Farmacologia - Prova B - Diabetes

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1 Farmacologia – Prova B 
 Classicamente, consideram-se 2 tipos: diabetes 
melito tipo 1 e diabetes melito tipo 2. 
 O diabetes melito tipo 1 (T1DM) está relacionado a 
insulinodependênci.a, pois portadores perdem 
capacidade de sintetizar insulina devido destruição 
das células beta das ilhotas de Langerhans 
(pâncreas), necessitando, portanto de insulina 
exógena para sobreviver. É considerado uma 
doença autoimune crônica, caracterizada por níveis 
altos de glicose no sangue pela deficiência de insulina 
 70-90% dos pacientes perdem células beta 
como consequência da resposta autoimune, 
com formação de autoanticorpos associados – 
tipo Ia. 
 Em pacientes em que não se detecta resposta 
autoimune, em que a causa da destruição das 
células B não é identificada – idiopático tipo 1b, 
apresenta alto componente genético 
 T1DM trata-se uma das mais frequentes 
doenças metabólicas da infância. 
 No diabetes melito tipo 2 (T2DM) ocorre produção 
de insulina. Em geral, está relacionada a obesidade 
(90%), sendo associado ao aumento da morbidade 
e mortalidade, visto que o risco de desenvolver 
doenças cardiovasculares é o dobro se comparado 
a pacientes não diabéticos. 
 Paciente apresenta glicemia de jejum 
aumentada, hiperglicemia pós-prandial, com 
excursão maior que pessoa saudável. 
 
 Marcador eficácia de tratamento: glicemia de 
jejum, glicemia pós-prandial e quantificação da 
hemoglobina glicada. 
 A hemoglobina glicada reflete de maneira geral 
os níveis de glicemia dos 2 meses anteriores – 
relaciona ao prognóstico do paciente. 
 
 Mimetizar a liberação endógena das células beta, ou 
seja, manter níveis basais e atingir níveis adequados 
por ocasião da ingestão de alimentos é uma das 
maiores dificuldades na reposição de insulina. 
 Administração periférica: célula beta secreta 
insulina no sistema porta (alvo fígado). 
 Não há mecanismo de feedback: não há meio 
até agora de suprimir insulina exógena quando 
nível glicêmico cai – maior risco hipoglicemia. 
 
INSUL INA HUMANA 
 O grupo das insulinas humanas é composto pela 
insulina regular, que age rapidamente, e pelas 
insulinas que atuam mais lentamente, como NPH ou 
as insulinas formuladas com zinco. 
 Até 1980, maioria pacientes diabéticos do tipo 1 
utilizava misturas de insulina regular com NPH ou 
zinco e eram administrados geralmente 2 
vezes/dia (antes do café da manhã e jantar). 
 Atualmente, há uma ampla gama de insulinas 
quiméricas de perfis farmacocinéticos distintos da 
insulina humana, mas com a mesma eficácia e que 
reduzem o risco de hipoglicemia. 
 Redução do risco de hipoglicemia está associado 
com redução de complicações em curto, médio 
e longo prazo, assim como aumento substancial 
da qualidade de vida. 
INSUL INA REGULAR 
 Insulina regular apresenta mesma estrutura que a 
insulina produzida pelas células beta: 6 monômeros 
Diabetes melito 
 
 
 
2 Farmacologia – Prova B 
de insulina que se encontram posicionados em torno 
de um íon de zinco e formam hexâmetro. 
 Quando insulina regular é injetada na corrente 
venosa, hexâmetros rapidamente se dissociam em 
monômeros que interagem com receptores de 
insulina nos tecidos, permitindo absorção da glicose 
para dentro da célula. No entanto, quando é injetada 
no subcutâneo, hexâmetros precisam se dissociar 
em monômeros para que possam entrar na 
corrente sanguínea. Portanto, há um retardo no 
início da ação da insulina, dependendo de vários 
fatores como local de injeção, fluxo sanguíneo e 
temperatura. 
 Quando é injetada na corrente venosa, efeito 
praticamente imediato, no tecido subcutâneo 
recomenda-se injetar insulina regular 30 min 
antes do início da refeição. 
INSUL INA NPH E Z INCO 
Insulinas NPH e zinco são formadas pela adição de 
protamina ou zinco, respectivamente, à insulina 
regular, resultando na formação de agregados nas 
quais as moléculas de insulina ficam ligadas a essas 
substâncias, criando suspensão não homogênea nos 
frascos de injeção. 
 Quando injetadas, esses agregados precisam ser 
dissolvidos, o que ocorre lentamente, permitindo 
que tenham um período de ação prolongado. 
 Dificuldade: variabilidade na absorção devido 
necessidade de ressuspendê-las no frasco antes 
da injeção. Uma vez injetado no tecido subcutâneo, 
dissociação dos agregados ocorre de maneira 
irregular e aleatória, podendo ter períodos de ação 
de poucas horas até mais de 24h. 
 Variabilidade pode causar hipoglicemias. 
 Não cobrem necessidades de insulina basal para o 
período de 24h na maioria dos pacientes. 
 
INSUL INAS QUIMÉRICAS 
 Desde os anos 2000, análogos de insulina com ação 
ultrarrápida e ultralonga foram desenvolvidos com 
o intuito de facilitar a mimetização do perfil da 
insulina liberado pelas células beta. 
 Melhora substancial da qualidade de vida dos 
pacientes com diabetes melito 
 Um estudo comparando tratamento feito com 
insulina humana regular + insulina NPH com análogos 
ultrarrápido + ultralento demonstrou redução de 
22,1 episódios de hipoglicemia por paciente-ano com 
uso de análogos. 
INSUL INA AÇÃO ULTRARRÁPIDA 
 Os análogos de insulina de ação ultrarrápida foram 
desenhados para criar hexâmetros de insulina 
menos estáveis, promovendo, assim insulinas que 
rapidamente adquiriam a forma monomérica ou 
mesmo seriam monômeros de insulina em solução, 
permitindo atingirem circulação sistêmica de forma 
mais rápida. 
 Redução do tempo de injeção da insulina prévio 
ao início da refeição, possibilitando uma redução 
da excursão da curva glicêmica pela refeição. 
 Insulina lispro se diferencia da humana regular por 
troca na ordem da prolina e da lisina da cadeia B, 
essa inversão desestabiliza a hexamerização, 
tornando formação de dímeros e monômeros mais 
fácil e rápida. 
 Quando comparada com insulina humana regular 
administrado no mesmo tempo prévio à refeição, 
insulina lispro reduz pico glicêmico pós-prandial e a 
excursão glicêmica no período de 0 a 4h. Assim, 
pode ser injetada 15min antes das refeições. 
 Sítio de injeção é menos importante no que 
tange início da ação. No entanto, recomenda-se 
que seja injetada no subcutâneo da parede 
abdominal já que absorção é mais rápida. 
 Insulina aspartat difere da molécula da insulina 
humana regular pela substituição da prolina por 
ácido aspártico no resíduo 28 da cadeia B. Dados 
farmacocinéticos e farmacodinâmicos da insulina 
aspart são muito semelhantes aos da insulina lispro, 
e, portanto, também pode ser injetada 15min antes 
da ingestão de alimentos. 
 Insulina glulisina difere da molécula de insulina 
humana regular pela substituição da asparagina da 
posição 3 por lisina e da lisina da posição 29 por 
ácido glutâmico na cadeia B. 
 Enquanto as insulinas lispro e aspart são estáveis 
em cateteres utilizados por bombas de infusão de 
insulina, a insulina glulisina forma alguns grumos que 
acabam causando obstrução de cateteres; assim, 
uso não é recomendado para bombas de infusão. 
 Estudos farmacocinéticos e farmacodinâmicos 
comparando insulina com as insulinas lispro e 
aspart, insulina glulisina teve início de ação mais 
rápido, principalmente em pacientes obesos. 
 
 
3 Farmacologia – Prova B 
INSUL INA DE AÇÃO ULTRALONGA 
 Primeiros análogos de insulina de ultralonga duração, 
a insulina glargina e a insulina detemir, foram 
desenhados para permitir um perfil de cobertura 
de 24h das necessidades basais de insulina do 
paciente diabético. 
 Diminuição importante do risco de hipoglicemia 
noturna, com consequente melhora da qualidade 
de vida dos pacientes quando comparado com a 
insulina NPH. 
 Insulina glargina é a mais prescrita das insulinas de 
ultralonga duração. Sua ação mais prolongada se dá 
a partir da formação de agregados, quando é 
injetada no tecido subcutâneo. Acontece devido 
adição de duas argininas ao terminal amínico da 
cadeia B da insulina. 
 Agregados só ocorrem em pH neutro; em pH 
ácido (frasco de injeção) é totalmente solúvel. 
 Clinicamente,insulina glargina tem perfil de ação 
mais longo do que a insulina NPH, e também mais 
achatado, permitindo um nível basal de cerca de 
24h, podendo ser utilizado na frequência de 1 
vez/dia na maioria dos pacientes. 
 Insulina detemir difere da molécula de insulina 
humana pela substituição da treonina na posição 30 
da cadeia B pelo ácido mirístico, o que facilita a 
autoassociação de moléculas da insulina detemir em 
di-hexâmeros no local de injeção, permitindo uma 
ligação reversível à albumina na circulação. 
 Duração da ação da insulina detemir é de cerca 
de 21 a 22h, ou seja, discretamente menor do 
que a duração da insulina glargina. 
 Insulina deglutec tem ação ultraprolongada por meio 
da formação de cadeias multi-hexâmeros após sua 
injeção no tecido subcutâneo. Nesse caso, 
substituição da tronina da posição 30 da cadeia B 
por ácido glutâmico acoplado ao decahexaenoico. 
Isso permite que insulina deglutec se ligue à albumina 
e tenha um perfil ultralongo de ação e pouca 
variabilidade. 
 Apresenta menor incidência de hipoglicemia 
noturna em relação a insulina glargina. 
 Devido meia-vida ser mais alta do que da insulina 
glargina ou detemir, seu esquema de aplicação 
é mais flexível. 
 A insulina glargina e a insulina detemir são aplicadas 
1 vez/dia, devendo ser feita basicamente no 
mesmo horário. Com a insulina deglutec, o intervalo 
entre as aplicações pode ser desde curto (como 
8h) até longo (como 40h), conquanto que seja 
aplicada 1 vez ao dia. 
FORMA DE ADMIN ISTRAÇÃO 
 Uso da bomba de infusão contínua reduz a 
incidência de hipoglicemia e excursão glicêmica pós-
prandial, como também permite melhor flexibilidade 
em relação a refeições e exercícios. 
 Utilizadas geralmente em pacientes que 
apresentam T1DM – custo-efetiva 
 Bombas mantêm a infusão de insulina para 
mimetizar liberação basal de insulina que 
administram bôlus durante as refeições. 
 Insulina inalatória é uma nova forma de administrar 
insulina a pacientes diabéticos. Apresenta baixa 
biodisponibilidade sistêmica quando comparada com 
insulina aplicada via subcutânea, porém atinge 
circulação sistêmica mais rapidamente e apresenta 
efeito de menor duração. 
 Comparada com análogos de insulina de rápida 
duração demonstram efeitos na glicemia 
semelhantes, porém com risco menor de 
hipoglicemia no caso de insulina inalável. 
 Não administrar em pacientes que apresentam 
doenças pulmonares crônicas (asma e DPOC). 
 
 
INCRET INAS 
 São hormônios secretados pelo intestino delgado 
pertencentes à superfamília do glucagon. Os 
hormônios GLP-1 e GIP são as mais importantes 
incretinas fisiológicas. 
 
 
4 Farmacologia – Prova B 
 Exercem efeitos biológico a partir de 
receptores GLP-1R e GIP-1R, que são acoplados 
à proteína G 
 Ligação das incretinas a esses receptores na célula 
beta pancreática leva a ativação de cascata de 
proteínas que estimula a exocitose dos grânulos que 
contêm insulina. 
 GIP e GLP-1 são responsáveis por 50-70% da 
secreção de insulina dependente de glucose que 
ocorre após ingestão de alimentos. No entanto, têm 
ação oposta no efeito da secreção de glucagon 
pelas células alfa pancreáticas. 
 GIP: produzido pelas células K estimula secreção 
de glucagon a partir do aumento de AMPc. 
 GLP-1: produzido pelas células L inibe a secreção 
de glucagon pelas células alfa quando os níveis 
de glicose estão acima dos níveis registrados 
em jejum. Assim, perde efeito inibitório sobre 
secreção do glucagon quando paciente começa 
a apresentar sinais de hipoglicemia e não 
interfere nas respostas do organismo para 
combater hipoglicemia. 
 GLP-1 é secretado em duas fases: 1º pico ocorre 
15 min após início das refeições quando alimento 
estimula liberação do hormônio bem como do GIP. O 
2º pico se dá quando alimento atinge células L: GLP-
1 entra nos capilares e é rapidamente metabolizado 
pela enzima DPP-4, responsável pela meia-vida 
curta (<2 min) na circulação. 
 Agonistas do receptor do GLP-1 são resistentes 
à degradação pela DPP-4, apresentam meia-
vida longa e foram desenvolvidos para o 
tratamento pacientes com T2DM e obesidade 
 GLP-1 aumenta expressão do transportador de 
glicose GLUT-2 nas células beta pancreáticas, 
modulando o movimento da glicose por meio da 
membrana. Outras ações importantes são liberação 
de insulina das células pancreáticas beta e inibição 
da secreção de glucagon pelas células alfa. 
 Efeito inibidor sobre secreção de glucagon é 
mediado pela somatostina – GLP-1 estimula 
secreção pancreática de somatostina, e o 
bloqueio da somatostina abole efeito inibitório do 
GLP-1 na secreção do glucagon. 
 Os principais efeitos fisiológicos do GLP-1 estão 
resumidos na tabela ao lado e na da imagem (71.5) 
próxima página. 
Estômago 
↓ esvaziamento gástrico 
↓ motilidade gástrica 
Cólon 
↓ tempo de trânsito da comida 
Tecido adiposo 
↑ termogênese do BAT 
↑ escurecimento do tecido adiposo branco 
↑ gasto energético 
Cérebro 
↓ absorção dos alimentos 
↓ motilidade gástrica 
Pâncreas 
↓ secreção de glucagon 
↓ apoptose de células beta 
↑ biossíntese de insulina 
↑ sobrevivência de células beta 
↑ gene transportador de glicose 
 Agonistas do GLP-1 atuam ao aumentarem a 
secreção de insulina dependente de glicose, inibirem 
a secreção de glucagon, retardarem esvaziamento 
gástrico e aumentarem sensação de saciedade. 
 Quando comparado a outras farmacoterapias 
para T2DM, mostrou-se tão ou mais eficaz que 
as demais. 
 Agonistas de GLP-1R têm o potencial de reduzir 
eventos cardiovasculares por meio de vários 
efeitos suplementares à redução da glicose, como 
redução de peso, da pressão arterial, da inflamação 
vascular e miocárdica, da agregação plaquetária. 
 Estudo comparativo com placebo: reduz a 
incidência de eventos cardiovasculares graves 
(13% x 14,9%) e reduz mortalidade 
cardiovascular (4,7% versus 6%) 
 IMPORTANTE: associação entre queda rápida da 
glicemia e piora da retinopatia foi descrita em 
pacientes com T1DM – se piora está relacionada a 
efeito deletério do semaglutide (ou liraglutide) na 
microcirculação precisa de mais investigação. 
EXENATIDE 
 Versão sintética de hormônio obtido da saliva do 
Monstro-de-Gila. Peptídeo com 53% de homologia 
com GLP-1 e que apresenta meia-vida de 2 a 4h; 
administração subcutânea 2x/dia, antes refeições. 
 Liga-se ao receptor de GLP-1 e tem vários efeitos 
anti-hiperglicemiantes, como aumentar liberação de 
insulina e inibir liberação de glucagon 
 
5 Farmacologia – Prova B 
 Estudos indicam que pacientes apresentam 
redução da hemoglobina glicada e perda ponderal 
significativa. 
 Administração 2 x ao dia do exenatide apresentou 
melhor controle glicêmico quando comparado a um 
inibidor da DPP4, a sitagliptina. 
 Há uma formulação de exenatide com carregador 
de polimicrosferas que consegue liberar o 
componente no sangue por 10 dias, resultando em 
um efeito longo. Administrado 1 vez/semana via 
subcutânea na dose de 2mg. 
 Formulação dada 1 vez/semana (2mg) foi superior 
quando comparado com formulação administrada 2 
vezes/dias (10microg) em relação ao controle da 
hemoglobina glicada e da excursão glicêmica, sem 
aumentar o risco de hiperglicemia. 
L IRAGLUT IDE 
 Liraglutide (Victoza) tem 97% de homologia com o 
GLP-1 e exibe uma meia-vida de 13 horas. 
 Longa vida obtida por acilação peptídica com 
ácido graxo via espaçador glutamoil, formando 
uma estrutura lipofílica. 
 Após injeção subcutânea, liraglutide acilado liga-se à 
albumina, fenômeno que permite liberação lenta do 
fármaco, com degradação retardada e com 
clearance renal reduzido se comparada a GLP-1. 
 Atenua a apoptose da célula beta e estimula a 
secreção de insulina dependente de glicose das 
células beta pancreáticas. 
 Não deve ser utilizado como medicamento de 
primeira linha no tratamento do T2DM 
 Monoterapia junto ao exercício e controle dietético. 
 Inicialmente, administrá-lo na dose de 0,6 mg/dia 
durante 1 semana para aumentartolerabilidade. A 
dose pode então ser ajustada para 1,2 mg/dia e, 
caso não tenha ocorrido controle glicêmico 
adequado, aumentada para 1,8 mg/dia. 
 Pesquisa comparando com exenatide indicou que 
grupo tratado com liraglutide exibiu significativa 
redução de hemoglobina glicada de 1,12% (contra 
0,79% do grupo com exenatide). Ambos os grupos 
apresentaram perda ponderal similar e os efeitos 
colaterais ocorreram em ambos os grupos. 
 Grupo do liraglutide sintomas desapareceram 
após 6 semanas, enquanto no do exenatide 
perduraram por até 22 semanas. 
ALBIGLUT IDE 
 Apresenta meia-vida longa (5 dias) devido à 
substituição de dois aminoácidos alanina por glicinas, 
permitindo que se ligue à albumina in vivo. 
 Aumenta a secreção de insulina dependente de 
glicose e retarda o esvaziamento gástrico. 
Por que não? 
 
6 Farmacologia – Prova B 
 Administrado na dose de 30 mg/semana por 
injeção subcutânea; caso não atinja controle 
glicêmico, dose pode ser aumentada para 50 mg. 
 Similarmente a outros agonistas dos receptores de 
GLP-1, o albiglutide não é considerado medicamento 
de 1ª linha no tratamento do T2DM. 
 Estudo clínico mostrou que albiglutide não é inferior 
a insulina glargina (insulina de ultralonga duração). 
Entretanto o grupo tratado com insulina glargina 
teve ganho de peso, enquanto no grupo do 
albiglutide houve queda ponderal. 
DULAGLUT IDE 
 Formado por duas cadeias contendo sequências 
análogas às do GLP-1 ligadas por duas pontes de 
dissulfetos – sequência cerca de 90% homóloga. A 
estrutura otimiza efeito do dulaglutide por protege-
lo da degradação pela DPP-4. Além disso, o aumento 
do tamanho da molécula reduz seu clearance. 
 Meia-vida de aproximadamente 5 dias, permitindo 
que seja administrado 1 vez/semana. Pode ser 
prescrito junto com exercícios ou dieta para 
melhorar controle glicêmico do paciente com T2DM. 
 Dose inicial é 0,75 mg/semana, via injeção 
subcutânea, administrado em horário independente 
das refeições. 
 Foi comparado com exenatide 2 vezes/dia. 
Pacientes que receberam dulaglutide 1,5 mg/dia 
tiveram redução da hemoglobina glicada de 1,51%, 
enquanto aqueles que receberam exenatide 2 
vezes/dia apresentaram redução de 0,99%. 
SEMAGLUT IDE 
 Apresenta 94% de homologia com GLP-1 com três 
importantes modificações que permitem uma 
ligação mais forte com a albumina e reduzem a 
suscetibilidade à degradação pela DPP-4 
L IX ISENAT IDE 
 Agonista dos receptores do GLP-1 com uma 
afinidade por ele 4 vezes maior que a do hormônio 
endógeno GLP-1. 
 Apresenta meia-vida de 3h, mas estudos clínicos 
verificaram que na dose de 20 mcg não houve 
diferença quando aplicado 1 ou 2 vezes ao dia. 
 Dose deve ser iniciada com 10 mcg/dia durante 2 
semanas e, depois, aumentada para 20, 
administrada via subcutânea 1 h antes da refeição. 
 Não deve ser utilizado em pacientes em estágio 
final de doença renal, mas não é necessário 
reajuste de dose se insuficiência renal leve ou 
moderada. 
 Liraglutide causou maior redução de hemoglobina 
glicada quando comparado com lixisenatide 
(diferença de 0,62%) e maior redução da excursão 
da curva glicêmica pós-prandial. Ambos os grupos 
tiveram a mesma incidência de efeitos adversos. 
 Quando comparado com exenatide 10 mcg 2 vezes 
/dia, incidência de hipoglicemia foi menor com 
lixisenatide. 
 
AMIL INA E ANÁLOGOS 
 Amilina, também chamada de IAPP ou peptídio 
associado ao diabetes, é produzida pelas células 
beta pancreáticas e cossecretada com a insulina. 
 Amilina humana tem uma ponte de dissulfeto entre 
cisteínas na posição 2 e 7, a qual precisa estar 
intacta para que amilina e seus análogos 
apresentem atividade biológica. 
 Reduzem a ingestão de alimentos pela ação de 
retardar esvaziamento gástrico. Alguns estudos 
indicam que ocorre também redução de várias 
enzimas digestivas e do ácido biliar. Essas 
propriedades levam a um atraso no aparecimento 
dos nutrientes na circulação, o que facilita o 
controle glicêmico. 
 Inibem a secreção de glucagon, o qual está envolvido 
na redução da gliconeogênese. A redução da 
secreção de glucagon causa diminuição da produção 
de glicose pelo fígado, o que também contribui para 
redução da dose de insulina para manter níveis 
euglicêmicos 
PRAML INT IDE 
 Acetato de pramlitide, análogo solúvel da amilina, é 
usado como suplemento no tratamento de T1DM. 
 Coadministração do análogo de amilina com insulina 
induziu uma maior redução da hiperglicemia pós-
prandial, com concomitante redução dos níveis de 
glucagon em comparação com monoterapia com 
insulina – ação sinergística à insulina, visto que são 
coliberados das células beta pancreáticas após 
ingestão de alimentos. 
 Administrado na dose de 30 mcg/SC a cada 
refeição causa redução significativa de peso, 
redução dos níveis de hemoglobina glicada e redução 
da dose de insulina. 
 
 
7 Farmacologia – Prova B 
 Pode ser utilizado para perda de peso em pacientes 
obesos não diabéticos, induz efeito anorético a 
partir de uma ação direta na área postrema e no 
trato do núcleo solitário. Além disso, também inibe 
liberação de grelina, peptídio orexigênico. 
 Efeitos adversos mais frequentes são náuseas e 
vômitos, possivelmente pela excitação na área 
postrema. 
 
B IGUAN IDAS 
METFORMINA 
 Fármaco mais utilizado para tratamento do T2DM, 
por sua eficácia em reduzir a glicemia, baixo custo, 
não causar aumento de peso, ser bem tolerável e 
ter discreta evidência de ser cardioprotetor. 
 Absorvida predominantemente no intestino delgado. 
 Meia-vida é de 6,2h e efeito perdura por 8 a 12h. 
É rapidamente distribuída após absorção e não se 
liga a proteínas plasmáticas. Não sofre metabolismo 
hepático e é excretada na urina inalterada. 
 Principal via de excreção é secreção tubular 
ativas. 
 Mecanismo de ação é distinto dos demais agentes 
euglicemiantes. Atua suprimindo gliconeogênese 
hepática quanto a biossíntese de colesterol e 
lipídeos, parcialmente pela inibição transitória da 
cadeia respiratória mitocondrial e pela ativação 
indireta da via de proteinoquinase ativada pela AMP 
(AMPK). 
 Alvo primário é a mitocôndria, onde causa uma 
redução da fosforilação oxidativa que leva a uma 
redução da sínte de ATP. 
 Metformina é transportada pelos hepatócitos via 
OCT1, resultando na inibição da cadeia respiratória 
mitocondrial (complexo I) através de mecanismo 
desconhecido. O déficit resultante da produção de 
energia é contrabalanceado pela redução do 
consumo energético celular, particularmente 
através da redução da gliconeogênese hepática. 
Inicialmente ocorre redução de ATP e aumento 
concomitante do AMP, o qual contribui para a 
inibição direta da gliconeogênese. 
 Outro mecanismo é que o aumento dos níveis de 
AMP funciona como modular da sinalização para (1) 
inibição alostérica, através da supressão da 
adenilato ciclase, e (2) inibição alostérica da FBPase, 
que é uma enzima chave na gliconeogênese além de 
(3) ativar a AMPK. 
 Inibição da gliconeogênese (1 e 2) e da síntese 
de lipídios e colesterol (3). 
 Fármacos mencionados anteriormente são todos 
(com exceção da insulina inalável) administrados 
via subcutânea – insulina humana pode ser IV. 
 Há uma série de outros fármacos administrados 
via oral, com distintos mecanismos de ação. 
Todos são utilizados no tratamento do T2DM, 
mas vários deles podem ser associados ao 
tratamento com insulina em pacientes com 
T1DM. 
 
 
8 Farmacologia – Prova B 
 Metformina aumenta a receptação de glicose e 
produção de lactato e do GLP-1, assim como dos 
ácidos biliares no intestino. 
 Altera a composição do microbioma intestinal, 
aspecto que tem papel importante no efeito 
terapêutico da metformina. 
 Além de inibir gliconeogênese e efeito no 
microbioma intestinal, metformina aumenta a 
receptação da glicose pelas células musculares e 
reduz os níveis plasmáticos da glicose e da insulina 
nos pacientes com T2DM. 
 Eficácia terapêutica comprovadaem estudo onde 
pacientes diabéticos obesos eram tratados apenas 
com dieta ou metformina (850 mg até 3 vezes/dia 
se possível). Após 29 semanas houve redução da 
glicemia de 2,9 mmol/L no grupo tratado com 
metformina (aumento de 0,3 mmol/L no outro) e 
valor médio da hemoglobina glicada caiu de 8,4% 
para 7,1% (no da dieta houve aumento de 8,2% 
para 8,6%). 
 Combinação da metformina com sulfonilureia é uma 
das mais frequentemente prescritas. Estudos 
indicam que a troca a troca de glibencamida por 
metformina não trouxe alterações da glicemia ou 
hemoglobina glicada clinicamente relevantes, mas a 
combinação dos 2 agentes apresentou boa eficácia. 
 As reações adversas mais comuns são de natureza 
gastrintestinal, como diarreia, náuseas e/ou 
desconforto abdominal, geralmente são de leve 
intensidade, transitórios e dependentes da dose 
ocorrendo em cerca de 50% dos pacientes. 
 5% pacientes não toleram o tratamento. 
 Reações podem estar relacionadas com a 
acumulação de metformina nos enterócitos do 
intestino delgado. 
 Formulações de liberação prolongada estão 
associadas a redução dos sintomas do TGI. 
 
IN IB D IPEPT ID IL -D IPEPT IDADE 
 Enzima dipeptidil-dipeptidase 4 (DPP4) é uma 
enzima pleiotrópica que pertence à classe das 
endopeptidases. 
 DPP4 inativa uma série de substratos como 
hormônios peptídicos (incretinas), neuropeptídios, 
citocinas e quimiocinas. Em relação, ao DM, sua 
relevância reside na inativação do GLP-1 e do GIP. 
 A interação com os receptores S1 e S2 da DPP-4 
é fundamental para inibição; a interação com os 
demais sítios pode aumentar grau de inibição. 
 Os inibidores da DPP-4 têm um mecanismo de ação 
comum, mas apresentam estruturas químicas 
heterogêneas, tendo características distintas 
farmacodinâmicas e farmacocinéticas. 
 São recomendados tanto em monoterapia quanto 
em combinações duplas ou triplas com outras 
classes de medicamentos euglicemiantes. 
 São considerados uma classe fundamental pela sua 
eficácia terapêutica, características permitem 
dosagem 1 vez/dia, perfil favorável de 
tolerabilidade devido ao baixo risco de hipoglicemia 
ou ganho ponderal. 
 Atualmente, existem 8 inibidores de DPP-4 
disponíveis para tratamento do DM. Todos têm 
basicamente o mesmo mecanismo de ação e perfil 
de segurança. 
 
 O uso de inibidores de DPP-4 tornou-se comum no 
tratamento do DM por sua eficácia em reduzir 
glicemia sem aumentar risco de hipoglicemia e 
ganho ponderal. 
 Como não causam ganho de peso, podem ser 
utilizados no tratamento de DM em pacientes 
com sobrepesou ou obesos e, pelo fato de a 
incidência de hipoglicemia ser muito baixa, seu 
uso é seguro em pacientes idosos. 
 Como a insuficiência cardíaca é uma complicação 
frequente do diabetes melito e estar associada a 
um prognóstico reservado a longo prazo, a 
avaliação do risco de IC com esses novos agentes 
euglicemiantes é fundamental. 
 Estudos inconclusivos sobre aumento de 
hospitalizações por IC em pacientes tratados 
com saxagliptina. 
 
Que papel? 
 
 
9 Farmacologia – Prova B 
 
 Uso de inibidores da DPP-4 pode estar associado a 
reações adversas de intensidade leve a moderada 
como nasofarinngite, cefaleia, infecção do trato 
urinário, náuseas e vômitos. Mais raramente, 
hipersensibilidade e pancreatite aguda, 
 De maneira geral, apresentam menor incidência 
de reações adversas quando comparados com 
outras classes de medicamentos usados. 
V ILDAGL IPT INA 
 Apresenta alta biodisponibilidade via oral (>90%), 
podendo ser administrada em jejum ou com 
alimentos. 
 Apresenta baixa ligação a proteínas plasmáticas 
(9,3%) e 23% da dose é eliminada de forma 
inalterada na urina. 
 Disponível comprimido de 50mg, recomendando-se 
que paciente tome um comprimido de 12/12 h. 
 Pacientes que apresentam insuficiência renal 
moderada ou grave (clearance < 50mL/min) 
recomenda-se dose de 50mg 1 vez/dia. 
 Metabolismo hepático é a maior via de eliminação 
da vildagliptina, responsável por 69% da dose, 
assim uso não é recomendado para pacientes 
hepatopatas 
SAXAGL IPT INA 
 Apesar de apresentar meia vida curta (2,2 a 3,8h), 
a dissociação com DPP-4 ocorre de maneira lenta 
e bifásica, o que explica a manutenção da inibição 
da enzima mesmo após a eliminação do fármaco em 
circulação, o que permite sua administração 1 
vez/dia. 
 É altamente seletiva para DPP-4, sendo 10 vezes 
mais potente que a sitagliptina e a vildagliptina. 
 Apresenta boa disponibilidade absoluta (75%) sendo 
bem tolerada e baixa incidência de reações. 
 
ALOGL IPT INA 
 Rapidamente absorvida após administração oral, 
com meia vida de 12 a 21h. 
 Administração de alimentos não afeta a 
biodisponibilidade. 
 Dose deve ser reduzida em pacientes com 
insuficiência renal leve, moderada ou grave. Não é 
necessário reajuste nos hepatopatas. 
 Incidência de hipoglicemia relatada para tratamento 
com alogliptina é a mesma que a observada com 
placebo ou metformina, mas menor do que aquela 
causada por sulfonilureias. 
 Introdução da alogliptina em pacientes que utilizam 
insulina resultou em redução da hemoglobina glicada 
sem, entretanto, causar aumento da incidência de 
hipoglicemia ou ganho ponderal. 
OMARIGL IPT INA 
 1º inibidor reversível da DPP-4 para uso semanal 
em vez de diário, é mais potente que a sitagliptina, 
administrado na forma de comprimidos na dose de 
12,5 ou 25 mg/semana. 
 Apresenta rápida absorção e biodisponibilidade não 
sofre influência de alimentos. Sua meia-vida é de 
aproximadamente 132 h, sofre pouco metabolismo 
e é eliminada essencialmente por clearance renal. 
 Efeito é independente de sexo, idade, peso e etnia. 
 Pode ser utilizada como monoterapia ou associada 
a outros medicamentos euglicemiantes. 
 Omarigliptina adicionada à metformina e comparada 
com glimepirida+metformina foi considerada não 
inferior à glimepirida, atingindo redução semelhante 
da hemoglobina glicada. Entretanto, a porcentagem 
de pacientes que tiveram hipoglicemia foi 
significativamente menor no grupo da omarigliptina 
(5,3% versus 26,7%). 
 
10 Farmacologia – Prova B 
IN IB COTRANSP2 SÓDIO -GL ICOSE 
 Rins de adultos saudáveis filtram glicose plasmática 
em uma taxa de aproximadamente 100 mg/min, e 
mais de 99% da glicose filtrada é reabsorvida, 
resultando em menos de 1% da glicose filtrada 
secretada na urina. 
 Os cotransportadores de glicose (SGLT) são 
responsáveis pela reabsorção da glicose nos rins, 
assim como no intestino e no coração. 
 Há 7 SGLT codificados pela família do gene SLC5A2, 
sendo os mais conhecidos o cotransportador 1 e 2 
de sódio-glicose (SGLT 1 e 2). 
 Os inibidores de SGLT2 apresentam baixa afinidade 
e alta capacidade inibitória específica para esses 
cotransportadores localizados na superfície apical 
da porção S1 do túbulo renal proximal. 
 O SGLT2 tem papel especifico na reabsorção 
tubular de 90% da glicose filtrada no glomérulo. No 
segmento S3 ocorre reabsorção dos 10% 
restantes pelo SGLT1. Portanto, a inibição completa 
dos SGLT2 resulta em sobrecarga de glicose para 
porção S3 do túbulo renal proximal. 
 Como os SGLT2 são responsáveis por cerca de 
90% da reabsorção da glicose filtrada, o uso de 
inibidores de SGLT2 deveria causar excreção renal 
de 90% da glicose filtrada. Entretanto, embora 
todos os inibidores de SGLT2 causem glicosúria 
dose-dependente, inibem em torno de 30-50% da 
reabsorção da reabsorção de glicose. 
 Inibição de SGLT2 estimula capacidade de 
reserva do SGLT1 
 Local de secreção no túbulo renal dos inibidores 
de SGLT2 não seja proximal o suficiente para 
inibir todos os SGLT2. 
 Devido promoção da glicosúria e da diurese 
osmótica, assim como da perda calórica, uso de 
inibidores de SGLT2 está associado a perda 
ponderal – permite bom controle da glicemia 
plasmática com praticamente ausência de risco de 
hipoglicemia. 
 Como mecanismo de ação está baseada na inibição 
da reabsorção de glicose, são menos eficazes em 
pacientes nefropatiascom taxa de filtração 
glomerular baixa (<45-60 mL/min). 
 Não deve ser utilizado em nefropatias graves 
 Pacientes tratados com empagliflozina tiveram 
redução de incidência de morte de causa 
cardiovascular assim como mortalidade por 
qualquer causa, quando comparada ao grupo 
tratado com placebo – efeito cardioprotetor. 
 A reação adversa mais comum observada em 
pacientes utilizando inibidores de SGLT2 é a 
infecção genital (vulvovaginite/balanite). Ocorrem 
de 4 a 6 vezes mais no grupo tratado com 
inibidores de SGLT2 em comparação com o grupo 
tratado com placebo, mais frequentes na mulher 
do que no homem e geralmente não são graves. 
 Infecções urinárias são raras e não 
apresentam diferença significativa com grupo 
placebo. 
 Não houve diferença quanto incidência hipoglicemia 
entre grupo tratado com inibidores e placebo. 
 
 
11 Farmacologia – Prova B 
 Tratamento com canagliflozina (100 a 300 mg) 
causou redução significativa do objetivo primário 
composto (morte de causa cardiovascular) e da 
taxa de hospitalização por insuficiência cardíaca. 
DAPAGL IFLOZINA 
 Primeiro inibidor de SLLT2 aprovado. 
 Administrado na dose de 5 ou 10 mg 1 vez/dia pela 
manhã, podendo ser ingerido com ou sem alimentos. 
 Metabolizado pela UGT1A9 em dafagliflozin-3-O-
glucoronídeo no fígado e no rim. 
 Metabolismo por P450 é discreto 
 Excreção urinária de dapagliflozina é muito baixa 
(1%), bem tolerada em pacientes com insuficiência 
renal leve. 
CANAGL IFLOZINA 
 Inibe reabsorção de glicose no túbulo proximal, 
levando a um aumento da excreção de glicose e, 
subsequentemente, à redução da concentração 
plasmática glicose em indivíduos com hiperglicemia. 
 Reduz o limiar de absorção da glicose para 80 
mg/dL. 
 Apresenta biodisponibilidade de 65% e é altamente 
ligada às proteínas plasmáticas (99% – albumina). 
 Após administração oral em dose única, a meia-vida 
foi calculada em 10,6 e 13,1h para doses de 100 mg 
e 300 mg respectivamente. 
 Metabolismo é feito principalmente pelas UGT1A9 e 
UGT2B4; ela é muito pouco metabolizada pelas 
enzimas do citocromo P450. 
EMPAGL IFLOZINA 
 Rapidamente absorvida após administração oral. 
 Aumento da quantidade de glicose eliminada na urina 
de maneira dose-dependente até a dose de 50 mg, 
quando, então, se atingiu um platô. 
 Mais seletiva para SGLT2 em relação a SGLT1 do 
que a canagliflozina (2.500 x 250). 
 Quantidade de glicose eliminada na urina foi similar 
quando foi administrada em jejum ou com alimento. 
 Empagliflozina foi considerada bem tolerada, sem 
diferença de reações adversas em comparação 
com o placebo. 
 Eficácia da empagliflozina para redução da 
hemoglobina glicada em pacientes com T2DM foi 
demonstrada em: monoterapia comparada com 
palcebo, adicionada à terapia com metformina, 
adicionado à terapia metformina sulfonilureia ou 
adicionada à terapia com pioglitazona+metformina. 
AGENTES INSUL INOTRÓPICOS 
 Níveis de glicose no sangue são rigorosamente 
controlados pela liberação rápida e pulsátil de 
insulina das células betapancreáticas. 
 Glicose plasmática entra na célula beta a partir do 
transportador GLUT-2 e é rapidamente fosforilada. 
Metabolismo oxidativo subsequente é responsável 
pela relação entre metabolismo da glicose e 
secreção de insulina. Aumento da razão entre ATP 
e ADP no citoplasma causa despolarização da 
membrana. Isso permite abertura dos canais de 
cálcio-voltagem-dependente que desencadeia 
exocitose da insulina. 
 Os agentes insulinotrópicos podem atuar pela 
estimulação direta da secreção de insulina ou a 
partir da amplificação da secreção de insulina por 
outros meios. 
 Estimuladores diretos da insulina são a glicose e as 
sulfonilureias, as quais causam fechamento dos 
canais de potássio sensíveis a ATP. 
 Estimulação da secreção de insulina pela glicose é 
permissiva, ou seja, vários outros agentes 
insulinotrópicos podem aumentar capacidade da 
glicose em liberar insulina, como as incretinas. 
SULFON ILURE IAS 
 São utilizadas no tratamento de T2DM porque 
reduzem efetivamente níveis de glicemia e 
diminuem o risco de complicações microvasculares 
como nefropatia e retinopatia. 
 Mecanismo de ação é ligação aos receptores de 
sulfonilureia nas células beta do pâncreas (RSU1) de 
modo a inibir os canais de potássio sensíveis ao ATP, 
promovendo liberação de insulina e reduzindo a 
glicemia. Além disso, também estimulam a abertura 
dos canais de cálcio voltagem-dependente nas 
células beta. 
 Vários estudos e metanálises sugerem que as 
sulfonilureias estão associadas a maior risco de 
morte e eventos cardiovasculares do que a 
metformina e outros medicamentos utilizados para 
o tratamento de diabetes. 
 Estudo mostrou que, em comparação ao grupo 
tratado com metformina e inibidores da DPP-4, 
os tratados com metformina e sulfonilureia 
apresentaram maior risco de hipoglicemia 
grave, eventos cardiovasculares e mortalidade 
por qualquer causa. 
 
 
12 Farmacologia – Prova B 
 Um possível motivo para esse maior risco é que a 
ligação desses fármacos aos receptores de 
sulfonilureias nas células miocárdicas (RSU2A) e no 
músculo liso (RSU2B), causando inibição cos canais 
de potássio sensíveis ao ATP cardíacos. Essa ligação 
pode interferir com condicionamento isquêmico, 
que é um mecanismo endógeno de proteção do 
miocárdio e, possivelmente, com a condução 
cardíaca. 
 Afinidade por esses receptores varia entre as 
sulfonilureias; glicazida liga-se seletivamente ao 
RSU1 quando administrada em doses 
terapêuticas, enquanto a glibenclamida liga-se 
tanto aos receptores pancreáticos quanto 
cardíacos em dose terapeuticamente utilizada. 
 Outro mecanismo proposto para explicar o maior 
risco está associado à incidência de hipoglicemia, 
uma reação adversa comum nos pacientes 
tratados com sulfonilureias. Episódios de 
hipoglicemia aumentam intervalo QT e estão 
associados à isquemia miocárdica. Um 
prolongamento do intervalo QT e isquemia cardíaca 
aumentam o risco de eventos cardiovasculares 
adversos, como arritmia ventricular, infarto do 
miocárdio e morte súbita. 
 Diferenças na afinidade pelo receptor RSU1 e 
de propriedades farmacocinéticas podem criar 
distinções no risco de hipoglicemia entre 
sulfonilureias – glibenclamida que apresenta 
maior afinidade par RSUI é a que apresenta 
maior incidência de hipoglicemia entre as 
sulfonilureias. 
 Outros mecanismos que podem explicar o maior 
risco de eventos cardiovasculares seria o aumento 
da secreção de proinsulina, aumento do tecido 
adiposo visceral e o ganho ponderal. 
GL IN IDAS 
 Classe de agentes insulinotrópicos (secretagogos) 
distinta das sulfonilureias. 
 Desenvolvidas a partir da estrutura da 
sulfonilureia glibenclamida. 
 Mecanismo de ação é a estimulação da liberação de 
insulina ao ligar-se aos cais de potássio sensíveis ao 
ATP e causam ativação dos canais de cálcio 
voltagem-dependente. 
 Estimulam a liberação de insulina apenas na 
presença de nutrientes 
 Em relação as sulfonilureias, apresentam algumas 
vantagens, como melhor controle da hiperglicemia 
pós-prandial, menor risco de hipoglicemia e maior 
segurança no uso, principalmente em pacientes 
com insuficiência renal. 
 Pacientes que foram tratados com glinidas 
apresentaram risco maior de hospitalização por 
insuficiência cardíaca quando comparados com 
sulfonilureias e acarbose. 
 Hipoglicemia é a reação adversa mais comum do uso 
de glinidas, especialmente com a repaglinida. 
Parecem ser neutras em relação ao ganho 
ponderal. 
 A ação insulinotrópica da repaglinida é mediada pelo 
fechamento dos canais de potássio sensíveis ao 
ATP na célula beta do pâncreas. Ela se liga aos 
receptores RSU1, mas em um sítio distinto das 
sulfonilureias. Biodisponibilidade não é afetada por 
alimentação e sua meia-vida é de 1h, apresenta alta 
ligação às proteínas plasmáticas e é metabolizada 
pelo fígado por enzimas do citocromo P450, sendo 
rapidamente eliminada pelotrato biliar. Associação 
com metformina é segura e melhora o controle 
glicêmico em pacientes com T2DM. 
 Dose recomendada é de 0,5 a 4 mg antes de 
cada refeição (3 vezes/dia) 
 A nateglinida inibe canais de potássio sensíveis ao 
ATP mais rapidamente e com menor duração. É 
altamente ligada às proteínas e apresenta meia-
vida de 1,5 a 1,7 h. Insuficiência renal leve ou 
moderada não influencia farmacocinética. Reações 
adversas incluem sintomas semelhantes a gripe, 
dor lombar, dor articular, tontura e hipoglicemia. É 
metabolizada pelo CIP2C9 (atenção medicamentos 
coadministrados que podem inibir metabolismo da 
nateglinida e aumentar risco de hipoglicemia). Efeito 
é dependente da glicose. Pode ser utilizada como 
monoterapia ou associada a metformina. Reduz 
entre 0,4-0,8% a hemoglobina glicada de pacientes 
com T2DM. 
 Dose usual é de 60 a 120 mg 3 vezes/dia e 
deve ser administrada com alimentos ou 30 min 
antes da alimentação. 
 Alguns estudos clínicos indicam que apresenta 
mesma potência da metformina, portanto pode 
ser uma boa opção terapêutica. 
 
 
13 Farmacologia – Prova B 
T IAZOL ID INED IONAS 
 Introduzidas no tratamento do T2DM no final da 
década de 1990 como agentes de 2ª linha, 
geralmente em combinação com metformina. 
 Troglitazona: retirada devido a relatos de lesão 
hepática grave. 
 Rosiglitazona: retirada do mercado brasileiro e 
europeu por aumento do risco cardiovascular 
 Pioglitazona: continua sendo comercializada 
 Glitazonas são agonistas dos receptores ativados 
pelo proliferador de peroxissoma fama (PPARgama) 
 O PPAR-gama é predominantemente expresso no 
tecido adiposo, músculo esquelético, fígado, tecidos 
epiteliais e macrófagos. 
 PPAR-gama sofre transativação/transrepressão 
por mecanismos distintos que causam indução ou 
repressão gênica. A transativação é dependente de 
DNA e a ligação requer dimerização com membros 
da família dos receptores retinoides X (RXR). O 
heterodímero PPAR-gama/RXR liga-se aos 
elementos regulatórios responsivos na região 
promotora dos genes-alvos. 
 Ativação desses genes por ligantes naturais ou pela 
tiazolidinedionas se traduz clinicamente em efeitos 
interessantes, como redução da glicemia e dos 
lipídios plasmáticos, redução da resistência à 
insulina, aumento da sensibilidade à insulina e 
redução da inflamação. 
 Não foi demonstrado evidência de aumento de 
reações adversas cardiovasculares. No entanto, 
estudos comparando pioglitazona com gliburida em 
pacientes com doença cardíaca leve ou insuficiência 
cardíaca sintomática identificaram aumento na 
incidência de insuficiência cardíaca e hospitalização 
após 6 meses e 1 ano, respectivamente. 
 A reação adversa mais comum com uso da 
pioglitazona é aumento de peso, que varia entre 2 
e 6kg. Possivelmente, devido alteração na 
distribuição do tecido adiposo no compartimento 
subcutâneo em conjunto com uma redução da 
razão de gordura subcutânea com visceral. Outra 
reação adversa observada é aumento do risco de 
fraturas. 
P IOGL ITAZONA 
 Além de ativar o PPAR-gama, apresenta baixa 
afinidade pelo subtipo alfa de PPAR. 
 Ativação do PPAR-gama aumenta sensibilidade à 
insulina no fígado e no músculo esquelético e causa 
adipogênese, levando a uma redução da produção 
endógena de glicose e da gliconeogênese pós-
prandial, redução dos níveis plasmáticos de glicose 
e insulina, além de alterações na função das células 
beta. 
 Pioglitazona reduz hemoglobina glicada cerca de 1%. 
 Quando prescrita em associação a outros fármacos 
euglicemiantes, como metformina ou sulfonilureias, 
está associada a aumento dos níveis plasmáticos de 
HDL e redução níveis de triglicerídeos. 
 
IN IB ALFAGL ICOSIDASE 
 Carboidratos digeríveis são quantitativamente a 
maior parte da dieta humana em países ocidentais, 
sendo responsáveis por 50 a 60% do total de 
energia gerada pela alimentação. 
 60% polissacarídeos (amido)35% dissacarídeos 
(sacarose e lactose) e 5-7% monossacarídeos 
(glicose e frutose) 
 Tanto polissacarídeos quanto dissacarídeos 
precisam ser metabolizados para serem absorvidos 
 Em condições fisiológicas, a amilose (20% dos 
polissacarídeos) é parcialmente digerida pela alfa-
amilase produzida na saliva e pâncreas. 
 Diferentemente da alfa-amilase pancreática que 
atua na luz do intestino delgado, as demais enzimas 
que atuam no metabolismo desses carboidratos 
estão localizadas na membrana apical dos 
enterócitos. 
 Feito por 2 categorias de oligossacaridase: as 
alfaglicosidases e as betagalactosidades 
 Inibidores da alfaglicosidase não são muito utilizados 
no tratamento do diabetes melito, apesar de 
apresentarem efeitos semelhantes nos níveis de 
hemoglobina glicada aos alcançados com 
metformina e tiazolidinedionas. Não são muito 
utilizados por dúvidas sobre sua eficácia a longo 
prazo, assim como aderência ao tratamento, pelo 
fato de precisarem ser tomados 3 vezes/dia com 
as refeições 
 3 inibidores disponíveis comercialmente 
(acarbose, miglitol e voglibose) e são de origem 
bacteriana – atuam como falsos carboidratos 
para alfaglicosidase. 
 
 
 
14 Farmacologia – Prova B 
 Não há evidências de que os inibidores de 
alfaglicosidade aumentem o risco cardiovascular. 
Podem ser considerados neutros tanto no risco 
cardiovascular quanto no ganho ponderal. 
 Maior dificuldade em utilizá-los reside no fato de 
precisarem ser tomados juntamente com 
refeições e apresentarem altíssima incidência de 
aumento de flatulência (50-90%) assim como 
outros sintomas abdominais (ex: distensão). 
ACARBOSE 
 Estrutura semelhante à um tetrassacarídeo, não 
cruza, portanto, a membrana do enterócito, assim 
é minimamente absorvida (<2%) após ingestão. 
 Devido baixa absorção, é transportada por meio do 
intestino delgado para o intestino grosso. 
 Acarbose funciona como falso substrato para a 
alfaglicosidase, causando importante inibição dessa 
enzima. A ação de inibição é dependente da dose. 
 Efeito dependente da dose pode ser influenciado 
pelo tipo de atividade de dissacaridases intestinais 
que o paciente apresenta. Alguns indivíduos podem 
necessitar de 200 mg para ter efeito terapêutico 
adequado, enquanto outros podem precisar de 
apenas 50 mg. 
 Se a dose de acarbose for suficiente para inibir 
totalmente a capacidade de digerir carboidratos, 
esses carboidratos não digeridos serão 
metabolizados por bactérias do intestino grosso 
responsáveis por desconfortos gastrintestinais 
como distensão abdominal e flatulência. 
 O efeito mais importante do retardamento da 
absorção de carboidratos é a atenuação do 
aumento da glicemia plasmática após as refeições. 
 Efeito da acarbose depende da composição de 
carboidratos da refeição. 
M IGL ITOL 
 Liga-se reversivelmente às enzimas alfaglicosidases 
do epitélio intestinal. 
 Miglitol é completamente absorvido no intestino 
delgado, distintamente da acarbose. 
 Deve ser tomado com as refeições e, por seu 
efeito inibitório na digestão de carboidratos reduz 
significativamente a glicemia pós-prandial. 
 Nenhum tem efeito na glicemia basal. 
 Apresenta baixo volume de distribuição, indicando 
baixa penetração de tecidos. A ligação às proteínas 
plasmáticas é mínima (<4%). 
 É eliminado de maneira inalterada na urina; ademais, 
apresenta afinidade pelas seguintes dissacaridases: 
sucrase, glicoamilase, maltase, isomaltase e lactase. 
VOGL IBOSE 
 Apresenta mínima biodisponibilidade oral. 
 Em estudo realizado em pacientes com T2DM, 
voglibose (0,2 mg 3 vezes/dia) causou aumento de 
flatulência para 56,7% dos pacientes enquanto 
acarbose (100 mg 3 vezes/dia) esse aumento se 
deu em 90% dos casos. 
 
Emergências 
hiperglicêmicas 
 A cetoacidose diabética e o estado hiperosmolar 
hiperglicêmico são as complicações mais sérias e 
constituem emergências em pacientes diabéticos, 
ocorrem por controle ineficiente do diabetes melito. 
 Ambas ocorrem tanto em pacientes com T1DM 
como com o T2DM; entretanto, cetoacidoseé mais 
frequente em pacientes jovens com T1DM e o 
estado hiperosmolar hiperglicêmico mais comum em 
pacientes adultos ou idosos com T2DM. 
 Sinais clínicos de ambas doenças são insulinopenia, 
hiperglicemia, desidratação e hipotensão; contudo, 
no estado hiperosmolar hiperglicêmico não é 
observada cetoacidose. 
 Cetoacidose diabética e estado hiperosmolar 
hiperglicêmico podem coexistir em até 1/3 casos. 
 Incidência de cetoacidose diabética varia de 13-15 
por 1.000 pacientes com T1DM e era uma 
 
15 Farmacologia – Prova B 
complicação fatal até a descoberta da insulina, 
sendo a mortalidade atual menor que 1%, podendo 
chegar a 5% em pacientes idosos ou com 
comorbidades importantes. 
 Cetoacidose diabética é caracterizada pela tríade 
bioquímica de hiperglicemia, cetonemia e acidose 
metabólica resultante de deficiência absoluta ou 
relativa de insulina na presença de aumento de 
hormônios contrarregulatórios (glucagon, cortisol, 
catecolaminas e hormônio do crescimento). 
 
 Cetoacidose diabética é causada pelo metabolismo 
anormal de carboidratos, proteínas, gordura e 
alteração da homeostase de fluidos e eletrólitos. O 
mecanismo patogênico fundamental é uma redução 
da ação efetiva da insulina circulante na presença 
de hormônios contrarregulatórios. 
 Níveis aumentados de glucagon tem um papel 
importante na fisiopatologia, mas não essencial. 
 
METABOL ISMO DE CARBO IDRATOS 
 Devido redução ou ausência de ação da insulina, 
hiperglicemia decorre do aumento gliconeogênese, 
glicogenólise e redução da captação da glicose em 
tecidos periféricos. 
 Há aumento dos precursores gliconeogênicos: 
 Aa. alanina e glutamina – catabolismo proteico. 
 Lactato – glicogenólise muscular 
 Glicerol – lipólise. 
 Gliconeogênese hepática é o principal mecanismo da 
hiperglicemia na cetoacidose diabética, entretanto 
a gliconeogênese renal também é importante. 
 A hiperglicemia pode ser discreta em pacientes que 
apresentam boa função renal responsável por 
glicosúria eficiente, entretanto, conforme 
cetoacidose progride, diurese osmótica causada 
pela glicose leva a uma depleção de volume, com 
eventual redução da taxa de filtração glomerular, 
reduzindo capacidade do rim de eliminar glicose. 
METABOLS IMO CETONA E L IP ID IOS 
 Redução efetiva da ação da insulina acoplada ao 
aumento da concentração de epinefrina leva à 
ativação da lipase hormônio-sensível (LHS) no tecido 
gorduroso, causando aumento da produção de 
ácidos graxos não esterificados e de glicerol devido 
ao metabolismo de triglicerídeos. 
 Glicerol é utilizado como substrato para a 
gliconeogênese. 
 Ácidos graxos não esterificados são oxidados 
em corpos cetônicos – processo estimulado 
pelo hormônio glucagon 
 Mecanismo pelo qual hiperglucagonemia causa 
cetogênese é a partir do aumento das 
concentrações hepáticas de carnitinina e redução 
das concentrações hepáticas de malonil-CoA, 
estimulando enzima carnitinina transferase, que é 
enzima reguladora da cetogênese. 
 Clearance dos corpos cetônicos também está 
diminuído no paciente em cetoacidose diabética 
devido às baixas concentrações de insulina, 
aumento dos níveis de glicocorticoides e redução da 
utilização periférica de glicose. 
 Hormônio de crescimento aumentam os níveis 
circulatórios de ácidos graxos não esterificados e 
de corpos cetônicos. 
 Os cetoácidos são tamponados com tampões 
celulares e extracelulares, resultando em uma 
acidose metabólica com gap aniônico. 
 
ALTERAÇÕES H IDROELETROL ÍT ICAS 
 Diurese osmótica causada pela glicosúria leva a 
perda de múltiplos minerais e eletrólitos como sódio, 
potássio, cálcio, magnésio, cloro e fosfato. 
 Alguns desses eletrólitos (sódio, potássio e cloro) 
podem ser repostos durante o tratamento da 
cetoacidose metabólica, enquanto os outros podem 
levar dias ou semanas para voltarem a nível normal. 
 Catabolismo proteico resulta em aumento do 
potássio extracelular. Insulinopenia dificulta entrada 
de potássio nas células e diurese osmótica leva a 
uma perda acentuada de potássio. 
 Depleção progressiva do volume leva a uma redução 
da taxa de filtração glomerular e a uma maior 
retenção da glicose e cetoânions no intravascular, 
aumentando tonicidade plasmática. 
 
 
 
 
16 Farmacologia – Prova B 
 Os objetivos no tratamento da cetoacidose 
diabética são: melhora do volume circulatório e 
perfusão tecidual, correção gradual hiperglicemia e 
hiperosmolaridade, correção do distúrbio eletrolítico 
e da cetose, identificação e tratamento de 
comorbidades. 
 
FLU IDOS 
 Cetoacidose diabética é um estado de depleção de 
volume; o déficit de água pode chegar a 6 l, e a 
terapia com fluidos tem como objetivo expandir o 
volume intersticial e intravascular para 
reestabelecer perfusão renal adequada. 
 Apesar de os benefícios da reidratação serem 
confirmados, o tipo de fluido ainda é motivo de 
controvérsia. Não há evidências de que soluções 
hipotônicas ou hipertônicas sejam superiores a 
salina isotônica. 
 Os cristaloides são soluções iônicas isotônicas ou 
hipertônicas, sendo as mais comumente utilizadas a 
solução salina 0,9% (isotônica) e o lactato Ringer. 
 Coloides são soluções de alto peso molecular 
capazes de exercer pressão oncótica, como 
albumina, dextrana, gelatinas e amido hidroxietílico. 
 Uso é associado a um aumento de mortalidade 
e lesão renal aguda. 
 Recomenda-se uso de salina isotônica na taxa de 15 
a 20 mL/kg/h. Taxa de infusão pode ser reduzida 
para 4 mL/kg/h, sendo que o objetivo é repor 
metade do déficit de água nas primeiras 12 a 24 h. 
 Hidratação deve preceder o uso de insulina; em 
pacientes com quadro de hipotensão arterial, 
reposição com salina isotônica deve ser feita de 
maneira agressiva até pressão arterial ficar 
estável. 
 Uso de insulina sem reposição de volume em 
hipotensos pode precipitar colapso circulatório. 
 Hidratação na primeira hora antes da administração 
de insulina apresenta as seguintes vantagens: 
permite avaliar a potassemia antes administração 
de insulina, previne deterioração da hipotensão, 
melhora ação da insulina, hidratação reduz 
hiperglicemia, hemoconcentração, potassemia sem 
afetar o pH ou concentração de bicarbonato. 
 Energia é necessário para metabolizar corpos 
cetônicos, portanto, a partir do momento que a 
glicemia esteja abaixo de 200 mg/dL, solução de 
cloreto de sódio deve ser substituída por solução 
salina contendo 5% de glicose e a taxa de infusão 
 
 
17 Farmacologia – Prova B 
de insulina deve ser reduzida até que acidose 
metabólica e a cetose sejam resolvidas. 
 Cuidado com mudança rápida de osmolalidade 
plasmática sem tempo suficiente para adaptação 
neuronal, devido ao risco de edema cerebral. 
 Recomenda-se que osmolalidade não caia mais 
que 3 mOsm/kgH2O/h, com o intuito de evitar 
deslocamento de água para intracelular. 
 
INSUL INA 
 Dose baixa de insulina (dose fisiológica) oferece o 
melhor tratamento para cetoacidose diabética. 
 Em estudo comparando dose baixa de insulina com 
dose alta. O resultado bioquímico foi o mesmo, 
entretanto a incidência de hipoglicemia (25% 
versus 0%) e hipopotassemia (30% versus 4%) 
foram mais frequentes nos pacientes tratados 
com dose alta. 
 Administração de insulina não deve ser iniciada até 
serem verificados os níveis de eletrólitos no plasma, 
para evitar o risco de hipopotassemia. 
 Não é recomendado bôlus de insulina; a mesma deve 
ser infundida por via intravenosa na taxa de 0,14 
U/kg/h, o que deve causar uma redução de 
glicemia por volta de 50-75 mg/dL/h. 
 Quando glicemia inferior a 200 mg/dL, taxa de 
infusão de insulina deve ser reduzida para 0,02-
0,05 U/kg/h e a salina isotônica substituída por 
salina isotônica contendo 5% de dextrose. 
 Critérios para resolução da cetoacidose diabética 
incluem glicemia abaixo de 200 mg/dL, bicarbonato 
sérico acima de 15 mEq/l, pH venoso acima de 7,3 
ou ânion gap inferior a 12 mEq/l. 
 Uso de análogos de insulinade longa duração 
durante início do tratamento da cetoacidose 
diabética pode facilitar transição da insulina 
intravenosa para a subcutânea, evitando 
hiperglicemia de rebote cetogênese. 
 Administração de insulina por via subcutânea antes 
da interrupção da infusão de insulina é necessária 
para prevenir hiperglicemia de rebote e cetose – 
de 15 a 120 minutos antes de interromper. 
 
POTÁSS IO 
 Hipopotassemia é uma complicação importante no 
tratamento da cetoacidose diabética. 
 As causas da hipopotassemia são múltiplas, incluindo 
diurese osmótica induzida pela hiperglicemia e 
consequente glicosúria, causando perda de potássio 
na urina e perdas gastrintestinais (vômitos 
principalmente) em alguns pacientes. 
 Insulinopenia dificulta entrada de potássio na célula 
o que resulta em níveis plasmáticos de potássio 
incialmente normais ou mesmo altos apesar de 
haver déficit de potássio no organismo. 
 Uso de fluidos intravenosos e infusão de insulina 
como parte do tratamento da cetoacidose diabética 
acaba causando um aumento na perda urinária de 
potássio além de promover entrada do potássio nas 
células, agravando ainda mais hipopotassemia. 
 Sem suplementação adequada de potássio no início 
do tratamento o risco aumenta e isso apresenta 
implicações clínicas críticas, tais como fraqueza da 
musculatura respiratória, arritmias cardíacas e 
mesmo morte. 
 Incidência de hipopotassemia no tratamento de 
cetoacidose diabética varia de 24-81%. As causas 
são falhas em prevenir, na identificação, no 
diagnóstico e no tratamento. 
 Reposição de potássio deve ser feita quando 
concentração plasmática for menor que 5,2 mEq/l, 
com o intuito de manter a potassemia entre 4 e 4 
mEq/l. Administração de 10 a 30 mEq de potássio 
por litro de fluido é suficiente para a maioria dos 
pacientes 
 Administração de insulina em pacientes com 
potassemia menor que 3,3 mEq/l causa 
hipopotassemia. 
 
B ICARBONATO 
 Reposição controversa. Alguns defendem reposição 
para proteger hemodinâmica cardiovascular dos 
efeitos nocivos da acidose metabólica, enquanto 
outros são contra devidos risco de acidose 
cerebrospinal e desvio da curva de oxi-hemoglobina 
 Estudo clínico não revelou efeito benéfico da 
administração de bicarbonato. Entretanto, a 
reposição de bicarbonato pode estar associada a 
hipopotassemia, hipóxia do sistema nervoso central 
e edema. 
 Atualmente recomenda-se reposição bicarbonato 
somente se o paciente apresenta pH abaixo de 6,9, 
mas não há evidência experimental que justifique. 
 
 
 
 
18 Farmacologia – Prova B 
LONG ACT ING HORMONAL 
 LARC são métodos de longa ação e de reversível 
contracepção. No princípio, apenas dispositivos 
intrauterinos e implantes subdermais faziam parte 
da categoria, mas recentemente contraceptivos 
injetáveis foram adicionados. 
 Também podem ser não hormonais, como o DIU 
de cobre, mas aqui só serão citados métodos 
hormonais. 
 Todos utilizam apenas progesterona sintética 
sem qualquer estrogênio. Assim, todos têm 
efeito no ciclo menstrual. 
 Vantagens dos LARC residem no fato de que 
minimizam problemas relacionados a aderência, uma 
vez que só requerem o envolvimento do usuário na 
aplicação ou reaplicação. Além disso, são todos 
muito efetivos e completamente reversíveis 
 Um estudo recente comparando LARC com 
métodos de curta ação mostrou que taxa de falha 
em usuárias de pílulas, anéis vaginais ou adesivos é 
de 4.55 a cada 100 mulheres por ano, comparado 
com 0.27 por 100 mulheres ao ano naquelas 
usuárias de LARC. 
INJETÁVE IS DE AÇÃO LONGA 
 Duas preparações injetáveis são atualmente 
comercializadas: acetato de medroxiprogesterona 
(DepoProvera, DMPA) administrado a cada 3 meses 
e enantato de noretisterona (Noristerat, NET-EM) 
administrado a cada 2 meses. 
 DepoProvera foi aprovada em 1992 pela FDA para 
uso contraceptivo após extensivas pesquisas da 
OMS para provar a efetividade, segurança clínica, 
utilidade e não associação com aumento de risco de 
câncer de mama. 
 Quanto a estudo de complicações tromboembólicas, 
estudo recente encontrou chance para uso de 
contraceptivos orais combinados de 5.3 em 
comparação com uma de 2.2 para DepoProvera. 
 Recentemente, DepoProvera foi reformulada para 
uso subcutâneo. Nova formulação contém 104 mg 
de acetato de medroxiprogesterona em uma 
suspensão de 0.65 mL que foi comprovadamente 
tão efetiva quanto os 150 mg aplicados na forma 
intramuscular. 
 Para contracepção, foi inicialmente recomendado 
que, assim como DepoProvera, Noristerat deveria 
ser administrado a cada 3 meses. No entanto, 
estudos feitos pela OMS estabeleceram que a dose 
de 200mg é efetiva por apenas 2 meses, com 
cerca de 75% das gravidezes ocorrendo no 3º 
mês após a injeção. Por essa razão, atualmente o 
Noristerat é comercializado como uma injeção 
bimestral. 
 Noristerat afeta o aumento da densidade da massa 
óssea, mas a recuperação ocorre logo após a 
descontinuação do uso 
 Injeções com intervalos mais longos seriam muito 
atraentes e úteis, principalmente em países em 
desenvolvimento. Dessa forma, anticoncepcionais 
injetáveis com duração de 6 meses ou mais 
tornariam esses métodos mais atrativos para 
várias mulheres, mas a irreversibilidade após 
injeção, pode limitar a duração de ação a meio ano. 
 Objetivo da Family Health International (FHI) é 
desenvolver um método seguro e injetável que 
forneceria 7 meses de contracepção (6 meses 
mais 1 mês de janela para reaplicação) para 
mulheres em países em desenvolvimento. 
 Existe a possibilidade de uma relação entre uso de 
progestinas de longa duração e potencial aumento 
risco de HIV. Vários mecanismos de susceptibilidade 
já foram sugeridos, baseados no fato de que a 
progesterona e estrógeno regulam grande número 
de mecanismos autoimunes que podem exercer um 
efeito na infecção retroviral. 
 Existem vários fatores que devem ser 
considerados: intervalo da pesquisa, análise do 
uso de camisinha, razão da coleta de dados e 
análise de casais serodiscordantes 
 De forma geral, persiste uma incerteza quanto a 
associação entre DepoProvera e risco de aquisição 
de HIV. Além disso, maioria dos estudos não sugeriu 
risco aumentado de HIV com uso de Noristerat. 
Contracepção 
 
 
 
19 Farmacologia – Prova B 
 Assim, as mulheres que escolhem fazer uso de 
DepoProvera/Noristerat devem ser aconselhadas 
sobre a incerteza e encorajadas a usar proteção 
dupla: camisinha para prevenção de HIV e injeções 
de progestágenos para contracepção efetiva. 
MECAN ISMOS SUBCUTÂNEOS 
 Todos os sistemas de administração subcutânea 
têm 2 características em comum: prolongamento 
do efeito de uma progestina de curto tempo de 
ação (obtido por reservatório da droga) e liberação 
sustentada do composto ativo. 
 Alto custo de pesquisa e desenvolvimento e a 
necessidade de fornecer treinamento de técnicas 
de inserção/remoção atrasaram desenvolvimento 
de implantes contraceptivos, apesar de que 
atualmente vários dispositivos estão disponíveis 
para comercialização. 
 Norplant 1 foi o primeiro implante subcutâneo 
desenvolvido de uso disseminado. Consistia de 6 
cápsulas de dimetil polissiloxano preenchidas com 
36mg de levonorgestrel e 5 anos de duração. 
 Uso de Norplant 1 foi descontinuado e substituído 
por Norplant 2 (Jadelle), capaz de fornecer mesma 
dose de levonorgestrel usando apenas 2 hastes em 
que a droga ativa está entremeada com a matriz. 
Inicialmente, esse sistema estava aprovado para 3 
anos, mas estudos demonstraram duração maior e 
atualmente muitos países agora o rotulam como de 
5 anos. 
 Em um estudo clínico envolvendo 1198 mulheres 
nenhuma engravidou nos primeiros 4 anos de 
uso, enquanto a taxa de falha no 5º ano é de 
cerca de 1 para 100 mulheres. 
 Implanon foi desenvolvido como um implante único 
com duração de ação de 3 anos. Seu benefício em 
relação ao Norplant 2 é que a inserção é mais 
rápida e fácil. Contém um total de 68 mg de 
etonogestrel fornecendo60 microgramas ao dia 
inicialmente. 
 Estudos preliminares indicam que Implanon 
continua sendo altamente efetivo no 4º ano. 
 Na maioria dos casos, Implanon e capaz de bloquear 
a ovulação, o que pode explicar sua alta efetividade: 
em estudo incluindo 1416 mulheres acompanhadas 
por 53.530 ciclos nenhuma gravidez foi observada. 
 Pequeno estudo realizado no Brasil avaliou diversos 
parâmetros e não observou queixas de edema na 
perna, dismenorreia ou sensibilidade mamária em 1 
ano de uso do Implanon. Peso corporal médio 
diminuiu cerca de 1.2kg e o mesmo ocorreu com 
IMC (diminuição de 0,5 kg/m2), mas essas 
mudanças não tiveram significado estatístico. 
 Versão nova do Implanon (ainda com 68mg de 
etonogestrel) está atualmente disponível com o 
nome de Nexplanon e Implanon NXT. Novo dispositivo 
difere do antigo em 2 maneiras: teve mecanismo 
de inserção aprimorado e contém sulfato de bário, 
sendo possível ser localizado por raio X se não for 
facilmente palpável. 
 Estudo recente mostrou que aproximadamente 1/5 
das usuárias de implantes contraceptivos de 
etonogestrel requerem remoção prematura devido 
sangramentos irregulares. 
 Quanto à segurança, não foram encontradas 
mudanças significativas quanto a DMO após 1 ano 
de uso. 
 Uniplant é um sistema de haste única que foi 
desenvolvido no Brasil que contem 38mg de acetato 
de nomegestrol e duração de 1 ano. Ao longo da 
última década, não houve muitas alterações desse 
dispositivo. 
 Ao avaliar aos ciclos menstruais, concluiu-se que 
cerca de 75% desses foram anovulatórios. Em 
63% dos casos eram comuns observação de 
folículo não luteinizado persistente e anormalidades 
do ciclo ovulatório (fase lútea inadequada ou 
desregulação do crescimento folicular). Esses 
achados indicam que diferentes mecanismos 
contribuem para a efetiva contracepção do 
Uniplant – inibição do crescimento folicular, 
anovulação com folículo não luteinizado persistente 
e fase lútea inadequada. 
D ISPOS IT IVOS INTRAUTERINOS 
 Dispositivo intrauterino Mirena libera localmente 20 
microgramas de levonorgestrel e, assim, tem forte 
ação direta no endométrio. Sistema tem um corpo 
em formato de T de polietileno com reservatório de 
esteroide na haste vertical. 
 Duração de uso recomendada é de 5 anos, após 
esse período a liberação de levonorgestrel é 
reduzida a 14 microgramas por dia. No entanto, 
dados de ensaios clínicos randomizados mostraram 
eficácia na contracepção com essa dose por até 7 
anos. 
 
20 Farmacologia – Prova B 
 Mirena representa um contraceptivo muito eficaz 
e um tratamento específico para menorragia. A 
liberação do levonorgestrel tem acentuado efeito 
antiproliferativo sobre endométrio que se torna 
suprimido e insensível ao estímulo de estrogênio 
endógeno. Enquanto isso, não foi encontrada 
redução nos níveis de estradiol e ciclos ovulatórios 
ocorrem em 85% das mulheres. 
 Benefícios não contraceptivos importantes 
estão presentes, sendo o principal a redução 
da perda de sangue menstrual. 
 Além do forte efeito local no endométrio, as 
progestinas liberadas diretamente no útero 
exercem efeitos periféricos importantes como o 
espessamento do muco cervical, inibindo motilidade 
do esperma. Esse efeito parece correlacionado a 
função ovariana: quando atividade lútea inadequada, 
produção do muco é escassa e viscosa. 
 Mirena combina a vantagem da contracepção oral 
e intrauterina, sendo muito efetiva e reversível. 
 Após descontinuação, há um rápido retorno a 
fertilidade: no primeiro ano após remoção taxa de 
gravidez é de 90%. 
 Não parece haver diferença significante na 
incidência de efeitos colaterais como acne, dor na 
mama, cefaleia e náuseas em ter mulheres usando 
DIU de levonorgestrel e de cobre 
 Estudo recente avaliou risco de trombose venosa e 
concluiu que risco está aumentado para 
DepoProvera e não para Mirena. 
 
4 GEN OF PROGEST INS 
 Contraceptivos orais combinados contém 2 
hormônios esteroidais sintéticos: um estrógeno e 
um progestágeno. 
 Os primeiros compostos sintéticos de progestina 
capazes de serem utilizados em contraceptivos 
foram noretindrona, sintetizada em 1951, e 
noretynodrel, desenvolvido em 1952. 
 Em contraceptivos hormonais, progestinas são os 
agentes mais importantes que suprimem ovulação 
através de propriedades anti-gonadotrópicas. 
 Progestinas tem outros efeitos que potencializam o 
efeito anti-gonadotrópico na contracepção, que 
incluem alterações na qualidade do muco, alterações 
endometriais e na motilidade das tubas uterinas. 
Esses efeitos secundários são importantes, pois 
ovulação nem sempre é inibida pelas progestinas. 
 Todas as progestinas se ligam ao receptor de 
progesterona (PR), mas também com outros 
receptores esteroidais: receptor de estrógeno 
(ER), receptor de andrógeno (AR), receptor de 
glicocorticoides e receptor de mineralocorticoides. 
 Todas as progestinas têm efeito similar no 
endométrio, mas diferentes efeitos em outros 
tecidos relacionado ao efeito agonista ou 
antagonista em variados receptores. 
 Progestinas mais antigas foram desenvolvidas 
principalmente pelo efeito anti-gonadotrópico. Nas 
décadas mais recentes, novas progestinas foram 
desenvolvidas, com objetivo de potente efeito 
progestagênico e anti-estrogênico no endométrio, 
associado a um forte efeito anti-gonadotrópico, 
com mínimo efeito androgênico e aumento efeito 
de mineralocorticoides. 
 Essas novas progestinas têm menos reações 
adversas androgênicas, como acne e redução 
de níveis de HDL, e efeitos mineralocorticoides, 
como diminuição de retenção hídrica 
 Além disso, progestinas anti-androgênicas 
reduzem efeito de androgênio endógeno, o que 
diminui incidência de acne e hirsutismo. 
1ª geração 
 Estronas derivadas de testosterona 
Noretindrona, noretynodrel 
 Pregnonas derivadas de progesterona 17-OH 
Acetado de medroxiprogesterona 
2ª geração 
 Gonanes derivadas de testosterona 
Levonorgestrel, norgestrel 
3ª geração 
 Derivados de levonorgestrel 
Desogestrel, gestodene, etonorgestrel 
4ª geração 
 Estronas não etiladas 
Dienogest, drospirenona 
 Pregnonas 
Nestorona, acetato de nomegestrol 
 Progestinas de 1ª geração são derivadas de 
testosterona. As progestinas iniciais diferem da 
testosterona por falta de um grupo metil na 
posição 19 e presença de um grupo etinil na posição 
17 (noretindrona) 
 
 
21 Farmacologia – Prova B 
 A 2ª geração de progestinas são estronas 
derivadas de testosterona. Possuem uma maior 
afinidade de ligação ao receptor androgênico, sendo 
difícil eliminar alguns dos efeitos indesejáveis 
androgênicos. 
 Progestinas de 3ª geração são modificadas pela 
adição de um grupo metileno na posição 11 
(Desogestrel) ou um grupo acetato na posição 17 
(gestodene). 
 4ª geração de compostos foi desenvolvida para 
ligar-se especificamente aos receptores de 
progesterona, mas não aos outros receptores 
esteroides. Drospirenona é a única atualmente 
utilizada em contraceptivos orais combinados que 
não é derivada de 19-nortestosterona, é derivada 
de 17alfa-espironolactona. 
 Espironolactona e drospirenona tem efeito anti-
androgênico e atividade anti-mineralocorticoide, 
mas apenas a drospirenona tem atividade 
progestogênica. 
 Progesterona também está disponível na forma 
micronizada, que possui menos efeitos adversos 
metabólicos e vasculares que as progestinas 
sintéticas. No entanto, ainda não é utilizado em COC, 
mas deve ser introduzido em futuro próximo por 
sua maior absorção e biodisponibilidade. 
 Estudos mostram que uso de contracepção só com 
progestágenos não está associado a maior risco de 
tromboembolismo venoso quando comparado a não 
usuárias de contracepção hormonal. Já quando 
administrada com etinil estradiol, as progestinas de 
nova geração têm risco aumentado, quando 
comparada com mais antigas, de tromboembolismo 
venoso. 
 
R ISK OF VTE 
 Tromboembolismo venoso (TVP) é a formação de 
coágulos de sangue em uma veia profunda e é umacausa de morte rara, mas evitável em mulheres na 
idade reprodutiva. TVP geralmente ocorre na 
perna, mas pode chegar ao pulmão, ameaçando a 
vida. No entanto, maioria das tromboses venosas 
não resultam em morte. 
 Fatores de risco comuns para TVP incluem lesão 
vascular e hipercoagulabilidade. 
 Gravidez e pós-parto são estão associados a maior 
risco de TVP em comparação com mulheres em 
estado não grávido. A incidência de TVP é de 5-20 
em 10.000 mulheres/ano em grávidas e 40-65 em 
10.000 mulheres/ano no pós-parto, comparado 
com 1-5 em 10.000 mulheres/ano em não grávidas. 
 No geral, aparentemente, os contraceptivos orais 
combinados estão associados com risco aumentado 
de TVP (3-15 em 10.000 mulheres/ano) em 
comparação as mulheres que não usam (1-5 em 
10.000 mulheres/ano) 
 Uso de contraceptivos hormonais combinados são 
divididos em várias categorias: 
 1ª geração: 50 microgramas de etinil estradiol 
 2ª geração: doses mais baixas estradiol (20, 30 
ou 35 microgramas) e noretindrona e seus 
derivados (levonorgestrel) 
 3ª geração: contém progestinas Desogestrel e 
gestodene, foram formuladas para ser menos 
androgênicas que as progestinas 2ª geração. 
 4ª geração: incluem drospirenona 
 Não há estudos randomizados grandes suficiente 
para comparar o risco de trombose em pacientes 
em uso de contraceptivos orais com diferentes 
doses de etinil estradiol. Apenas estudos nível II 
existem, incluindo grande estudos de coorte e caso-
controle – difícil comparar efeito da dose de etinil 
estradiol, uma vez que preparações diferem em 
relação a progestina. 
 Altas doses de COC (>50 microgramas) é associada 
com riscos mais altos de TVP do que formulações 
com dose menor. 
 Há evidências de que contracepção oral combinada 
com 50 microgramas de etinil estradiol tem um 
risco maior de trombose em comparação as 
formulações com etinil estradiol abaixo de 50 
microgramas 
 Dados são conflitantes de difícil interpretação 
difíceis de interpretar devido à variável 
componente progestina das pílulas estudadas. 
 Existem evidências de que os AOCs com doses 
menores do que 35 microgramas têm risco de TVP 
semelhante ao de formulações com 35. 
 Se a mulher tem risco para TVP relacionado ao 
estrogênio, nenhuma forma de administração ou 
dose de estrogênio foi considerada mais segura. 
Nesse caso, todos os métodos hormonais contendo 
estrogênio são contraindicados. 
 
 
22 Farmacologia – Prova B 
 Há evidência de que toda preparação disponível de 
anticoncepcionais orais combinados aumentam o 
risco de TVP em relação ao estado não gestante. 
 Mulheres que usam preparações de AOCs com 
drospirenona ou progestinas de 3ª geração têm um 
risco ligeiramente maior de TVP em comparação 
com as que usam noretindrona ou levonorgestrel. 
 Os anticoncepcionais combinados são geralmente 
administrados por via oral, mas também pode ser 
feita por anel vaginal (via transmucosa) ou por via 
transdérmica. Embora tenha sido sugerido que o 
estradiol transdérmico para terapia hormonal na 
pós-menopausa podem conferir menor risco de 
TVP devido efeito de primeira passagem no fígado, 
isso não foi observado no uso dos contraceptivos 
hormonais não orais. 
 Não há evidência suficiente de que adesivo ou anel 
vaginal tenham risco diferente de TVP quando 
comparados aos anticoncepcionais orais. 
 Há evidências de que tabagismo, idade (> 35 anos), 
obesidade e presença de trombofilias hereditárias) 
aumentam o risco de eventos trombóticos no uso 
de anticoncepcionais orais combinados. 
 
EMERGENCY CONTRACEPT ION 
 
