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Farmacologia-BBPM 4 FARMACOLOGIA DOS ANTIDEPRESSIVOS Ansiedade x Medo Ansiedade- caráter antecipatório por algo que tem risco potencial, gatilhos internos Medo- caráter de ameaça iminente, risco real, gatilhos externos. Quando essas duas características perdem sua capacidade adaptativa e evolutiva, tem-se um processo patológico, que interfere na rotina e na produtividade. “Evolução social em descompasso com a biológica”. Existem sintomas somáticos- (autonômicos) = Taquicardia, tremores, sudorese, distúrbios TGI, agitação, insônia. -Consequências a longo prazo e na rotina= ↓ concentração; ↓ atenção; Fadiga/exaustão. -Bases neuroquímicas da depressão- eventos prolongados de estresse e ansiedade. BEATRIZ GURGEL-MEDICINA-UFMS Farmacologia-BBPM 4 FARMACOLOGIA DOS ANTIDEPRESSIVOS TRANSMISSÃO NORADRENÉRGICA então neurotransmissão da noradrenalina tem à Tirosina que é um precursor. Depois disso convertido em L DOPA, transportado para versículas e é convertido a noradrenalina por enzimas específicas. A noradrenalina então é liberado frente o potencial de ação a entrada de cálcio. Quando liberada, ela pode atuar em receptores pós-sinápticos, pré-sinápticos (como o receptor Alfa 2 adrenérgico), que é um receptor acoplado a proteína G inibitória e tem essa função de auto-controle na própria liberação de noradrenalina e adrenalina. Ela atua no receptor e modula sua própria liberação, como se fosse um freio, e a noradrenalina é recaptada. Pode ser metabolizada no neurônio pela Mao monoaminoxidase ou ela pode ser e empacotada para ser liberada novamente. TRANSMISSÃO SEROTONINÉRGICA OBS: tanto na recaptação quanto na degradação, esses são alvos de basicamente todos os fármacos utilizados. BEATRIZ GURGEL-MEDICINA-UFMS Farmacologia-BBPM 4 FARMACOLOGIA DOS ANTIDEPRESSIVOS transmissão serotoninérgica a principal diferença o triptofano é precursor você tem a síntese de serotonina que é levada para dentro das vesículas sofre exocitose frente a despolarização entrada de cálcio. assim como noradrenalina ela só é inativada frente à saída da sinapse por transportadores específicos, recaptadores que a gente chama, e é metabolizada pela MAO também. Assim como na sinapse noradrenérgica existem auto-receptores e militares e que pode ser receptores serotoninérgicos de vários tipos e em geral 5HT1 A ou B que inibem a liberação da própria serotonina. hoje embora nora e serotonina sejam os principais, o principal mesmo, é serotonina. OBS: até quando eu for falar da fisiopatologia da depressão eu vou usar basicamente a serotonina como exemplo mas tudo que eu tiver falando de serotonina, se aplica também, para outras monoaminas. Logo, a depressão parece estar relacionada com principalmente à NA e serotonina que são monoaminas e vão ter uma alteração na sua distribuição, produção, liberação. É complicado a gente falar de um agente que mexe em transmissão serotoninérgica, porque ao contrário da noradrenalina que você tem ali meia dúzia de receptores, na serotonina é diferente. Existem pelo menos sete grandes grupos de receptores, com sub famílias, e com distribuição em locais diferentes, com mecanismos de transdução variados. Tem proteína G inibitória, GQ, GS e canal iônico. Se a gente tem neurotransmissores no caso serotonina atuando em receptores que estão em vários locais e controla todas as funções do quadro abaixo, obviamente se você usa serotoninérgico que altera a produção e liberação de serotonina, você vai ter alterações nestas funções também. BEATRIZ GURGEL-MEDICINA-UFMS Farmacologia-BBPM 4 FARMACOLOGIA DOS ANTIDEPRESSIVOS Chamo a atenção para as seguintes: sono, apetite, motilidade do TGI, comportamento sexual, ereção, náusea, e vômito. Além disso, imaginação, percepção, pois os agentes alucinógenos agem em receptores de serotonina, e por isso eles causam alterações de percepção. Além disso, embora tenhamos os receptores de serotonina que são autoreceptores, ou seja, que controlam a liberação da própria serotonina, temos receptores como 5HT2C que são héteros receptores de noradrenalina e dopamina. E o que isso quer dizer? Eles estão em pré sinapses dopaminérgicas e noradrenérgicas, e eles podem controlar a liberação de dopamina e serotonina. Logo, usando um agente serotoninérgico, você não mexe só em serotonina você pode impactar em noradrenalina e dopamina também. então mexer com serotonina vai ter um efeito e uma gama de órgãos e sistemas tá ou Impacto inscrições que vocês devem imaginar que são complicadas de lidar tá o náusea vômito sono comportamento sexual são coisas que você não lida facilmente um paciente está usando medicamento. TRANSTORNOS DE HUMOR Em geral, quando falamos em transtornos de humor, estamos falando em depressão e transtorno de personalidade bipolar. BEATRIZ GURGEL-MEDICINA-UFMS Farmacologia-BBPM 4 FARMACOLOGIA DOS ANTIDEPRESSIVOS ⌐ Humor deprimido, anedonia e negatividade; ⌐ Sentimento de culpa e desvalia; ⌐ ↓ atenção, memória e concentração; ⌐ Fadiga, perda da energia/vigor ou libido; ⌐ Alteração (↑/↓) peso/apetite e sono; ⌐ Pensamentos de morte (medo da morte/ideação suicida). Depressão x humor deprimido EPIDEMIOLOGIA Incidência 2♀:1♂ ⌐ Fatores genéticos (endógena) e/ou ambientais (reativa); ⌐ Pode ser secundária (drogas, condições médicas); ⌐ Chance de novos episódios aumentam (1o 2o 3o ...). BEATRIZ GURGEL-MEDICINA-UFMS Farmacologia-BBPM 4 FARMACOLOGIA DOS ANTIDEPRESSIVOS NEUROBIOLOGIA DA DEPRESSÃO 1. BASES NEUROANATÔMICAS Alterações morfológicas e funcionais ⌐ Atrofia hipocampal e cortical (↓neurônio/glia)- o hipocampo faz parte do sistema límbico e está relacionado à formação das memórias e também tem papel importante no controle emocional. ⌐ ↑volume ventricular (VL/3V)- aumento dos espaços ventriculares. Além disso tem-se alterações no padrão de encéfalo, com hiperativação global. ⌐ Amígdala hiperativa + Hipoativação global. --> A amígdala tem papel central no controle das respostas emocionais e de defesa, estresse, medo e ansiedade. ⌐ Predisposição ou consequência- estudos feitos com gêmeos idênticos tentam eliminar essa questão. Utilizando o não doente como se fosse um controle. 2. BASE NEUROENDÓCRINA DESBALANÇO DO EIXO HPA POR ESTRESSE CRÔNICO Desbalanço do eixo HPA por estresse crônico ⌐ ↑CRH, ↑ACTH, ↑cortisol (neurotoxicidade); ⌐ Atrofia córtex pré-frontal e hipocampo (↓feedback-); BEATRIZ GURGEL-MEDICINA-UFMS Farmacologia-BBPM 4 FARMACOLOGIA DOS ANTIDEPRESSIVOS ⌐ Perda do controle inibitório HPA (↓supressão). O estresse crônico como agente causal para depressão esse estresse crônico levaria a um aumento né uma hiperativação ao do eixo HPA. Lembrando: uma hiperatividade da adrenal produção exagerada do cortisol é um glicocorticoide e inibiria normalmente o hipotálamo, ele teria essa alça de inibição e numa situação normal, o aumento do cortisol levaria uma redução da liberação CRH, você controlaria o eixo. O estresse faz com que a amígdala seja ativada, e amígdala aumenta ativação do hipotálamo, por isso você vai ter um aumento na produção do CRH e recrutamento da adrenal e produçãode cortisol. Em geral e o paciente com depressão, você assume o seguinte você tem esse aumento de cortisol isso foi detectado em vários pacientes com depressão se você faz coleta de sangue um aumento do cortisol Pode ser observado isso tem sido até avaliado como um possível biomarcador para depressão, mas claro né um biomarcador meio genérico então não seria um biomarcador absoluto você teria que confrontar ele com outras questões. O cortisol e os glicocorticóides em excesso são neurotóxicos. O excesso de cortisol poderia ser o responsável por aquela atrofia hipocampal e do córtex pré-frontal ou de estruturas corticais como eu falei no slide anterior, justamente o hipocampo e o córtex pré-frontal participam da inibição do eixo HPA, então percebeu que a amígdala facilita hipocampo e o córtex pré-frontal inibem. e o slide anterior de neuroanatomia eu falei para vocês caminho dela tá hiper ativada na depressão o hipocampo e o córtex tem atrofia Então qual que é a ideia e no paciente com depressão que tem estresse crônico prévio o excesso de cortisol leva a neurotoxicidade de estruturas que são sensíveis como hipocampo e o córtex pré-frontal você perde o controle negativo do eixo hpa e você aumenta o controle positivo causado pela amígdala você aumenta a produção de cortisol E aí você tem um loop de aumento de cortisol, neurotoxicidade, perda de controle hipocampal, redução do controle negativo isso tudo aumentando cada vez mais. BEATRIZ GURGEL-MEDICINA-UFMS Farmacologia-BBPM 4 FARMACOLOGIA DOS ANTIDEPRESSIVOS 3. TEORIA MONOAMINÉRGICA Foi observado que pacientes com depressão tinham reduções nos metabólitos de várias monoaminas incluindo: serotonina, noradrenalina, e também dopamina mas não em uma intensidade tão grande. Com base nessa observação pensaram: Pacientes com depressão teriam uma disponibilidade menor dessas monoaminas, e essa disponibilidade menor seria origem da depressão. BEATRIZ GURGEL-MEDICINA-UFMS Farmacologia-BBPM 4 FARMACOLOGIA DOS ANTIDEPRESSIVOS Então em um paciente normal, teríamos a serotonina produzida e liberada. Ela é produzida numa quantidade grande, atuando em receptores pré-sinápticos inibitórios que não deixam existir uma liberação exagerada. Mas você tem uma liberação suficiente para ativar tanto receptores pré-sinápticos, que são receptores com uma afinidade maior a serotonina ou seja, eles são ativados preferencialmente mesmo em quantidades pequenas de serotonina e essa quantidade é suficiente para ativar também receptores pós-sinápticos que vão levar informação adiante. Na depressão por algum motivo, você teria uma redução na liberação de serotonina. A serotonina liberada em quantidade menor, seria insuficiente para ativar receptores pós-sinápticos, mas ela conseguiria ativar receptores pré-sinápticos, porque mesmo na quantidade pequena, esses receptores inibitórios tem uma afinidade mais maior. Então você tem uma situação de liberação menor de serotonina, com mecanismo inibitório mantido, logo isso acaba reforçando o mecanismo inibitório e redução na liberação de serotonina BEATRIZ GURGEL-MEDICINA-UFMS Farmacologia-BBPM 4 FARMACOLOGIA DOS ANTIDEPRESSIVOS SPOILER: os antidepressivos de maneira geral, aumentam a disponibilidade de serotonina e noradrenalina nas sinapses. Então essa teoria explica porque os antidepressivos funcionam, só que a gente tem um problema. Os antidepressivos não funcionam de maneira aguda, pois quando você começa o tratamento com antidepressivo, o paciente não tem resposta antidepressiva por pelo menos três a quatro semanas, e além disso, ele pode ter piora dos sintomas nas primeiras semanas. Ao mesmo tempo todos os antidepressivos que são usados aumentam serotonina e noradrenalina na sinapse de maneira aguda. Então como é que você tem um medicamento que aumenta a serotonina na sinapse de forma aguda, em teoria controla isso aqui que tá alterado, mas não controla depressão. Então obviamente isso aqui pode ser uma parte do problema. BEATRIZ GURGEL-MEDICINA-UFMS Farmacologia-BBPM 4 FARMACOLOGIA DOS ANTIDEPRESSIVOS Com base nessa teoria, ela foi levada a um nível adiante e isso tem sido confirmado hoje em dia, com técnicas de avaliam a distribuição e a presença de receptores no cérebro de pessoas deprimidas. OBS: Conhecimentos da farmacodinâmica: o que que acontece com uma sinapse ou uma linha de transmissão, quando você fica cronicamente com poucos neurotransmissores? Você aumenta a expressão dos receptores para que tenha um ajuste fisiológico e um contrabalanço, na tentativa de remediar essa alteração. o que tem sido observado na depressão é isso: que talvez por se manter por longos períodos como concentrações reduzidas de monoaminas, o que acontece no paciente deprimido é que ele vai ter uma suprarregulação de receptores monoaminérgicos, então a redução na presença de serotonina a longo prazo, faz com que os pacientes deprimidos tenham aumento na expressão dos receptores de serotonina. Suprarregulacao monoaminérgica cronica. BEATRIZ GURGEL-MEDICINA-UFMS Farmacologia-BBPM 4 FARMACOLOGIA DOS ANTIDEPRESSIVOS A pior aguda dos sintomas que acontece quando o paciente com depressão começa a usar o antidepressivo e aquela latência de efeito para que paciente comece a ter um efeito antidepressivo. Então pensem o seguinte eu tô com paciente depressivo que tá com uma suprarregulação de receptores, ou seja, ele tem um sistema hipersensível as monoaminas, porque ele tem normalmente o que a liberação de monoaminas. Quando você começa a usar o antidepressivo, você dá um “buumm” de monoaminas para esse paciente, logo o paciente começa a ter uma hiperativação de receptores em níveis acima do que seria o normal, porque ele tem muito mais receptores, do que uma pessoa que não tem depressão. Isso explicaria em partes chamado sintomas paradoxais. Por isso, é completamente esperado que uma pessoa no começo de tratamento com antidepressivo vai ter que piora de ansiedade, alterações absurdas em apetite, sono... a primeira semana de uso de antidepressivo é muito sinistra se você não for avisado que isso vai acontecer é muito fácil você querer parar de usar o medicamento. Frente à ativação crônica: há uma dessensibilização, com neuroadaptação e retorno ao mais próximo do normal. Isso explicaria pq os antidepressivos têm essa latência de semanas ou meses. Porque você precisa de eventos celulares que envolvem mobilidade de receptores, alteração na taxa de produção de receptores, para estabelecer uma alteração sináptica a longo prazo. BUSPIRONA COMO AGENTE ANSIOLÍTICO Antagonista/agonista parcial serotoninérgico 5HT1a. Agonista parcial de receptores de serotonina 5 HT são aqueles que são inibitórios e estão na pré-sinapse, atuando agonista parcial ela tem um efeito dual, ou seja, funciona como antagonista quando você tem muita serotonina e como agonista quando você tem pouca serotonina. Mantendo as ativações em níveis médios. Logo se você tem excesso de serotonina ela age como antagonista,se você tem uma falta ela age como agonista, por isso ela tem um papel interessante no controle de ansiedade. Antagonista/agonista parcial serotonérgico 5HT1A ⌐ Efeito dual 5HT na ansiedade; Pouca sedação/hipnose; Não prejudica a memória- bom para pessoas Perfil indesejado tolerável; Latência de 21 dias (BZD?)- ou seja, demora à fazer efeito, para regular a expressão alterada de receptores serotoninérgicos. Bom para Ansiedade generalizada; Bom para Ansiedade com depressão. Efeitos indesejados ⌐ Náuseas, vômito, fome, diarreia ou constipação, tontura, cefaleia, fadiga, inquietação (↑ansiedade); BEATRIZ GURGEL-MEDICINA-UFMS Farmacologia-BBPM 4 FARMACOLOGIA DOS ANTIDEPRESSIVOS ↓Sedação; ↓Efeitos motores; Sem tolerância e dependência! Melhor tolerado que BZDs! 4. BASES NEUROTRÓFICAS Foi observado que pacientes com depressão tem atrofia. Adicionalmente a isso com estudos mais refinados, foi visto que esses pacientes têm uma redução em fatores neurotróficos como o fator neurotrófico derivado do cérebro BDNF, isso reduziria a plasticidade neuronal e a neurogênese. Entre várias outras funções que seriam= modificações em circuitos neuronais, ou seja, capacidade do nosso circuito neuronal em criar novas sinapses, alterasse a sua arborização estabelecer novas comunicações, ou seja, nosso sistema nervoso em ser maleável e a neurogênese que é a capacidade de novos neurônios surgirem. A gente sabe hoje em dia mesmo em adultos a gente tem células não diferenciadas em algumas regiões do encéfalo, e as células estão constantemente sofrendo diferenciação para neurônios de maneira fisiológica. BEATRIZ GURGEL-MEDICINA-UFMS Farmacologia-BBPM 4 FARMACOLOGIA DOS ANTIDEPRESSIVOS Mas isso acontece normalmente diversos motivos incluindo aumento de estresse que levam aumento de cortisol que é neurotóxico como eu já falei e também aumento de glutamato também é neurotóxico. Em concentrações aumentadas, você teria uma redução do BDNF, plasticidade, neurogênese, o que poderia causar alterações à longo prazo. Foi observado que antidepressivos após um tratamento crônico, normalizam uma neurogênese que é deficiente. Glicocorticoide redução de monoaminas ou excesso de glutamato reduziriam a presença do bdnf ou Impacto arborização redução dos botões sinápticos e número de células né pensando em neurogênese quando você tem um tratamento com antidepressivo você aumentaria níveis de bdnf denomina reduzir o impacto de perdão e você restabeleceria alterações plásticas né e botou sinápticos arborização e número de neurônios tranquilo. INTERVENÇÕES E TRATAMENTOS Sao os fármacos de primeira escolha para... Transtornos depressivos; Transtorno bipolar (mania/depressão)- são associados com estabilizadores de humor. Transtornos de ansiedade (TOC/PTSD); Transtornos alimentares; BEATRIZ GURGEL-MEDICINA-UFMS Farmacologia-BBPM 4 FARMACOLOGIA DOS ANTIDEPRESSIVOS Dor crônica ou neuropática; ⌐ Prevenção/recuperação em AVE (?)- ainda estão em estudos. ⌐ Transtornos do sono, dependência, disfunções sexuais… Estigma, subdiagnóstico e entraves sociais (↓adesão)- tabus com relação às doenças psiquiátricas. Pacientes refratários ao arsenal atual (30-40%); Severidade e duração dos episódios predizem ↓eficácia; Tratamento deve ser crônico (> 2 anos); Eficácia e limitação dos antidepressivos ⌐ Eficácia similar em todas as classes; - Agravamento inicial dos sintomas= efeitos paradoxais - Latência para efeito terapêutico (2 a 4 semanas)- demora para efeitos terapêuticos. -Não é incomum utilizar nas primeiras semanas, de efeitos paradoxais, o uso de BZD para diminuição dos efeitos iniciais. -Ajuste de dose empírico e “sutil”- mesmo tendo doses preconizadas, alguns pacientes precisam de ajustes graduais e esses ajustes são sutis e podem frustrar o paciente, até encontrar o medicamento ideal. ↑Risco de suicídio a curto prazo (< 25 anos)- algumas regioes como cortex pre frontal, demoram mais à maturar e podem ser decisivos em pacientes mais jovens. x 50% mantém sintomas depressivos; x Síndrome de retirada com tratamento longo (neuroadaptação). - Desmame gradual- pode ser vista como dependência. RACIONAL FARMACOLÓGICO ↑[monoaminas] crônico e restabilização vias de transmissao que estao alteradas (homeostática). 4 classes principais ⌐ Inibidores da monoamina-oxidase (iMAO);-1a geração ⌐ Antidepressivos tricíclicos (ADT);- 1a geração ⌐ Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS); ⌐ Antidepressivos “atípicos” (com ação “diversa”). BEATRIZ GURGEL-MEDICINA-UFMS Farmacologia-BBPM 4 FARMACOLOGIA DOS ANTIDEPRESSIVOS 1. INIBIDORES DA MAO Principal enzima de degradação de monoaminas (dopamina, serotonina e noradrenalina). Ela está principalmente ligada a membrana da mitocôndria por isso em um modelo de sinapse ela fica na pré sinapse, e onde tem mais mitocôndrias. Outras enzimas como a COMT (catecol-o-metiltransferase) também degrada catecolaminas, mas ela não tem uma relevância tão grande por isso ela não é explorada na depressão. Então a ideia aqui é: bloqueando a MAO, acaba “sobrando” mais na fenda sináptica. Então qual que é o alvo farmacológico? a MAO. Qual que é o mecanismo de ação? inibição da enzima. OBS: no tratamento de Parkinson também existem fármacos que atuam sobre à MAO B, uma isoforma da enzima. BEATRIZ GURGEL-MEDICINA-UFMS Farmacologia-BBPM 4 FARMACOLOGIA DOS ANTIDEPRESSIVOS A enzima tanto A quanto B, degrada agentes simpatomiméticos, como a tiramina, presentes em alimentos fermentados em especial queijos curados e vinho. Além de estar presente na sinapse, também estão presentes no fígado e na parede intestinal então quando a gente come queijo vinho a gente ingere tiramina que é degradada por essa MAO nesses locais. Se a tiramina em neurônios em quantidade grande ela atua como que fosse anfetamina, a ela consegue usar o recaptador de noradrenalina, serotonina para entrar no neurônio, ela consegue entrar na vesícula, ela consegue deslocar noradrenalina para fora da vesícula e fazer com que a noradrenalina seja expulsa para à sinapse, ou seja, ela age como um simpatomimético indireto, ela aumenta a liberação de noradrenalina. Isso não é problema normalmente, mas se você você usa um inibidor irreversível da Mao que inibe todas as isoformas, você pode impedir a degradação da tiramina, de forma que ela chegue no sistema nervoso em concentrações muito grandes. Além disso a noradrenalina que ela deslocaria da vesícula, também não seria metabolizada pela MAO porque ela também está ali. Reacao do queijo= reação de hiperliberacao de noradrenalina causando Hipertensão; ↑Pressão craniana, cefaleia; AVE. Crise noradrenérgica. Pq preferimos inibidor reversivel? pq o irreversivel vai manter enquanto estiver presente, tendo à MAO A inibida, aumentando risco de interacoes, mesmo que seja seletivo para MAO A do q B. Isso faz com q reduza a chance de interacao. BEATRIZ GURGEL-MEDICINA-UFMS Farmacologia-BBPM 4 FARMACOLOGIA DOS ANTIDEPRESSIVOS Esses últimos em vermelho no quadro, são os que mais possuem reação do queijo, mesmo tendo parado de usar há um tempo. -SÃO USADOS PARA CASOS REFRATÁRIOS, SAO 3 ESCOLHA. ANTIDEPRESSIVOS- PARTE II TRICÍCLICOS - NÃO SÃO 1 ESCOLHA, NA MAIORIA DOS CASOS - ↓Custo e perfil indesejado vastoQual que é o mecanismo de ação? Inibição não-seletiva da recaptação de 5HT/NA Então o que os tricíclicos fazem é: se ligam nas proteínas de recaptação que estão presentes no neurônio pré-sináptico tanto na SERT que é recaptador de serotonina, quanto na NET que é o recaptador de noradrenalina, impedindo a recaptação desses dois neurotransmissores. BEATRIZ GURGEL-MEDICINA-UFMS Farmacologia-BBPM 4 FARMACOLOGIA DOS ANTIDEPRESSIVOS Embora sem edição não seja seletiva, ela pode ser um pouco preferencial ao que que isso quer dizer. Tem antidepressivos que preferem noradrenalina, preferem serotonina. Outros ficam no meio, então na figura abaixo quanto mais para baixo mais seletivos para serotonina e quanto mais para cima mais seletivos para noradrenalina. ● Depressão psicótica- Os tricíclicos são muito sedativos, esse é um fator importante para lidar com paciente com depressão associada a alteração no juízo e percepção. Para pacientes refratários também. ● Pacientes refratários;- ● Dor neuropática- assim como os inibidores da Mao eles também são linha de tratamento para dor neuropática, porque a gente tem mecanismo de ação que inibe a recaptação da serotonina e da nora, que são dois componentes importantes da Via inibitória da dor. Eles são componentes da via descendente, inibindo as duas vias inibitórias da dor. Perfil indesejado- como não são inibidores seletivos, atuam em sert e net. ⌐ Efeitos anti-histamínicos (sedação, ↑fome/peso)- antagonizam receptores histaminicos. Efeitos anticolinérgicos (boca seca, disfunção sexual, constipação, arritmia, taquicardia, visão borrada (ereção- parassimpático...)- antagonizam receptores colinérgicos. BEATRIZ GURGEL-MEDICINA-UFMS Farmacologia-BBPM 4 FARMACOLOGIA DOS ANTIDEPRESSIVOS Hipotensão (antagonista α1 -adrenérgico; ação central?)- na periferia em vasos de pequeno calibre receptores alfa 1 causa vasoconstrição e aumento da PA. Todos tricíclicos tem um potencial de causar sedação, hipotensão, efeito anticolinérgico e ganho de peso. Tudo isso que eu acabei de falar está associado efeito anticolinérgico E anti-histamínico. Além disso os antidepressivos tricíclicos tem uma chance grande de induzir de convulsões ou crises epilépticas, porque eles reduzem liar para epilepsia em especial em pacientes que têm predisposição. Por isso eles devem ser usados com cautela em pacientes que são epiléticos. Clomipramina entre os tricíclicos é a que mais tem relação com a serotonina é mais seletiva para inibir a recaptação de serotonina. Quanto maior relação com serotonina maior é a chance de efeito gastrointestinal e sexual, porque serotonina está muito relacionada com tgi e com disfunção sexual também. BEATRIZ GURGEL-MEDICINA-UFMS Farmacologia-BBPM 4 FARMACOLOGIA DOS ANTIDEPRESSIVOS Além de tudo isso no perfil de interação bem complexo quando são associados por exemplo com os inibidores da iMao, a gente tem um problema sério porque impede a degradação e os triciclos impedindo a recaptação, então aumenta a liberação de monoaminas. Então você tem dois mecanismos distintos e combina no mesmo efeito que o aumento da presença de monoaminas nas sinapses. paciente que tem asma e tem que usar adrenalina e ele faz uso de triciclo Qual que é o problema você tá usando um fármaco que reduz a recaptação de monoaminas também a adrenalina pode incluir vários outros agentes de ação direta, de novo você potencializa o efeito risco de exercer vai ser feito pensando em Associação com álcool e depressores do sistema nervoso são extremamente se dá efeito antimuscarínico anti-histamínico quando associadas com álcool ou outros depressores eles podem causar uma sedação tóxica, indução de coma em caso de sobredosagem, tanto de triciclo quanto de outro antidepressivo associado. Perfil indesejado ↓Limiar convulsivo- pode ser suficiente para levar um status epileticus. Prolongamento QT (arritmia)- tem efeito parecido com o da quinidina, alterando à condução cardíaca. Rebote colinérgico (abstinência)- bloqueio muscarínico muito grande e prolongado. quando paro de usar, meus receptores estão aumentados e até ter um down regulation, os sintomas são parecidos com intoxicação por organofosforados. Janela terapêutica estreita- risco aumentado Sobredose: delírio, mania,coma, arritmia, morte súbita. BEATRIZ GURGEL-MEDICINA-UFMS Farmacologia-BBPM 4 FARMACOLOGIA DOS ANTIDEPRESSIVOS ISRS Mecanismo de ação? Inibição seletiva da recaptação 5HT. Eles têm uma afinidade seletiva por SERT e não por NET então ele vai só impedir a recaptação de serotonina e não de noradrenalina. Nao precisa evitar comer queijo, vinho, nao tera sedação, fatores que facilitam a adesão. Ansiedade (1a escolha).- Usos, ações adicionais e particularidades Janela terapêutica ampla- margem de segurança grande. BEATRIZ GURGEL-MEDICINA-UFMS Farmacologia-BBPM 4 FARMACOLOGIA DOS ANTIDEPRESSIVOS Tratamento do PTSD (sertralina (inibe também recaptação de dopamina relacionada com sensação de prazer, reduzindo a incidência de efeitos indesejados) e paroxetina); Tratamento de TOC e transtornos alimentares; Inibição recaptação DA (sertralina); Parcela de pacientes refratários. -Causam falta de apetite e fome. Não usar em anoréxicos. OBS: Não necessariamente mais efetivos, mas mais seguros. - Não aumentam peso de forma acentuada. - Efeito cardíaco nulo - Perfil indesejado ⌐ ↓Libido, frigidez, anorgasmia; São explorados na farmacologia, alguns urologistas usam para casos de ejaculação precoce. -Associados à serotonina: TGI e sexuais. TGI: Náuseas, vômito, fome/anorexia, diarreia/constipação; Frequentes no começo de tratamento com efeitos paradoxais pela supra regulação dos receptores. Tontura, cefaleia, fadiga, agitação (agressividade); ↑ Risco de suicídio (jovens)? Inibição enzimática CYP2D6 (↑ADTs); Síndrome da interrupção (tontura, parestesias- formigamento); Síndrome serotonérgica (+ISRS/iMAO): tremor, hipertermia, alterações CV, morte; Sobredose: arritmias e morte súbita (raro). ANTIDEPRESSIVOS ATÍPICOS Miscelânea de efeitos combinados (+ sujos, ↓seletividade) ⌐ Inibidores seletivos da recaptação de NA; ⌐ Inibidores seletivos da recaptação de DA; ⌐ Antagonistas de receptores monoaminérgicos; ⌐ Agentes melatoninérgicos. ⌐ Inibidores seletivos da recaptação de 5HT/NA (IRSN)- venlafaxina e duloxetina ⌐ Preferência 5HT; ⌐ ↓Seletivos 5HT (ISRS); ↑Seguros (ADTs). A. Duloxetina; -Depressão; -Ansiedade generalizada; -Dor crônica (lombar, osteoartrite); BEATRIZ GURGEL-MEDICINA-UFMS Farmacologia-BBPM 4 FARMACOLOGIA DOS ANTIDEPRESSIVOS -Dor neuropática (fibromialgia, diabetes); -↑PA (hipertensão)- inibe à recaptacao de noradrenalina, efeitos simpaticos. -Midríase (↑pressão ocular)- efeitos na recaptacao noradrenergica, efeitos simpaticos B. (Des)Venlafaxina; preferência por inibir recaptação de serotonina. Efeitos noradrenérgicos de acordo com a dose. ⌐ Espectro de ação dose-dependente (↓dose, ISRS); - Depressão; -Pânico; -Ansiedade generalizada e social; -↓Sintomas menopausa/TPM (off-label)- controla efeitos. -↑↑PA (hipertensão, ↓CR)- conseguimos reduzir esses efeitos de forma controlada. -Sobredose (cardiotoxicidade). ⌐ Bupropiona- inibidorda recaptação de dopamina, mas também noradrenalina em menor extensão. ⌐ ↓Efeitos TGI/sexuais (↓interferência 5HT)- bom para pacientes com efeitos sexuais, mas não é tão boa com antidepressivo. Bom para quem está desmamando à nicotina e síndrome de abstinência. Dependência nicotínica (talvez outras?); Controle de peso (+topiramato)- paciente que come por ansiedade. TDAH (off-label); ↓Limiar convulsão (epilepsia, anormalidades eletrolíticas); Abstinência a sedativos/álcool (depressores); Alterações CV (↑PA, ↑FC)- Inibidores seletivos da recaptação de NA ⌐ Reboxetina, atomoxetina- nenhum dos dois estão liberados no brasil. ⌐ ↓Efeito antidepressivo (TDAH?); ↑FC, ↑PA. Antagonistas de receptores monoaminérgicos (perfil sujo) ⌐ Mirtazapina: bloqueio α2, 5HT2A, 5HT2C e 5HT3, H1(↑); ⌐ Mianserina: bloqueio α1, α2, 5HT1C, 5HT2, 5HT3 e H1; ↑Apetite e sedação (idosos)- são problemas grandes para à maioria das pessoas, no entanto, em idosos isso é bom. O bloqueio de receptores histamínicos, causam aumento do apetite e sedação. BEATRIZ GURGEL-MEDICINA-UFMS Farmacologia-BBPM 4 FARMACOLOGIA DOS ANTIDEPRESSIVOS Inibidores de recaptação de serotonina e antagonistas (IRSA) ⌐ Trazodona: SERT(↓) + bloqueio 5HT2, α1 (vasodilatação e priapismo em homens, que é indução de erecao peniana, sendo uma emergência) e (H1- efeito sedativo e utilizado como hipnótico). Quase nunca é utilizado como antidepressivo, mas para efeitos de insônia. ⌐ Vilazodona: SERT(↑↑) + agonista parcial 5HT1A; ⌐ Vortioxetina: SERT(↑↑) + agonista parcial 5HT1A e 5HT1B,bloqueio 5HT1D, 5HT3, 5HT7- vantagem de melhorar sintomas cognitivos. EM GERAL OS ATÍPICOS tem: -Pouco efeito colinérgico -Pouca hipotensão -Pouco efeito cardíaco. Agonistas de receptores de melatonina (MT1/MT2) -Agomelatina- quase igual à estrutura da melatonina. Agonista de receptor de melatonina. ⌐ Antagonismo 5HT2B e 5HT2C- impede mecanismos de autocontrole. Efeitos indesejados: Tontura, cefaleia, hiperidrose; Hepatotoxicidade (↑ALT/AST); Contraindicada com etanol- efeito sedativo potencializado pelo etanol. -Depressão associada à insônia Vários antidepressivos tem metabolitos ativos, isso impacta no tempo de meia vida. Fármacos com tempo de meia vida maior, garantem concentrações maiores,mesmo se eu esquecer de tomar não vou sentir tanto como FLuoxetina. Já à Venlafaxina vou sentir os efeitos se esquecer uma dose. Quanto maior distribuição, maior à capacidade de ficar em outros tecidos à não ser no sangue. Em geral todos se ligam a proteínas, podendo haver interações que se ligam muito, como Varfarina. Um pode deslocar o outro e levar à uma intoxicação. Venlafaxina não se liga tanto as proteínas, evitando intoxicação. TRATAMENTOS NÃO FARMACOLÓGICOS Eletroconvulsoterapia > Estimulação eletromagnética ⌐ Associado a bloqueadores musculares e anestésicos; Efetiva em pacientes refratários aos fármacos; Recomendada em ↑severidade (endógena); Efeitos a curto prazo; Perda de memória e confusão; ↑Custo. BEATRIZ GURGEL-MEDICINA-UFMS
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