Detoxificação hepática

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MÓDULO II- DETOXIFICAÇÃO HEPÁTICA.
Conceitos gerais sobre fígado e detoxificação; biotransformação; fatores que afetam a detoxificação hepática e respostas aos xenobióticos incluem efeitos tóxicos.
CONCEITOS GERAIS:
Processo realizado por um organismo que busque a eliminação de substâncias (xenobióticas ou endógenas), seja em nível celular ou de todo o organismo.
Xenobióticos- substâncias que são produzidas em grandes quantidades no organismo. Substâncias estranha aos organismos. Agente tóxico.
Principal objetivo da detoxificação hepática: transformar moléculas mais apolares em mais polares para serem excretadas com mais facilidade.
BIOTRANSFORMAÇÃO
Maior quantidade ocorre no fígado.
Lipossolubilidade- maior absorção e distribuição, porém é obstáculo para eliminação. As enzimas de biotransformação se localizam no retículo endoplasmático, no citosol, na mitocôndria, núcleo, lisossomos.
As moléculas apolares normalmente precisam de carreadores, elas não circulam facilmente no sangue.
Um fármaco apolar (lipossolúvel) vai ser absorvido rapidamente e demorar para ser excretado, ao passo que um fármaco polar (hidrossolúvel) vai ser excretado rapidamente tendo um efeito agudo mais rápido.
Nem todos os fármacos precisam passar pelo processo de biotransformação.
Existem basicamente três tipos de situações para que ocorra essa biotransformação de mais apolar para mais polar.
Polar- excreção (molécula polar que passe diretamente para excreção)
Apolar- fase 1- excreção (não tão apolar e passa por reações de fase 1)
Apolar-fase1-fase2-excreção (menos apolar ainda e passe por reações de fase 1, fase 2)
Nem todas as moléculas passam por todas as fases. A separação em fase 1 e fase 2 acontece porque são reações químicas completamente diferentes.
Fase 1- citocromo C. Reações preparatórias realizadas pelo citocromo P450 (família de enzimas responsáveis por diversas reações químicas.:
· Oxidação
· Redução
· Hidrólise
· Hidratação
· desalogenação
Fase 2- conjugação
Na fase 1 a principal reação envolvida é a hidroxilação, catalisada principalmente por uma classe de enzimas chamadas monoxigenases ou sistema enzimático do citocromo P450.
CITOCROMO P450- enzimas hemoproteínas, presentes nos hepatócitos e nos enterócitos, utilizam o NADPH para voltar ao estado reduzido (CITP450 redutase), possui grande número de isoformas. A importância do grupo de enzimas ter o grupo heme é que vão ajudar no processo de doação e recebimento de elétrons.
QUESTÃO DE PROVA: o processo de desnutrição- grande problema quando se trata de agentes tóxicos. Uma coisa é expor uma criança alimentada com seu fígado desenvolvido a agente tóxico, outra é expor uma criança desnutrida que não tem as substâncias necessárias para a detoxificação a agentes tóxicos.
REAÇÕES FASE 1
oxidação- ocorre quando o substrato (xenobiótico) perde elétrons. Exemplos: tolueno; aflatoxina e paration: aflatoxina B, presente na paçoquita; etanol- a catalase consegue metabolizar o álcool (peroxissomos); citosol- etanol a acetaldeído e microssomos- citocromo p45- ( CYP2E1).
Hidrólise- Paraoxon- passa por duas reações na fase 1 ; benzoilecgononina- metabólito da cocaína.; benzopireno- cigarro e churrasco.
REAÇÕES FASE 2
Conjugação. Duas etapas: síntese da molécula q será transferida (doador); ligação do doador (conjugação) ao xenobiótico.
Glicuronidação- conjugação com o ácido glicurônico. Exemplos: glicina e AAS.
Sulfatação- conjugação com o enxofre. Ex: cianeto + enxofre- tiocianato. - ácido cianídrico.
Conjugação com glutationa- uma das substâncias usadas para conjugar o paracetamol... glutationa não é uma enzima..
Metilação-; arsênio é metilado- encontrado na casca do arroz integral.
Acetilação- exemplo: anilina
Fatores que afetam a detoxificação hepática: idade, sexo fatores genéticos, indução ou inibição enzimática (interações medicamentosas), condições patológicas, ex: cirrose hepática.
As respostas aos xenobióticos incluem efeitos tóxicos: farmacológicos, imunológicos e carcinogênicos.
ATIVIDADE
1- LETRA D- pois as substâncias lipofílicas não são facilmente excretadas, necessitando passar pela biotransformação para se tornar mais polar.
2- letra a. A redução é uma reação da fase 1, que são um grupo de reações preparatórias realizadas pelo citocromo P450, com o objetivo de aumentar a polaridade dos xenobióticos para facilitar a excreção.
3- O benzeno é absorvido por via cutânea e pulmonar, o principal metabólico do benzeno do ponto de vista quantitativo é o fenol e a maior parte do benzeno absorvido pelo organismo sofre biotransformação e é excretado pela urina.
4- letra a. A redução é uma reação da fase 1, que são um grupo de reações preparatórias realizadas pelo citocromo P450, com o objetivo de aumentar a polaridade dos xenobióticos para facilitar a excreção.
5- letra a- os inibidores irão aumentar o efeito do fármamco.
6- letra d- eles irão facilitar a eliminação dos fármacos.
7- letra b- além de fatores genéticos, raça, idade, sexo, etnia, fatores nutricionais, etc, também estão relacionados a taxa de metabolização.