diferenciam em células de memória, que ao entrar em Rafaela Pamplona contato novamente com o antigeno sofre expansão clonal. (= expansão clonal: Refere-se a um aumento no número de células que expressam receptores idênticos para o antígeno e assim pertencem a um clone). Quanto mais vezes ocorrer contato com o antigeno maior será a resposta. Resposta Inespecífica Resposta Específica 1º Linha de Defesa 2º Linha de Defesa 3º Linha de Defesa Barreiras Naturais Inflamação Imunidade Celular Pele e mucosas Células fagocitárias Linfócitos T Secreções Subs. Antimicrobianas Imunidade Humoral Flora normal Febre Linfócitos B Peristaltismo Anticorpos ► Imunidade Inata – resposta não específica Também chamada de imunidade natural ou imunidade nativa. As células e moléculas responsáveis pela imunidade inata formam o Sistema Imunológico Inato que inclui as barreiras anatômicas físicas e as barreiras químicas da pele e mucosas, assim como suas principais células, como as células fagocitárias, células dendríticas, células NK (único tipo de linfócito que faz parte da imunidade inata), proteínas do sangue, citocinas, entre outros. Diferencia-se da adaptativa (específica) por não depender do reconhecimento de antígenos específicos e por não promover memória imunológica ou tolerância. É adquirida ao nascimento com a colonização da pele e mucosas (colonização primaria), pois são áreas em direto contato com o meio externo, sendo formada por microrganismos que vivem em simbiose. Essa exposição de diferentes tecidos do hospedeiro com o meio externo determinam a composição da microbiota indígena, sendo importante para a manutenção da saúde por impedir a colonização por microrganismos agressores (patógeno). Componentes da Imunidade Inata Incluem células epiteliais, as células sentinelas em tecidos (macrófagos, células dendríticas e outros), células NK e uma série de proteínas plasmáticas. 1º Linha de Defesa 2º Linha de Defesa Pele Histamina Secreções (lágrima, saliva) Heparina Mucosas Fagócitos Inflamação Febre A º são as : responsáveis por impedir que o microrganismo consiga atingir regiões mais internas e desenvolva doenças. Essas barreiras são compostas por três diferentes tipos: • Barreira mecânica: é representada pela pele íntegra e composta pela epiderme, rica em queratina e impede a entrada de microrganismos diversos. Os cílios e mucos nasais também são exemplos de barreira mecânica, que auxiliam a filtrar o ar, fazendo com que os microrganismos fiquem aderidos a estes cílios e muco, e impedindo que entrem no corpo. • Barreira microbiológica: é representada pela microbiota intestinal, estomacal, pulmonar, genital, superfície da pele e entre outras, que agem por exclusão competitiva, impedindo que agentes patogênicos se liguem aos receptores, impedindo que eles se multipliquem e acarretem doenças. • Barreira química: é caracterizada por enzimas presentes na saliva, lágrimas e secreções nasais. Os ácidos graxos presentes no suor e suco gástrico, impedem que os microrganismos consigam atingir regiões alvo para desencadear doença por possuírem pH ácido. A resposta imune inata possui dois tipos principais de respostas: , e seus mecanismos de defesa estão presentes antes mesmo da infecção e têm capacidade de responder a ela com rapidez, não necessitando de contato prévio com moléculas imunogênicas ou agentes agressores, apresentando a característica importante de não se alterar qualitativa ou quantitativamente após o contato com esses estímulos (= sem memória). A º são as é o conjunto de células com capacidade de detectar, por meio de receptores sensíveis, os produtos de microrganismos e estimular o contra-ataque. Estão presentes diversos tipos de glóbulos brancos: • Os fagócitos identificam, ingerem e destroem os patógenos – macrófagos, neutrófilos, monócitos e células dendríticas. • Células Natural Killer (NK) – são formadas prontas para reconhecer e matar as células cancerígenas e células infectadas por certos vírus. • Glóbulos brancos (como basófilos e eosinófilos) liberam substâncias envolvidas em inflamações, como citocinas e em reações alérgicas, como a histamina. Algumas destas células conseguem destruir invasores diretamente. Rafaela Pamplona A imunidade natural é uma resposta rápida e estereotipada a um número grande, mas limitado, de estímulos e os seus principais mecanismossão , liberação de mediadores inflamatórios, ativação do , síntese de proteínas de fase aguda, quimiocinas e citocinas. Para realizar tais funções, a imunidade natural conta com macrófagos, neutrófilos, células dendríticas e células Natural Killer (NK) como células efetoras. Células de Defesa ) são as células que compõem o sistema imunitário. Eles são responsáveis por atacar e destruir agentes causadores de infecções. Há vários tipos de leucócitos, entre ele os macrófagos, que englobam, digerem e destroem os microrganismos invasores por fagocitose, e os linfócitos, células que produzem os anticorpos. Obs.: Como o recém nascido está saindo de um ambiente estéril para um ambiente rico em microrganismos a dosagem total de leucócitos é cerca de 20.000l/mm3 de sangue, isso se deve ao fato de o recém nascido não ter a imunidade adquirida desenvolvida e sua única linha de defesa ser inespecífica O aumento de leucócitos (leucocitose) está relacionado a infecções bacterianas, virais, protozoários e processos inflamatórios. Já a diminuição de leucócitos (leucopenia) ocorre quando a baixa do sistema imune, corticoides, desnutrição e algumas infecções virais. Características: - Grupo diversificado de células de defesa presentes no sangue, linfa, tecidos - Os leucócitos deixam os capilares por diapedese passando entre as células endoteliais, para penetrar no tecido conjuntivo, atravessando os vasos capilares - Migram para os locais de agressão atraídos por quimiotaxia Os leucócitos se diferenciam de uma célula precursora única (célula tronco hematopoiética) presente na medula óssea. participam do sistema inato: ~ Fagócitos mononucleares: monócitos (sangue) e macrófagos (tecido) ~ Fagócitos polimorfonucleares: neutrófilos e eosinófilos ~ Basófilos (sangue) e Mastócitos (tecido) Sistema fagocitário mononuclear tem capacidade de fagocitar partículas, degradá-las e expressá-las na membrana. Além de realizar fagocitose e opsonização, os macrófagos podem apresentar efeito citotóxico sobre células tumorais. → : presentes no sangue, são células apresentadoras de antígenos (CAA), com papel de reconhecer vírus e bactérias e ativar o sistema imune. → presentes no tecido e de grande poder fagocítico derivadas dos monócitos. Dentre suas principais funções na imunidade destaca-se: Apresentação de antígenos (MHC-II); Células de limpeza; Produção de citocinas inflamatórias e regulatórias. Podem ser encontradas: no SNC (Micróglia); no Fígado (Células de Kupffer); na pele (Células de Langherans); no Pulmão (Macrófagos Pulmonares). Granulócitos Agranulócitos Neutrófilo Linfócito Eosinófilo Monócito Basófilo Do sistema granulócito polimorfonucleares fazem parte as células que têm como características comuns: a presença de grânulos no citoplasma, que apresentam diferentes afinidades por corantes ácidos e básicos, e um núcleo multilobulado ou segmentado. Presentes no sangue e nas mucosas → : núcleo irregular sem divisão em lóbulos e grânulos com afinidade por corantes básicos (cor azul-violeta). Sua principal função é a liberação de diferentes mediadores, como a histamina (associada à heparina), os leucotrienos, as prostaglandinas e serotonina. O basófilo é uma célula típica do sangue, sendo o a célula que exerce funções similares às do basófilo nas mucosas e no tecido conjuntivo. → : núcleo segmentado em 2 a 5 lóbulos e grânulos que não tem afinidade seletiva para corantes básicos ou ácidos. São, portanto, células inflamatórias que chegam mais rapidamente ao local. É a classificação leucocitária mais populosa, tem como funções: Fagocitose; Liberação de Mediadores (mieloperoxidase, fosfatase ácida e alcalina, colagenase e citocinas). Fagócitos Mononucleares Fagócitos Polimorfonucleares Monócitos (sangue) Neutrófilos Macrófagos (tecido) Eosinófilos Rafaela Pamplona → : núcleo bilobulado e grânulos que tem afinidade por corantes ácidos, como a eosina (cor avermelhada), tem como principal função: Proteína Básica Principal (MBP); Peroxidase Eosinofílica; muito presentes em processos alérgicos em infecções parasitárias. Sua função principal é a realização de mecanismo denominado citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC), mecanismo da imunidade inata. → : são de natureza linfoide, mas não tem a especificidade dos linfócitos T e B, não fazendo parte então da resposta imune adquirida, mas sim, da resposta inata. Tem como funções a lise de células infectadas por vírus, de células tumorais; citotoxicidade celular dependente do anticorpo. Essa citotoxicidade se dá por meio do mecanismo da ADCC (= citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpos) em que, devido a sua baixa capacidade de fagocitose, há a liberação de mediadores celulares, ocorrendo uma fagocitose frustrada (uma vez que ela tenta fagocitar, mas por não conseguir, libera esses mediadores químicos). Esse processo ocorre quando o antígeno se liga ao anticorpo. Resumo: • Neutrófilos – contra microrganismos extracelulares. (bactéria e fungo) - Bastonetes: neutrófilo jovem – infecções agudas - Segmentados: neutrófilo maduro – infecções crônicas • Mastócitos – tecido, alergia (+) e parasitologia • Basófilos – sangue, alergia (+) e parasitologia • Eosinófilos – parasitose (+) e alergia • Linfócito NK – citotóxico, levando a célula alvo a morte Maturação de Macrófagos e Células Dendríticas Macrófago: diferenciam-se a partir dos monócitos (células maiores). São células apresentadoras de antígenos (CAA) Funções: fagocitose de antígenos particulados, apresentação de antígenos para linfócitos T. Possuem diversas denominações, de acordo com o local: Micróglia (SNC), Células de Kupffer (fígado), Células intramesangiais (glomérulos do rim), Histiócitos (macrófagos subcutâneos), Macrófagos em geral (presentes no linfonodo, baço, outros tecidos). → : são as CAA mais importantes na ativação de células Th naive (linfócitos inativos) e desempenham grande papel na resposta imune inata contra as infecções e na ligação entre imunidade inata e adquirida; - Possui longas projeções membranosas e capacidade fagocítica, e são amplamente distribuídas nos tecidos linfóides, no epitélio das mucosas e parênquima dos orgãos; - Expressam receptores que reconhecem moléculas produzidas pelos microrganismos e respondem com a produção de citocinas; - Em resposta a ativação por patógenos tornam-se móveis, migram para os gânglios linfáticos e apresentam os antígenos aos linfócitos T. Importante: células apresentadoras de antigeno (CAA ou APCs): Célula dendrítica, macrófago e linfócito B O macrófago fagocita a bactéria, no interior do macrófago (CAA) ela é processada. Forma o fagossomo que se liga ao lisossomo, formando o fagolisossomo com a função de digerir a estrutura bacteriana. A partir desse momento, a célula libera citocinas que iram realizar quimiotaxia, ou seja, atrair outras células de defesa (neutrófilos, monócitos etc.) para o local com a finalidade de eliminar a bactéria. Além disso, os macrófagos também ativam os linfócitos T que ativam linfócitos B e T. Neutrófilos Polimorfonucleares, multilobulado e granulares Mais abundante no sangue (62% dos leucócitos circulantes) Resposta rápida a estímulos quimiotáticos (é a primeira célula a chegar no local) São estímulos das citocinas, mediadores químicos, que recrutam mais células de defesa, induzindo o processo infamatório Fagocitose de partículas opsonizadas É a neutralização da bactéria por anticorpos Quando o organismo reconhece a bactéria, induz o sistema imune a produzir anticorpos que envolvem e neutralizam a bactéria, evitando que ela se prolifere e cause danos tecidual, facilitando a fagocitose pelo neutrófilo. Rafaela Pamplona Eosinófilos Núcleo bilobulado com muitosgrânulos citoplasmáticos 2 a 5% dos leucócitos sanguíneos em indivíduos saudáveis Funções: Liberação de grânulos citoplasmáticos contra microrganismos maiores, que não podem ser fagocitados (vermes), ou seja, fazem a digestão no meio extracelular. Participação em reação alérgica. Basófilos e Mastócitos 0,2% dos leucócitos no sangue Mastócitos (tecidos) e basófilos (sangue) Concentram-se do tecido conjuntivo pulmonar – risco de coagulação Funções: Degranulação e liberação de histamina (mediador da inflamação) e heparina (anticoagulante) Fagócitos - Compreendem as células fagocitárias, como os monócitos, macrófagos e neutrófilos polimorfonucleares e eosinófilos - Ligam-se aos microrganismos, englobam estes agentes e os destroem através de sistemas de reconhecimento inespecíficos - Localizam-se no sangue, fluidos corporais, nos tecidos. - São móveis, atraídos por quimiotaxia (citocinese toxinas bacterianas). Funções: Fagocitose; Produção de citocinas (recrutamento de células de defesa e reparo tecidual); Apresentação de antígenos para células do sistema imune específico (realizada apenas pelos fagócitos mononucleares: macrófagos). Fases do Mecanismo de Fagocitose 1) Ligação de receptores gerais presentes no macrófago que reconhecem grupos de invasores/agressores; 2) Englobamento do material através de pseudópodes que os fagócitos lançam para apreender o agente agressor; 3) O patógeno é apreendido no interior do fagossomo; 4) Fusão do fagossomo aos lisossomos contendo diversas proteases envolvidas na destruição do agente agressor (fagolisossomo). Falhas da Fagocitose – Microrganismos Resistentes a fagocitose 1) Produção de leucocidinas por alguns microrganismos que destroem os fagócitos (Staphylococcus aureus) 2) Persistência nos fagócitos (Mycobacterium tuberculosis) 3) Formação de cápsula que inibe a fagocitose (Streptococcus pneumoniae) Inflamação em Resposta a um Microrganismo Agressor Oferece células e moléculas efetoras adicionais aos sítios de infecção para aumentar a morte dos microrganismos invasores. Proporciona uma barreira física, na forma de coagulação microvascular, para prevenir a propagação da infecção Promove o reparo dos tecidos lesados. Respostas Inflamatórias: caracterizado por dor, rubor, calor e edema. 1) Fagocitose dos microrganismos por macrófagos presentes nos tecidos; 2) Secreção de citocinas que atraem os neutrófilos (quimiotaxia) - neutrófilos são os maiores auxiliadores no processo de destruição através da fagocitose; 3) Liberam citocinas e quimiocinas no local da infecção, que causam dilatação dos pequenos vasos sanguíneos locais e alterações na parede das células endoteliais. Assim, aumentam a permeabilidade vascular e atraem outras células de defesa favorecendo a migração de leucócitos para os tecidos, e acúmulo de líquido tecidual (substâncias mediadoras da inflamação), provocando dor e atração de células de defesa. Febre Aumento da temperatura normal corpórea (36 – 38ºC) de 1 a 1,5 ºC • Fatores exógenos: toxinas bacterianas • Fatores endógenos: citocinas liberadas por macrófagos Temperatura corpórea elevada: Inibe crescimento de patógenos Acelera ação de fagócitos Acelera a resposta de Anticorpos Dano tecidual Obs.: crianças possuem maior quantidade de água na composição corporal, e devido ao seu alto calor específico, a elevação da temperatura é mantida por mais tempo, maior risco de convulsão. Rafaela Pamplona Sistema Complemento Cerca de 20 proteínas séricas produzidas no fígado com função de controlar o processo inflamatório Produzem reação em cascata, com cada componente agindo sequencialmente sobre os outros, levando ao aparecimento de peptídeos líticos (= proteínas que causam a lise em células infectadas) com capacidade intrínseca de lisar as membranas celulares de muitos microrganismos É útil para avaliar doenças reumáticas, se há presença de processo inflamatório agudo Ex.: artrite reumatoide, lúpus. Os produtos do sistema complemento liberados na reação de cascata atraem fagócitos (quimiotaxia) Promovem também aumento do fluxo sanguíneo e da permeabilidade vascular (= induz o processo inflamatório) Opsonização dos microrganismos para internalização pelos fagócitos. ► Imunidade Adquirida – resposta específica A resposta Imune Adaptativa representa a ° : 1) Ativada pelo reconhecimento de antígenos específicos 2) Composta por linfócitos T e B ( ), anticorpos 3) Resulta em memória celular Linhagem Linfocítica – pertencente ao Sistema Imune Específico • Linfócitos T ou células T – desenvolvem-se a partir de seus precursores no timo • Linfócitos B ou células B – diferenciam-se no fígado fetal e na medula óssea, nos adultos Quando ativado produz plasmócitos, que são as células responsáveis pela produção de anticorpos. • Linfócitos Exterminadores Naturais – não expressam receptores de antígenos em suas membranas diferindo das células B e T por não participar do sistema imune adaptativo (específico) Linfócitos - São as principais células da imunidade adquirida; - Únicas células que expressam receptores de antígenos cada qual com uma especificidade distinta para diferentes determinantes antigênicos; - Repertório de receptores gerados a partir de recombinação gênica realizada durante a maturação das células. • Subtipos – diferem nas suas funções e em seus produtos proteicos (citocinas), mas possuem morfologia similar ~ Linfócitos B: produção de anticorpos, que agem em microrganismos extracelular ~ Linfócitos T: mediadores da imunidade celular (TCD4 + auxiliar e TCD8 + citotóxico) Células Natural Killers (NK) - Tipo de linfócito - Função efetora semelhante a TCD8 + - Diferente dos linfócitos T e B os seus receptores não são recombinados somaticamente – importante na imunidade inata Tipos de Imunidade Adquirida → Imunidade : os linfócitos B secretam anticorpos, os quais previnem infecções por microrganismos extracelulares e os eliminam. Esse sistema possui especificidade para moléculas distintas e, devido à memória imunológica, sua resposta é mais intensa e eficaz contra exposições repetidas ao mesmo patógeno. Para serem capazes de reconhecer invasores, as células T precisam de ajuda das células chamadas células apresentadoras de antígenos (como células dendríticas. Estas células ingerem os invasores ou decompõem- nos em fragmentos. → Imunidade : os linfócitos T auxiliares ativam os macrófagos para que destruam os microrganismo fagocitados ou linfócitos T citolíticos que destroem diretamente as células infectadas Rafaela Pamplona Resposta humoral: o microrganismo extracelular vai ativar a resposta de linfócitos B, o qual se diferencia em plasmócito e produz anticorpos. Os anticorpos agem neutralizando o microrganismo (= opsonização). Após a opsonização outra células de defesa conseguem atuar iniciando o processo de fagocitose do complexo antigeno-anticorpo, eliminando o microrganismo. Resposta celular: microrganismo fagocitado permanece dentro do macrófago sem ser degradado ou a célula está infectada por vírus. O macrófago, então, apresenta as proteínas do microrganismo aos linfócitos T auxiliar (CD4), que induz a ativação do macrófago para realização da degradação. Além disso, o linfócito T também é sinalizado sobre o microrganismo intracelular, com isso ele ativa os linfócitos T citotóxico (CD8), que age na célula infectada induzindo a apoptose (= morte programada). Obs.: linfócito TCD4 atuam aumentando a resposta imunológica inata quanto na ativação da resposta imunológica adquirida. Os linfócitos TC4 são destruídos nos indivíduos portadores do HIV, que com o tempo ficam imunodeprimidos. Fases da Resposta Imunológica Adquirida O linfócito T naivee o linfócito B naive fazem o reconhecimento do antigeno e sofre expansão clonal, que aumenta o número de linfócitos. Uma parte se diferencia em plasmócito para a produção de anticorpos, outra parte permanece no organismo como célula sobrevivente. Esses linfócitos permanentes atuam como células de memória, para caso haja um novo contato com o mesmo microrganismo a resposta imune seja ainda mais rápida. Tipos de Imunidade → : produzida a partir de infecções clínicas leves inapetentes, transmitida pelo aleitamento materno ou via placentária → : decorrente da administração de vacinas, soros e imunoglobulinas → estimula o sistema imunológico através do contato com microrganismos vivos atenuados, microrganismos mortos, frações antigênicas do agente agressor ou toxinas → : soros e imunoglobulinas que não depende da reação imune do indivíduo Rafaela Pamplona Imunidade Ativa Imunidade Passiva Natural (doenças) Natural (transplacentária) Artificial (vacinação) Artificial (soros) Imunidade Passiva X Imunidade Ativa Especificidade, Memória e Contração → : quanto o indiviudo recebe o antigeno pela primeira vez, o tempo para a produção de anticorpos é maior e a quantidade de anticorpos produzidos é menor, comparando-se com o que ocorre na resposta secundária. → quando o individuo recebe o mesmo antigeno pela segunda vez, o tempo para a produção de anticorpos é menor e a quantidade de anticorpos produzidos é maior, compando-se com o que ocorre na resposta primária. Principais características respostas imunes adquiridas Correlação com Hemograma Exame de triagem que auxilia no direcionamento da conduta Avaliação manual e automatizada Avaliar quanti e qualitativamente os elementos figurados Baixo custo Leucograma Eritrograma Plaquetograma Eritrograma Hemoglobina – se estiver baixa representa anemia. O tipo de anemia é definido pelo VCM, HCM, CHCM, RDW. Leucograma - Número total de glóbulos brancos e sua contagem diferencial no sangue periférico - Interpretação criteriosa - Baixa sensibilidade e especificidade (pode dar falso negativo devido ao tempo da resposta imunológica e não indica qual tipo de bactéria, por exemplo) - Considerar contexto clínico - Variação: idade, sexo, raça, temperatura, doenças subjacentes, uso de medicamentos ~ Recém-nascido até 1º mês de vida – predomínio de neutrófilos. ~ Raça negra – redução 20% dos leucócitos totais Obs.: se houver divergência entre os valores absolutos (/ml) e os valores relativos (%), o valor absoluto que deve ser levado em consideração. → Conceitos Importantes: • : resposta da fase aguda de várias doenças ~ Processos infecciosos e inflamatórios ~ Leucemias • : resulta de maior consumo, menor produção ou menor sobrevida intravascular ~ Associada a variedade de infecções, em geral, virais. Comum em arboviroses: dengue, zika e chicungunha Rafaela Pamplona Neutrófilos A maturação dos neutrófilos se dá na ordem: pró-mielócitos, mielócitos, meta-mielócitos, bastões (bastonetes) e segmentados (neutrófilos maduros). Quando os neutrófilos circulantes não conseguem controlar uma infecção bacteriana, a medula óssea pode começar a liberar formas da linhagem mieloide na circulação sanguínea. Quando este fenômeno é evidenciado no leucograma (glóbulos brancos – hemograma), diz-se que há um "desvio à esquerda" ("à esquerda" na ordem de maturação dos neutrófilos). Obs.: Os bastonetes podem ser encontrados na corrente sanguínea e não ser patológico. - Função de quimiotaxia e fagocitose - Representam a 1º linha de defesa contra infecções bacterianas → Alterações • : aumento do número de neutrófilos no sangue periférico, por aumento na produção de: ~ : neutrófilos jovens – Quando há o aumento no número de bastonetes na corrente sanguínea indica maior presença de células imaturas, representando infecção aguda. ~ : neutrófilos maduros – infecção bacteriana crônica A soma de bastonetes e segmentados deve ser igual ao número de neutrófilos total, se estiver diferente houve erro no laboratório. • Neutrofilia relativa: é um aumento do percentual de leucócitos que são compostos por neutrófilos • Neutrofilia absoluta: é um aumento no número absoluto de neutrófilos no sangue • Desvio a esquerda: aumento no número de bastonetes = infecção aguda Hipersegmentação: aumento no número de segmentados = infecção crônica Na prática clínica a neutrofilia está relacionada a microrganismo extracelular (bactéria, fungo e processos inflamatórios) Infecções bacterianas: meningite, pneumonia, apendicite, peritonite, amigdalite, endocardite, artrite etc. Em processos inflamatórios: infarto • é a diminuição do número absoluto de neutrófilos. Deve ser sempre interpretada com cautela, considerando- se a contagem global de neutrófilos (bastonetes + segmentados). É um achado frequente no lúpus eritematoso sistêmico e na artrite reumatoide com esplenomegalia e nas hepatopatias crônicas. Obs.: Neutrófilos Linfócitos Infecção extracelular bactéria e fungo ↑ = neutrofilia ↓ = linfopenia Infecção intracelular Vírus e protozoários ↓ = neutropenia ↑ = linfocitose Arboviroses, AIDS ↓ = neutropenia ↓ = linfopenia Linfócitos A maturação dos linfócitos se dá na ordem: linfoblasto, prolinfócito, linfócito médio, linfócito pequeno e plasmócito. No sangue, é possível encontrar as três últimas. Os linfócitos vivem longamente (meses), circulam no sangue e na linfa, e localizam- se por prazo variável nos órgãos linfoides, onde podem ativar-se e proliferar em resposta a estímulos imunológicos. Linfócitos ativados têm cromatina frouxa, nucléolos perceptíveis e citoplasma amplo e basófilo; quando vistos no sangue, são ditos linfócitos atípicos ou virócitos. Da proliferação terminal de linfócitos B originam-se os plasmócitos, células especializadas na síntese de imunoglobulinas. Linfócitos ativados e plasmócitos surgem no sangue em respostas imunológicas, principalmente a viroses. → Alterações • : aumento do número de linfócitos absoluto no sangue, relacionado a microrganismos intracelulares - Infecções por protozoários: toxoplasmose aguda - Doença Linfoproliferativa (problemas na medula) - Também pode estar relacionada a infecções bacterianas que cursam no meio intracelular: coqueluche, sífilis e tuberculose. • : é uma resposta passageira à ativação do eixo hipófise/suprarrenal, daí a razão de ocorrer no estresse de qualquer origem, junto com eosinopenia. A linfopenia é acompanhante da neutrofilia das doenças inflamatórias/infecciosas graves. Há significado clínico quando relacionado ao acompanhamento: pós-radioterapia, uso de drogas imunossupressoras, lúpus, HIV. Rafaela Pamplona Eosinófilos - Importante na mediação de processos inflamatórios associados a parasitoses e alergias ~ Defesa contra parasitas metazoários helmínticos ~ Certos distúrbios cutâneos alérgicos ~ Neoplasias → Alterações • : comum em parasitoses e alergias • : relaciona-se a estímulos do eixo hipófise-suprarrenal, desde estresse cotidiano a infecções agudas e imunossupressores. Basófilo - Representam 0,5% do total de leucócitos - Produzem diversos mediadores inflamatórios, entre eles a histamina - Preceptores de IgE na membrana citoplasmática → Alterações • : síndromes mieloproliferativas, • : sem interesse clínico, porque o valor de referência já é zero. Monócitos São células apresentadoras de antígenos que circulam brevemente no sangue e exercem suas funções nos tecidos, onde se localizam duradouramente como macrófagos fixos. - Participam da fagocitose de células mortas, senescentes, corpos estranhos - Regulação da função de outras células - Processamento e apresentação de antígenos - Reação inflamatória - Destruição de microrganismos e célulastumorais → Alterações • : acompanha a neutrofilia nos processos inflamatórios. É mais tardia e persiste na convalescência. Endocardite subaguda, tuberculose, brucelose, leishmaniose. • : anemia aplástica ou aplasia medular Esquema Células do Sangue Rafaela Pamplona Células, Órgãos e Tecidos do Sistema Imunológico Existem três tipos principais de células ativamente envolvidas no sistema imune: células T, células B e fagócitos. Os linfócitos são envolvidos nos mecanismos de defesa específicos, enquanto os fagócitos correspondem as defesas inatas. Todas as células imunes têm origem a partir de células hematopoiéticas (células na medula óssea). A célula pluripotente pode diferenciar-se em células progenitoras multipotentes de linhagem mieloide e linhagem linfoide que, em seguida, dão origem a diferentes tipos de células. ► Hierarquia e Diferenciação das Células-Tronco Hematopoiéticas CTH-LP: Células-tronco hematopoéticas de longa duração; CTH-CP: Células-tronco hematopoéticas de curta duração; PMC: Progenitor mieloide comum; PLC: Progenitor linfoide comum; PME: Progenitor megacariocítico/eritrocítico; PGM: Progenitor granulocítico/macrofágico. • Progenitoras mieloides são precursores de granulócitos, macrófagos e células dendríticas. • Progenitores linfoides darão origem as células T, B e natural killers A maturação de linfócitos T ocorre no timo, enquanto dos linfócitos B amadurecem na medula óssea. Os linfócitos são células responsáveis pelo reconhecimento específico de antígenos. Existem dois tipos de linfócitos T: TCD4 (auxiliar) e as TCD8 (citotóxico) Obs.: A determinação entre as linhagens é feita por citocinas, estimulo exógeno. ► Maturação e Destino dos Linfócitos T e B Os linfócitos T e B produzidos pelos órgãos linfoides primários, migram através da circulação para os tecidos linfoides secundários. Possuem moléculas de superfície que reconhecem antígenos livres ou na superfície de CAA. ► Tecidos Linfoides Classificados em primários e secundários Rafaela Pamplona → representam o local onde ocorrem as principais fases de amadurecimento dos linfócitos. O timo e a medula óssea são tecidos primários, pois é o local onde amadurecem os linfócitos T e B respectivamente. Os tecidos primários não formam células ativas na resposta imune, formam até o estágio de pró-linfócitos. → são os que participam efetivamente da resposta imune, fazem parte os órgãos encapsulados (linfonodos e o baço), tecido linfoide difuso (tecidos associados às mucosas) e a medula óssea. As células presentes nos tecidos secundários tiveram origem nos tecidos primários, que migraram através da circulação e atingiram o tecido. Tecidos Primários Tecidos Secundários Medula e Timo Bago e Linfonodos Produz e Madura Armazena e Ativa Pontos de controle: pontos de seleção e triagem dos linfócitos. Quando um linfócito não passa por algum dos pontos de controle, sofre morte celular (apoptose). Seleção positiva e negativa – teste de reconhecimento de antígeno próprio • Positiva: reconhecimento fraco ou não reconhecimento → • Negativa: reconhecimento forte → (rearranjo dos receptores) Medula Óssea Medula óssea vermelha: • Localiza-se no osso esponjoso ou diáfise de jovens. • Função: formação de eritrócitos, leucócitos e megacariócitos (formam as plaquetas). Importante para investigar a presença de células imaturas na corrente sanguínea, indicando infecções. Timo A maturação de linfócitos T ocorre no timo Há a presença de células epiteliais não linfoides dispersas por todo o timo, de macrófagos e células dendríticas mieloides (derivadas da medula óssea) e linfoides (derivadas de precursores de linfócitos T). Obs.: células T são timo dependentes. Obrigatoriamente, os linfócitos T devem passar pelo Timo para que haja a maturação. “T de Timo” Baço Principal local para a de microrganismos (revestidos por anticorpos). • Indivíduos sem baço são extremamente sensíveis a bactérias encapsuladas e devem tomar vacinas, principalmente contra S. pneumoniae, pois o individuo tem a função de reconhecimento bacteriano diminuída. • Possui grande quantidade de macrófagos. O baço possui duas polpas, que são constituídas por tecido mole: → armazenamento e ativação de células de defesa. Os linfócitos T virgens, produzidos na medula, são armazenados nessa região. Faz parte do sistema que combate as infecções (sistema imunológico → : hemacaterese = destruição de hemácias velhas ou com defeito Rafaela Pamplona Sistema Linfático Sistema paralelo ao circulatório, constituído por uma vasta rede de capilares e vasos semelhantes às veias (vasos linfáticos), que se distribuem por todo o corpo. • Recolhe o líquido tissular que não retornou aos capilares sanguíneos, filtrando-o e reconduzindo- o à circulação sanguínea. • É constituído pela linfa, vasos e órgãos linfáticos. Formado por gânglios linfáticos (linfonodos ou nódulos linfáticos), tonsilas Palatinas (amígdalas), adenoides, apêndice, placa de Peyer, baço e timo Gânglios Linfáticos São pequenos agregados nodulares de tecido robusto em linfócitos, situados ao longo dos vasos linfáticos ao longo de todo o corpo. É o local onde é iniciada a resposta imune adquirida aos antígenos transportados pela linfa. Linfonodos Em certas partes do corpo, o tecido linfático se localiza sob superfícies mucosas, na forma de agregados diferente dos gânglios. Localizados na orofaringe (tonsilas palatinas), nasofaringe (adenoides), placas de Peyer do intestino delgado e apêndice. É um dos mecanismos de defesa do corpo contra a propagação de infecção e de câncer, responsável pela filtragem da linfa. Quando a linfa passa pelos linfonodos, as CAA localizadas nos linfonodos podem identificar os antígenos dos patógenos que possam ter entrado nos tecidos. Além disso, as células dendríticas capturam os antígenos dos microrganismos do epitélio e outros tecidos e os transportam para os linfonodos. O resultado deste processo de captura e transporte de antígenos é que os antígenos dos microrganismos que entram através do epitélio ou que colonizam os tecidos se concentram nos linfonodos que drenam a região, podendo deixar o linfonodo hipertrofiado (inchado) e dolorido, chamado de íngua. Antígeno e Anticorpos Pontos chave Os anticorpos contêm quatro polipeptídios: duas cadeias pesadas idênticas (entre si) em uma formação “Y” e duas cadeias leves idênticas (para si) no exterior da parte superior da porção “Y”. Cada anticorpo possui uma região variável única, que é responsável pela detecção e especificidade do antígeno. Existem cinco classes de anticorpos, cada um utilizado pelo organismo sob diferentes condições, incluindo IgM, IgG, IgA, IgD e IgE; (Ig significa imunoglobulina.) IgA, segregados no leite, lágrimas e mucosas, são os anticorpos mais numerosos produzidos; Dentro do corpo, as IgG circulantes são as mais abundantes. Termos chave → : não são células, são moléculas de glicoproteína no soro sanguíneo que responde à invasão por antígenos estranhos e que protegem o hospedeiro removendo agentes patogênicos. → substâncias presentes no microrganismo capazes de ser reconhecido pelo sistema imune. → : linfócito que produz anticorpos → a parte de uma biomolécula (como uma proteína) que é alvo de uma resposta imune; A parte do antígeno reconhecida pelo sistema imunológico ► Conceitos Gerais Os anticorpos são imunoglobulinas, que são moléculas responsáveis por se ligarem a antígenos e desencadearem respostas imunológicas. • Os anticorpos que se ligarem a antígenos presentes na membrana do agente agressor como bactérias, irão promover uma resposta contra o microrganismo através da sinalização para os leucócitos. •Os anticorpos podem se ligar a antígenos livres, como toxinas e, nesse caso, os anticorpos se ligarão e irão neutralizar a toxina. Rafaela Pamplona Quando os linfócitos virgens são ativados por antígenos, eles proliferam, gerando milhares de células descendentes clonadas, todas com a mesma especificidade antigênica. Este processo, chamado expansão clonal, aumenta rapidamente o número de células específicas para o antígeno encontrado, permitindo que alguns linfócitos específicos ao antígeno assumam sua função de defesa, e garante que a imunidade adaptativa acompanhe a rápida proliferação dos microrganismos. Com o aumento do número de linfócitos, uma parte se diferencia em plasmócito para a produção de anticorpos. Os anticorpos são secretados na circulação e nos líquidos das mucosas, neutralizando e eliminando os microrganismos e as toxinas microbianas presentes fora da célula do hospedeiro. A função mais importante dos anticorpos é impedir que patógenos presentes nas mucosas e no sangue tenham acesso e colonizem as células e os tecidos conjuntivos do hospedeiro. Assim, os anticorpos evitam que as infecções se estabeleçam. A outra parte dos linfócitos permanece no organismo como célula sobrevivente. Esses linfócitos permanentes atuam como células de memória, para caso haja um novo contato com o mesmo microrganismo a resposta imune seja ainda mais rápida. ► Estrutura Molecular dos Anticorpos Os anticorpos são imunoglobulinas, mas nem todas as imunoglobulinas são anticorpos. • Os anticorpos são glicoproteínas produzidas pelos plasmócitos, células derivadas dos linfócitos B. • Há duas cadeias leves e duas cadeias pesadas ~ Pontes dissulfeto intercadeia – As cadeias pesada e leve e as duas cadeias pesadas são mantidas juntas por pontes dissulfeto intercadeia e por interações não covalentes. O número de pontes dissulfeto varia entre as diferentes moléculas de imunoglobulinas ~ Pontes dissulfeto intracadeia – Dentro de cada uma das cadeias polipeptídicas há também pontes dissulfeto intracadeia. As ligações entre as duas cisteínas do anticorpo há formação de uma dobradiça, chamada de domínio Ig. • Há duas extremidades nos anticorpos: Carboxiterminal Aminoterminal: Região Fab – região hipervariável, contém o sitio de ligação a antígenos do anticorpo. As cadeias leves dos anticorpos apresentam número pequeno de aminoácidos, enquanto as cadeias pesadas apresentam grande número de aminoácidos. • O domínio Ig será o sítio de ligação dos antígenos. • Os anticorpos apresentam uma região angulada denominada Fab e uma região mais reta chamada Fc. → – região hipervariável, contém o sitio de ligação a antígenos do anticorpo. É a região que permite que os anticorpos se moldem para permitir sua ligação a diversos tipos de antígenos. → – região constante das cadeias pesadas que não sofrem variação, é a região que o sistema imunológico reconhece, responsável por disparar a resposta contra o antigeno. Ou seja, são regiões que não irão variar de acordo com o tipo de antígeno e sim de acordo com o tipo de anticorpo. ►Tipos de Anticorpos Os anticorpos irão variar entre si de acordo com a composição da cadeia pesada., apresentando 5 isótipos de anticorpos, que serão determinados pela do anticorpo Imunoglobulina A – IgA Secreções Imunoglobulina D – IgD Ativar linfócitos B Imunoglobulina E – IgE Alergia e algumas parasitoses Imunoglobulina G – IgG Infecção aguda Imunoglobulina M – IgM Infecção crônica (convalescência) Rafaela Pamplona ♥ Doenças infecto contagiosas – Relação IgG e IgM IgM IgG Significado Clínico - + Contato prévio com memória celular - - Sem contato prévio, sem memória + - Início da infecção + + Possível período de convalescência ou infeção crônica Imunoglobulina A • Possui 2 subtipos: IgA1 e IgA2. • A cadeia pesada da IgA é a cadeia alfa. • Está presente entre 15% a 20% no nosso plasma. • Apresentam características de monômeros, dímeros ou trímeros. • Responsáveis pela defesa e imunidade das mucosas: oral, vagina, bexiga e outras. • Além das mucosas, está presente na saliva e no . IgA secretora: - Baixa indução da resposta inflamatória (baixa capacidade de ativação do complemento) - Cadeia J (liga 2 moléculas monoméricas de IgA, tornando-as dimérica) - Componente secretor: origem das células epiteliais, protege contra a pepsina, ácido clorídrico, conseguindo passar pelo trato gastrointestinal - Transporte de IgA através das mucosas e glândulas Imunoglobulina D • Nenhum subtipo. • A cadeia pesada da IgD é a cadeia Delta. • Está presente aproximadamente entre 0.25% e 1% no nosso plasma. • Apresenta característica de monômero. • Não se conhece sua função específica, mas sabe-se que é o receptor antigênico de inativa. Imunoglobulina E • Nenhum subtipo. • Está presente aproximadamente entre 1% e 3% no nosso plasma. • A cadeia pesada da IgE é a cadeia Épsilon. • Apresenta característica de monômeros. • Responsável pela Asma Brônquica Imunoglobulina G Apresenta 4 subtipos: IgG1 –IgG4. • A cadeia pesada da IgG é a cadeia Gama. • Está presente aproximadamente entre 70% e 75%. • É a única transplacentária. • Apresenta característica de monômeros. • Apresenta vários efeitos no sistema imune e é responsável por combater vários antígenos, como toxinas. Rafaela Pamplona Imunoglobulina M • Nenhum subtipo. • Apresenta 3 domínios de cadeia pesada • Está presente aproximadamente 5% a 10% no nosso plasma. • Apresenta característica de Pentâmeros. • São capazes de ativar o sistema complemento e eliminar agentes infecciosos, além disso apresenta uma valência significativa por ser capaz de se ligar a muitos antígenos. ► Sistema Complemento ♥ IgG e IgM ativam a via clássica É necessária a presença de anticorpos para a ativação da via clássica do sistema complemento, sendo possível chegar na via comum formando MAC. O complexo de ataque a membrana (MAC) forma um poro que perfura a membrana do microrganismo ou da célula infectada, quebrando o equilibro osmótico ao permitir a entrada excessiva de água, com isso a célula sofre lise e induz o processo inflamatório. As 3 vias de ativação convergem para uma via comum quando a C3 convertase cliva o componente C3 em C3a e C3b. Ac = anticorpo; Ag = antígeno; C1-INH = inibidor de C1; MAC = complexo de ataque à membrana; MASP = protease serina associada a MBL; MBL = lectina ligante de manose. A barra superior indica a ativação. ► Resposta Imune Adaptativa Primária e Secundária Resposta Primária Resposta Secundária Ocorrência 1º contato com o antigeno A partir do 2º contato com o antigeno Imunoglobulinas predominantes IgM IgD (superfície de Linf. B) IgA IgE IgG (principalmente) Características principais Lenta e intensa Rápida, intensa e específica ► Propriedades dos Anticorpos → : como os antígenos são macromoléculas, não se faz necessário reconhecer toda a proteína e sim somente uma porção desse antígeno, chamada de epítopo ou determinante antigênico. → Reconhecimento antigênico: para que ocorra, são indispensáveis alguns fatores: especificidade, diversidade, valência e avidez. a) é a capacidade do anticorpo se ligar ao antígeno específico, possibilita o diagnóstico clínico. Rafaela Pamplona b) é o repertório de anticorpos em nosso organismo. Há vários tipos de antígenos e pode haver 1017 tipos de anticorpos distintos. c) : é a quantidade de antígenos com que o anticorpo se liga. Cada porção da região variável pode se ligar a um tipo de antígeno, podendo haver a ligação do anticorpo a dois (bivalente) ou vários tipos de antígenos ao mesmo tempo (polivalente). d) : é a afinidade que o anticorpo tem pelo antígeno. O anticorpopode sofrer modificações na porção variável para reconhecer mais especificamente e com maior força o antígeno. Relacionada a resposta secundária: quanto maior o número de exposição ao microrganismo mais forte a avidez. ►Antígenos É toda a estrutura molecular, que interage com um anticorpo. Toda molécula pode ser um antígeno, pois o que é próprio de um organismo pode não ser próprio de outro. → moléculas que ativam os linfócitos interagindo com os receptores dos linfócitos T ou B. Podem ser componentes de microrganismos ou componentes dos tecidos próprios. → é a capacidade que uma substância tem de induzir resposta imune humoral e/ou celular: Células B + antígeno → células B efetoras + células B memória (Células Plasmáticas) Células T + antígeno → células T efetoras + células T de memória (por exemplo: LTC, TH) ► Fatores que Influenciam a Imunogenicidade Ou sejam, fatores que influenciam o antigeno causar resposta imune (ser imunógeno). Ser capaz de reconhecer bactérias, produtos bacterianos, fungos, parasitas e vírus, como imunógenos a fim de proteger contra doença infecciosa: • Macromoléculas de um agente infeccioso: - Proteínas - Polissacarídeos - Lipídeos - Ácidos nucleicos • Para imunidade mediada por células, principalmente para linfócitos T - Proteínas, lipídeos e glicolipídeos - Não são diretamente reconhecidas ► Contribuição do Imunógeno para Imunogenicidade A Imunogenicidade é determinada em parte por 4 propriedades do imunógeno: ~ Ser estranho ~ Peso molecular ~ Composição química e complexidade ~ Capacidade de ser processado e apresentado → parte do antígeno que entra em contato direto com o sítio ligante de Ag do Ac. → antígenos que apresentam múltiplos epítopos (distintos ou idênticos). → estruturas mais simples (em geral de baixo peso molecular) que podem ser reconhecidos pela resposta imune, porém não são capazes de induzir resposta específica por si só. Rafaela Pamplona ► Tipos de Determinantes Antigênicos → : reconhecimento depende da conformação do antígeno. Caso ocorra a desnaturação do antígeno, o anticorpo não consegue reconhecer o mesmo. → : reconhecimento depende da sequência do antígeno. Caso ocorra a desnaturação do antígeno, o anticorpo ainda assim consegue reconhecer o mesmo. → : reconhecimento depende de uma modificação proteolítica do antígeno.
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