resumo INTERAÇÕES CÉLULA MEC

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INTERAÇÕES CÉLULA-MATRIZ EXTRACELULAR
Aquisição da multicelularidade foi importante na evolução dos organismos. Sendo que, o desenvolvimento da comunicação celular foi o “primeiro passo” para a multicelularidade, a principio pela justaposição das células, porém esta não era suficiente para a formação de tecidos, eram necessárias especializações para comunicação, como as junções GAP.	
Vantagens da multicelularidde:
- Crescimento (org. unicelulares são muito pequenos), logo a multicelularidade proporcionou um aumento no tamanho e complexidade dos organismos;
-Especialização funcional e divisão do trabalho: devido a multicelularidade, células do organismos puderam adquirir funções diferentes, formando até tecidos diferentes e especializados;
- Cooperação metabólica; (pode ser visto nos poríferos, no qual uma célula inicia o metabolismo e o subproduto deste é transportado para outra célula que termina de metaboliza-lo);
Exigências da multicelularidade:
- Adesão: é necessário o desenvolvimento de uma estrutura de famílias gênicas, que codifiquem móleculas de adesão;
- Comunicação: o meio criado pelas células, faz com que elas tomem certas ações, ou seja, a síntese e secreção de moléculas de comunicação, que façam com que as células de um determinado tecido hajam de maneira conjunta.
- Controle genético de proliferação e morte celular; (contexto social da célula)
Lembrando que, a célula tem capacidade de movimentação celular, mesmo que no contexto multicelular.
Hipóteses para aquisição da multicelularidade
-Hipótese do desenvolvimento clonal: uma célula sofreu o processo de divisão clonal e as células filhas sofreram diferenciação;
-Hipótese do desenvolvimento agregativo: segundo essa hipótese, diferentes células isoladas em um meio, agregaram-se e passaram a se comunicar e “cooperar” metabolicamente. Esta seria origem mais provável dos metazoas e algas, pois é mais abrangente.
Surgimento do mesoderma
A multicelularidade é um fator muito basal em escala filogenética. O surgimento do terceiro folheto embrionário (mesoderma) foi um fator preponderante, permitindo a simetria bilateral e uma maior diversidade biológica, com o aparecimento de esqueleto interno, musculatura, entre outras estruturas que permitem uma maior diversidade de formas e heterogeneidade. O mesoderma constitui um tecido intermediário entre o ectoderma e o endoderma, realizando a comunicação entre os tecidos de forma mais efetiva. A partir disso, está relacionado com o aparecimento da matriz extracelular, sendo esta um ambiente útil na comunicação celular. O surgimento do celoma também foi importante, pois permite que as movimentações internas ocorram independentemente do movimento do indivíduo, fornecendo uma autonomia independente das atividades fisiológicas.
- Mesoderma: Células dispersas na MEC, o q diferencia o tecido são os produtos jogados na matriz; fator que dá uma plasticidade, como podemos observar no tecido conjuntivo.
Matriz extracelular:
 Uma definição: Complexo de proteínas solúveis fibrosas, associadas a heteropolissacarídeos.
Inicialmente sugeriu-se um papel basicamente estrutural, o que NÃO ocorre somente dessa forma. Na atualidade, reconhecem-se os efeitos pleiotrópicos da MEC nos processos de desenvolvimento, crescimento, reparo tecidual, tumorigênese, envelhecimento e morte celular. À medida que a MEC se modifica, a célula também irá se modificar. Por exemplo, a alternância entre fibroblastos e fibrócitos, a qual ocorre devido às necessidades da MEC (modulação celular).
Sabe-se que os componentes da MEC estão distribuídos no espaço intercelular de maneira organizada, formando uma espécie de rede. De modo que, a MEC tem uma constituição diferente em cada tecido, com quantidades diferentes dos seus componentes, conferindo a estes propriedades especiais, como, por exemplo, a elasticidade nos tendões, que tem MEC rica em elastina.
Constituintes da MEC
- Colágenos - Sistema elástico
 - Proteoglicanos e glicosaminoglicanos
 - Glicoproteínas estruturais e outras proteínas não-colagênicas
 - Metaloproteínases da matriz (MMPs) (enzima) (regulatória da matriz) 
- Inibidores teciduais de MMP (TIMPs) (enzima)(regulatória da matriz)
Fatores solúveis que modulam as atividades morfogenéticas da celula.
OS: (Como essa matriz forma um nicho pra a atividade diferenciada das células?? ) > existem várias moléculas que regulam isso.
Interação epitélio-mesenquimal >desordens nisso podem levar a proliferação desordenada
Colágenos
Escleroproteinas fibrosas formadas por 3 cadeias polipeptídicas, sintetizadas em cromossomos diferentes; 
Os colágenos aparecem na evolução dos animais juntamente com o surgimento do mesenquima;
- Existem muitos genes que codificam colágeno; Colágenos fibrilares: I, III, IV, V e XI; mas há 28 tipos de colágenos que são formados por combinações das cadeias que interagem formando uma tríplice hélice.
- O colágenos II não são fibrilares, mas agregam;
-São muito heterogêneos: há uma classe fibrilar, uma que formam redes (presente na memb. Basal) e outros que tem cadeia interrompida (regulam a espessura do fibrilar) 
- Extensina: molécula semelhante ao colágeno nas plantas, pois ambos têm a estrutura X-Y- GLI, esta característica é muito importante, pois a glicina é importante no enrolamento da molécula, pois é uma molécula muito pequena, conferindo resistência e insolubilidade à molécula. 
- Há um tipo de colágeno, o VI, que necessita de ATP para formar os agregados, presente no sistema elástico; forma “colar de contas”;
- Existem colágenos que formam estruturas de ancoragem, col VII, se associam à lamina basal
Funções:
- Há múltiplas funções, sendo que a função biomecânica de tensão é a mais importante (quanta força tensional o tecido pode suportar).
O colágeno é secretado pelos mesmos mecanismos já vistos nas aulas de secreção.
Os tipos de colágenos podem ser classificados em: 
- Fibrilares: Colágeno 1, 2, 3, 5 e 11. Há colágenos que formam fibras, mas com interrupções na tríplice hélice. Se auto agregam. 
- Formadores de trama: Se entrelaçam, formando uma trança – Colágeno 4, 8 e 10 (tela de galinheiro). Função na separação de compartimentos. Nas membranas basais dos tecidos epiteliais.
 - Não-fibrilares: Não se agregam. Grande maioria. 
- Formação de colares: Dependente de ATP. Colágeno 6. Associado aos elementos do sistema elastico. 
- Colágeno de ancoragem: Se ancoram à matriz. Colágeno 7.
 - Colágeno de cadeia interrompida (falta)
Sistema elástico
Constituído por um grupo de proteínas que conferem elasticidade e deformação dos tecidos, logo quanto maior a elasticidade do tecido, maior a quantidade de elastina. 
Principais proteínas: Elastina e fibrilina. Logo pelos componentes elástico e fibrilar.
- O componente elástico era considerado “amorfo”, contudo molecularmente sabe-se que sua estrutura é organizada, portanto é preferível dizer que é formado por diversas famílias proteicas associadas;
Atualmente: sabe-se q o sistema elástico também tem um papel regulatório importante; é o ultimo componente e ser degradado, pois há uma única enzima capaz é disso- a elastase. Porém quando quebrada formam moléculas denominadas Matricinas, que são semelhantes ao fator de crescimento TGF beta.
-Estrias da pele: são um processo de degradação das fibras elásticas. 
- Feridas: no processo de cicatrização o encolhimento é formado pela produção de elastina, esse processo também ocorre na regressão da próstata após a castração.
Sintese e agregação a da elastina: Semelhante a do colágenos. Porém a interação entre as fibras são provenientes de interações de aminoácidos especificas - desmosina- vai ser permitido por uma enzima chamada lisil-oxidase. No RE ela possui pouca glicosilação, sendo denominada pro-elastina. Posteriormente elas são secretadas e se agregam na superfície da célula muscular e interagem com a membrana.
Fibrilina: forma um arcabouço para a deposição de elastina, para formar a fibra elástica; outra função é a capacidade de sequestrar da MEC os fatores de crescimento, como o TGF beta, que é um indutor de fibrilogenese(formação da fibra elatica madura).
- Forma uma estrutura semelhante ao colágeno VI. 
- A falha na produção dessas moléculas pode levar a problemas cardíacos;
- Na síndrome de Down: produzem um excesso de fibrilina, pois um dos genes da fibrilina esta no cromossomo 21, esse excesso leva à uma mal formação da fibra elásticas, levando a problemas cardíacos, de inchaço, etc.
Glicosaminoglicanos e proteoglicanos
Proteoglicanos: Macromoléculas da matriz ligadas caracterizada por ao menos um GAG ligado covalentemente a uma proteína, geralmente, a um resíduo de serina.
Glicosaminoglicanos (GAG): Açucares ácidos, geralmente, aminados. Logo são ácidos derivados de uma molécula de açúcar (hexose), sempre dissacarídeos. 
O que diferencia proteoglicano de glicoproteína?
A síntese do proteoglicanos é diferente, pois são sintetizados no golgi e agregam fora da célula. Mas a glicoproteína é uma proteína ligada a um resíduo de açúcar neutro, enquanto o proteoglicano tem grande quantidade de açúcares ácidos que são adicionados no meio extracelular. 
Dois tipos de glicosaminoglicanos: sulfatado e não sulfatado.
Não sulfatado: ácido hialurônico
Proteína passa pelo reticulo e recebe um Core de açucares por glicosilação, que vai sinalizar para a adição do Glicosaminoglicano. 
IMPORTANCIA: Essas moléculas são importante para a hidratação da matriz celular. 
DECORIN: é um proteoglicano regulador da fibrilogenese. É pequeno, com apenas um GAG associado.
Ácido hialurônico é um grande GAG não sulfatado, que tem a capacidade de agregar proteoglicanos, formando um “pinheiro”, por proteínas link. >> parece uma escovinha de lavar proveta.
Nos idosos os proteoglicanos são menores, logo a capacidade de hidratação do tecido é menor.
Muitos proteoglicanos localizam-se no glicocálice e atuam como receptores tirosina-cinase (aqueles q ativam a proteína G). Portanto atuam também na sinalização.
Funções dos proteoglicanos:
- São organizadores da matriz
- Influenciam no crescimento e proliferação celular
-Promovem a maturação dos tecidos especializados.
-São filtros biológicos/ componentes majoritários das laminas basais
-Corecepotores;
- Modulam a atividade das fibras conjuntivas e regulam fibrinogenese;
-Atuam no crescimento e invasão tumoral;
-Estimulam/inibem o crescimento de neurônios;
❖ Glicoproteínas estruturais e outras proteínas não colagênicas: Papel de funcionar como colas biológicas – atuam na intermediação das moléculas e no processo de adesão das células da matriz extracelular. São famílias de macromoléculas que contém múltiplos domínios de reconhecimento e ligação a sítios específicos de outras moléculas da MEC.
Principais categorias:
- Integrinas: Grande família de heterodímeros transmembrana que promovem a interação célula-MEC. Constituídas de duas cadeias polipeptídicas alfa e beta que interagem entre si não covalentemente. Interação das células de diferentes tecidos.
- Fibronectina: Dímero proteico composto de duas subunidades unidas por duas pontes dissulfeto na extremidade C terminal. Existe na MEC na forma solúvel e insolúvel. Tem sítios de ligação para heparina, colágeno, superfície celular e domínios de alta agregação, o que confere grande plasticidade à molécula. Grande importante de adesão célula-MEC; migração celular durante o desenvolvimento e na transição epitélio-mesenquimal; contração celular induzida por fibras de estresse (filamentos de actina regulam a agregação das fibrilas de fibronectina).
- Laminina tabela 19.4 some types of integrins: Glicoproteínas heterotriméricas constituídas por cadeias tipo alfa, beta e gama e essas cadeias se associam formando pelo menos 15 proteínas de laminina – heterogeneidade. Forma uma espécie de cruz em sua estrutura que pode se combinar entre si e com outros elementos. É um dos maiores componentes da membrana basal, juntamente com o colágeno 4 e outras proteínas, como integrinas (faz a aderência).
Nomenclatura atual: LM111 (alfa 1 beta 1 gama 1) 
- Tenascinas: Família de glicoproteínas multiméricas da MEC, que nos vertebrados são denominadas tenacinas –C, - R, -Y, -W e –K. Amplamente distribuída em tecidos conjuntivos e mesenquimais. Tem função de descolamento, não permitindo a adesão de células em determinados sítios . Por exemplo, durante o desenvolvimento embrionário, onde ocorre grande migração de moléculas. Cada tipo de tenacina é expressa em tecidos específicos. A função é de modular a adesão, que limita a capacidade adesiva da célula à MEC. São conhecidas como anti-adesivas. Atua grande parte em atividades tumorais.
- Fibulinas: Família de proteínas da MEC com cinco membros conhecidos que compartilham uma estrutura alongada com muitos sítios de ligação ao cálcio. Formam arranjos em tandem. Possuem sítios de ligação para várias proteínas da membrana basal, tropoelastina, fibrilina, fibronectina e proteoglicanos e participam de diversas estruturas supramoleculares. A função não é muito bem determinada. 
❖ Metaloproteinases de matriz (MMPS) e seus inibidores teciduais (TIMPs)
MMPs: Grande família de 28 tipos de enzimas proteolíticas da matriz sintetizadas a partir de transcritos de múltiplos genes em vertebrados. A primeira enzima foi a colagenase I que promove a clivagem de covalentes em moléculas de colágeno 1, 2 e 3 – rompe ligações de glicina e lisina em locais específicos (colágeno lisado).
TIMPs: Proteínas reguladoras da atividade das MMPs, ligando-se na forma inativa da enzima (pro-MMP) promovendo a inibição da atividade metaloproteásica tecidual. A função do sistema MMPs/TIMPs é mediar as mudanças e adaptações físicas da MEC nos tecidos – desenvolvimento, desordens patológicas, envelhecimento, remodelação e reparo tecidual.
Os produtos da clivagem dessas enzimas muitas vezes atuam como fragmentos peptídicos com atividades biologicamente independentes.
• Reciprocidade dinâmica / (uma conversa entre as matrizes que conhecemos: matriz nuclear, matriz citoplasmatica e matriz extracelular).
 Mecanotransdução Se há um núcleo com matriz, citoplasma com matriz e um meio extracelular com matriz, estas matrizes estão sujeitas a forças internas. O modelo postula que na interação entre células-MEC existam múltiplos mecanismos de comunicação e interação celular, sujeitas a forças. Essas forças geram modificações no citoesqueleto e no meio intranuclear, ativando genes específicos e ocasionando modificações na cromatina. As integrinas fazem interação entre o citoplasma e as moléculas da matriz e uma força biomecânica qualquer pode fazer cogm que o citoesqueleto module as atividades nucleares. Assim, um gene pode ser ativado por uma mera força biomecânica. Além disso, a transdução não ocorre só por meio de moléculas, mas também a partir de uma força que modifica estruturalmente determinada proteína, ativando determinado gene.
Outros u8 estudos
A interação célula e inflamação tem sido muito estudado 
Modelo de injuria e reparo tecidual
Interações célula matriz na invasão tumoral transição epitélio-estroma)
Perpectivas
• Esclarecimento sobre os mecanismos pelos quais os sinais oncogênicos da ECM facilitam/dificultam a geração de células neoplásicas.
• Esclarecimento das vias criticas de sinalizacao celulas-ECM que sejam alvos de terapêutica nos estágios iniciais de tumorigênese
• Esclarecimento sobreo verdadeiro papel das diferentes matricinas (peptídeos bioativos da MEC) nos
processos de tumorigênese, reparo tecidual, migração celular, inflamação.