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HISTOLOGIA DO SISTEMA REPRODUTOR MASCULINO E GAMETOGÊNESE MASCULINA • Testículos, ductos genitais, glândulas acessórias e pênis; • Produz hormônios sexuais masculinos e espermatozoides; • Metabólito da testosterona: di-hidrotestosterona; • Testosterona: importante para a espermatogênese, diferenciação sexual durante o desenvolvimento embrionário e fetal e para o controle da secreção de gonadotropina; • Ductos genitais e glândulas acessórias produzem secreções que, impulsionadas por contração de músculo liso, transportam os espermatozoides para o exterior; • Secreções: compõem o sêmen; Testículos • Envolvidos por uma grossa cápsula de tecido conjuntivo denso, a túnica albugínea: espessa na superfície dorsal dos testículos para formar o mediastino, do qual partem septos fibrosos > septos penetram o testículos, dividindo-o em aproximadamente 250 compartimentos piramidais chamados lóbulos testiculares; • Os septos são incompletos e frequentemente há intercomunicação entre os lóbulos. Cada lóbulo é ocupado por um a quatro túbulos seminíferos que se alojam como novelos envolvidos por um tecido conjuntivo frouxo rico em vasos sanguíneos e linfáticos, nervos e células intersticiais (células de Leydig); • Túbulos seminíferos: produzem espermatozoides; • Células intersticiais: secretam andrógeno testicular; • Se desenvolvem em posição retroperitoneal, na parede dorsal da cavidade abdominal; • Durante o desenvolvimento fetal, os testículos migram e se alojam na bolsa escrotal e ficam suspensos na extremidade do corsão espermático; • Por causa da migração, cada testículo arrasta consigo um folheto do peritônio, a túnica vaginal; • Túnica vaginal: consiste em uma camada parietal exterior e uma camada visceral interna, que recobrem a túnica albugínea nas porções laterais e anterior do testículo; • Bolsa escrotal: importante na manutenção dos testículos a uma temperatura abaixo da intra-abdominal; Túbulos seminíferos • Espermatozoides são produzidos nos túbulos seminíferos; • Cada testículo tem de 250 a 1000 túbulos; • Medem entre 150 e 250 micrômetros de diâmetro e 30 a 70 cm de comprimento; • Comprimento combinado dos túbulos: aprox. 250m; • Os túbulos estão dispostos em alças, e suas extremidades se continuam com curtos tubos conhecidos por túbulos retos; • Túbulos retos conectam os túbulos seminíferos a um labirinto de canais anastomosados em forma de rede, revestidos por um epitélio simples pavimentoso ou cúbico = constituindo a rede testicular no mediastino do testículo; • Aproximadamente 10 a 20 ductos eferentes conectam a rede testicular ao início da porção seguinte do sistema de ductos – o ducto epididimário ou ducto do epidídimo; • A parede dos túbulos seminíferos é formada por várias camadas de células = epitélio germinativo ou epitélio seminífero, que é envolvido por uma lâmina basal e por uma bainha de tecido conjuntivo; • Tecido conjuntivo: formado por fibroblastos, e sua camada mais interna, aderida à lâmina basal, é formada por células mioides achatadas e contráteis e que tem características de células musculares lisas; • As células intersticiais ou de Leydig se situam nesse tecido conjuntivo e ocupam a maior parte do espaço entre os túbulos seminíferos; • O epitélio seminífero é formado por duas populações distintas de células: o Células de Sertoli; o Células que constituem a linhagem espermatogênica: se dispõem em 4 a 8 camadas, e sua função é produzir espermatozoides. Se originaram do saco vitelino do embrião. Por volta do 5º mês de vida fetal um pequeno grupo de células denominadas células germinativas primordiais migra do saco vitelino para a gônada que está em desenvolvimento. Neste local as células proliferam e colonizam a gônada, originado células denominadas espermatogônias. • Essas duas populações tem morfologia, origem embriológica e funções distintas; Espermatogênese • Espermatogônias: aproximadamente 12 micrômetros, situadas perto da lamina basal do epitélio germinativo. Na puberdade iniciam um processo contínuo de divisões mitóticas e produzem sucessivas gerações de células. Podem seguir dois caminhos: o Continuar se dividindo, mantendo-se como células-tronco de outras espermatogônias (espermatogônias tipo A); o Ou diferenciarem-se durante sucessivos ciclos de divisão mitóticas para se tornar espermatogônias tipo B. • Não é possível distinguir os dois tipos nas preparações histológicas; • Tipo B: passam por alguns ciclos mitóticos em que as células filhas não se separam completamente, e, ao final dessas dividões, originam espermatócitos primários. Esses e seus descendentes continuam unidos por pontes citoplasmáticas até o final da espermatogênese; • Espermatócitos primários: maiores células da linhagem espermatogênica e podem ser distinguidos por: o Achados de cromossomos nos seus núcleos, pois a prófase I da meiose é muito longa; o Sua localização próxima à lâmina basal. • Espermatócitos primários duplicam seu DNA e, portanto, tem 46 cromossomos e o dobro da quantidade de DNA de uma célula diploide; • Anáfase I da meiose: cromossomos homólogos se separam > resulta em duas células menores, os espermatócitos secundários (com 23 cromossomos, porém, a quantidade habitual – diploide – de DNA, uma vez que cada um de seus cromossomos é constituído por duas cromátides; • Os dois espermatócitos secundários entram na segunda divisão da meiose, originando duas células, as espermátides, cada uma com 23 cromossomos e metade da quantidade regular de DNA (células haploides); • Prófase: duras cerca de 22 dias nos espermatócitos primários > a maioria deles encontrados nos cortes de testículos é vista nessa fase; • Difícil observar espermatócitos secundários > células permanecem um período muito curto em interfase > logo após serem formados, entram na segunda divisão da meiose, originando as espermátides; • Observação: as espermatogônias de tipo A se dividem, produzindo células-filhas que continuam a se dividir. Algumas das células-filhas tornam-se comprometidas com a diferenciação em espermatogônias de tipo B e não se separam nas divisões sucessivas, permanecendo presas por pontes citoplasmáticas. Essas células, depois, entram em meiose e resultam finalmente em espermatozoides maduros > grupos de espermatozoides são então derivados de uma única espermatogônias de tipo B, constituindo pequenos clones de células unidas por pontes citoplasmáticas e que voltam a ser individualizadas após a perda dos corpos residuais e a maturação completa dos espermatozoides; Espermiogênese • Nome da fase final de produção de espermatozoides; • As espermátides se transformam em espermatozoides > células altamente especializadas para transferir o DNA masculino ao ovócito; • Nenhuma divisão celular ocorre durante esta transformação; • Espermátides podem ser distinguidas por: 1. Pequeno tamanho (7 a 8 micrômetros de diâmetro); 2. Núcleos com quantidades crescentes de cromatina condensada e formas variadas, inicialmente redondos e depois cada vez mais alongados; 3. Posição perto do lúmen dos túbulos seminíferos. • A espermiogênese é um processo completo, que inclui: 1. Formação do acrossomo; 2. Condensação e alongamento do núcleo; 3. Desenvolvimento do flagelo; 4. Perda da maior parte do citoplasma. • Resultado final: espermatozoide maduro, que é liberado no lúmen do túbulo seminífero; • Espermiogênese é dividida em 3 etapas: • Complexo de Golgi: o citoplasma das espermátides possui um complexo de Golgi bastante desenvolvido. Pequenos grânulos PAS-positivos (chamados de grânulos pró-acrossômicos) acumulam-se no complexo de Golgi > fundem-se para formar um único grânulo acrossômico no interior de uma vesícula limitada por membrana, chamada vesícula acrossômica. Centríolos migram para perto da superfície da células, em posição oposta à vesícula acrossômica, e iniciam a formação do axonema (conjunto de microtúbulos que formamo eixo central de um flagelo); • Acrossomo: a vesícula e o granulo acrossômico se estendem sobre a metade anterior do núcleo como um capuz e passam a ser chamados inicialmente de capuz acrossômico e finalmente de acrossomo. Acrossomo contém várias enzimas hidrolíticas (como a hialuronidase) > assemelha-se a um lisossomo > enzimas dissociam as células da corona radiata e digerem a zona pelúcida. Reação acrossômica: fusão da membrana externa do acrossomo com a membrana citoplasmática do espermatozoide. Flagelo se desenvolve a partir de um dos centríolos. Mitocôndrias se acumulam ao redor da porção proximal do flagelo (peça intermediária) > favorece o movimento > o movimento flagelar é resultado da interação entre microtúbulos, ATP e dineína, uma proteína com atividade de ATPase. Grupos de espermátides ficam alojados em reentrâncias da célula de Sertoli, frequentemente se observam tufos de espermátides com seus flagelos voltados para o lúmen do túbulo; • Maturação: grande parte do citoplasma das espermátides é desprendida, formando os corpos residuais, que são fagocitados pelas células de Sertoli e os espermatozoides liberados no lúmen do túbulo > esses são transportados ao epidídimo em um meio apropriado, o fluido testicular, produzido pelas células de Sertoli e palas células da rede testicular. Esse fluido contém esteroides, proteínas, íons e uma proteína ligante de andrógeno que transporta testosterona. Células de Sertoli • São elementos essenciais para a produção de espermatozoides; • Piramidais e sua superfície basal adere à lâmina basal dos túbulos e suas extremidades apicais estão no lúmen dos túbulos; • Núcleos vesiculares claros, frequentemente angulosos ou triangulares e comumente contém um nucléolo evidente; • Citoplasma: não é visto com facilidade > limites das células são mal definidos > recessos formados na superfície das células atrapalha a visualização; • Células da linhagem espermatogênica se alojam nesses recessos e passam pelo processo de meiose e pela maturação final que termina com a formação dos espermatozoides; • A microscopia eletrônica revela que as células de Sertoli contêm abundante retículo endoplasmático agranuloso, algum retículo endoplasmático granuloso, um complexo de Golgi bem desenvolvido e numerosas mitocôndrias e lisossomos. O perfil do núcleo é frequentemente triangular e apresenta reentrâncias; exibe pouca heterocromatina e um nucléolo proeminente; • Células de Sertoli adjacentes são unidas por junções ocludentes encontradas nas suas paredes basolaterais, formando uma barreira chamada barreira hematotesticular; • As espermatogônias permanecem no compartimento basal situado abaixo da barreira. Esse compartimento é contínuo com o tecido conjuntivo e, portanto, comunica-se com o resto do organismo. Algumas das células que resultam da divisão de espermatogônias atravessam essas junções e ocupam o compartimento adluminal, situado sobre a barreira, e iniciam a espermatogênese; • Espermatócitos e espermátides, portanto, ocupam o compartimento adluminal. Essas células se localizam em recessos das paredes laterais e do ápice das células de Sertoli, enquanto os flagelos das espermátides formam tufos que se estendem para o lúmen dos túbulos; • Os espermatozoides são provavelmente liberados dos recessos por movimentos do ápice das células de Sertoli, com a participação de microtúbulos e microfilamentos; • Células de Sertoli são muito resistentes, mais do que células da linhagem espermatogênica. Funções das células de Sertoli • Suporte e suprimento nutricional dos espermatozoides em desenvolvimento: espermatócitos, espermátides e espermatozoides são isolados do contato direto do plasma pela barreira hematotesticular > essas células dependem das células de Sertoli para a troca de nutrientes e metabólitos > a barreira também pode proteger os espermatozoides de ataque imunológico; • Fagocitose: fagocitam o excesso de citoplasma das espermátides que é liberado sob a forma de corpos residuais > durante o processo de espermiogênese; • Secreção: secretam continuamente nos túbulos seminíferos um fluido que é transportado na direção dos ductos genitais e é usado para transporte de espermatozoides. A secreção de uma proteína ligante de andrógeno (androgen-binding protein, ABP) pelas células de Sertoli é controlada por FSH e testosterona, servindo para concentrar testosterona nos túbulos seminíferos, onde ela é necessária para estimular a espermatogênese. o Obs.: células de Sertoli podem converter testosterona em estradiol e também secretam um peptídeo chamado inibina, que suprime a síntese e a liberação de FSH na hipófise, • Produção de hormônio antimulleriano: é uma glicoproteína que age durante o desenvolvimento embrionário para promover a regressão dos ductos de Muller (ductos paramesonéfricos) em fetos do sexo masculino e induzir o desenvolvimento de estruturas derivadas dos ductos de Wolf (ductos mesonéfricos); • Barreira hematotesticular: capilares dos testículos são do tipo fenestrado e possibilitam a passagem de moléculas grandes. Barreira entre o interior dos túbulos seminíferos explica por que são achadas poucas substâncias do sangue no fluido testicular. As espermatogônias tem livre acesso a substâncias encontradas no sangue. As junções ocludentes entre as células de Sertoli, entretanto, formam uma barreira à passagem de moléculas grandes pelo espaço entre elas. As células de etapas mais avançadas da espermatogênese são protegidas de substâncias do sangue, de agentes nocivos e provavelmente de reconhecimento imunológico por linfócitos. Fatores que influenciam a espermatogênese • Hormônios: o FSH: age nas células de Sertoli, promovendo a síntese e a secreção de proteína ligante de andrógeno-ABP; o LH: age nas células intersticiais estimulando a produção de testosterona; o Testosterona: se difunde das células intersticiais para o interior do túbulo seminífero e se combina com ABP = mantém alta concentração de testosterona no túbulo seminífero = condição fundamental para estimular a espermatogênese. • Temperatura: só acontece com a temperatura abaixo da corporal de 37ºC (testículos é de aprox. 35ºC). O plexo pampiniforme (plexo venoso) envolve as artérias dos testículos e forma um sistema contracorrente de troca de calor, que é importante para manter a temperatura testicular. Outros fatores: suor da pele da bolsa escrotal e contração de músculos cremastéricos do cordão espermático que tracionam os testículos em direção aos canais inguinais (onde a temperatura pode ser aumentada); • Outros fatores: o Desnutrição, alcoolismo e várias substâncias: levam a alterações nas espermatogônias, causando diminuição na produção de espermatozoides; o Irradiações (raios X) e sais de cádmio: tóxicos, podem levar à morte de células espermatogênicas e causar esterilidade; o Fármaco busulfan age nas células germinais: promove a morte de células germinais de seus fetos = esterilidade. Tecido intersticial • Importante para a nutrição das células dos túbulos seminíferos, transporte de hormônios e produção de andrógenos; • Espaço entre os túbulos seminíferos do testículo: preenchidos com tec. Conjuntivo, nervos, vasos sanguíneos e linfáticos; • Capilares sanguíneos são fenestrados: possibilitam a passagem livre de macromoléculas, como proteínas do sangue; • Tec. Conjuntivo: contém vários tipos de células, com fibroblastos, células conjuntivas indiferenciadas, mastócitos e macrófagos; • Células intersticiais do testículo ou células de Leydig: tem características de células produtoras de esteroides. Produzem testosterona = que é sintetizada por enzimas encontradas em mitocôndrias e no retículos endoplasmático liso, um exemplo de cooperação entre organelas. São mais evidentes na puberdade e possuem um citoplasma eosinófilo rico em pequenas gotículas de lipídeos; • No adulto essas células intersticiais sãoestimuladas por LH da hipófise; • Durante a grvidez, GH da placenta passa do sangue materno para o fetal, estimulando as abundantes células intersticiais dos testículos fetais a produzirem andrógenos = a existência desses hormônios na gestação é necessária para a diferenciação embrionária da genitália masculina; • As células intersticiais embrionárias permanecem diferenciadas por até 4 meses de gestação e então regridem, havendo diminuição das taxas de testosterona circulante no feto. Essas células permanecem inativas ao longo do restante da gravidez e até o período pré púbere, quando retornam a síntese de testosterona, estimuladas pelo LH da hipófise; • Tumores de células intersticiais, produtores de andrógeno, podem provocar puberdade precoce quando ocorrem em crianças. Ductos intratesticulares • Se seguem aos túbulos seminíferos e conduzem espermatozoides e fluidos; • São os seguintes: o Túbulos retos: a maioria dos túbulos seminíferos tem forma de alça, cujas extremidades continuam nos túbulos retos. Neles faltam as células de linhagem espermatogênica e há um segmento inicial formando somente por células de Sertoli seguido por um segmento principal revestido por um epitélio de células cuboides apoiado em uma envoltura de tecido conjuntivo denso; o Rede testicular: são a continuação dos túbulos retos, situada no mediastino do testículo e composta por uma rede altamente anastomosada de canais revestidos por um epitélio de células cuboides; o Ductos eferentes: saem de 10 a 20 ductos eferentes da rede testicular, formados por grupos de células epiteliais cuboides não ciliadas que se alternam com grupos de células cujos cílios batem em direção do epidídimo, conferindo a este epitélio um característico aspecto com saliências e reentrâncias. Células não ciliadas absorvem fluido secretado pelos túbulos seminíferos > atuam com as células ciliadas para conduzir os espermatozoides para o epidídimo. • Uma delgada camada de células musculares lisas orientadas circularmente existe em volta da lâmina basal do epitélio. Os ductos eferentes gradualmente se fundem para formar o ducto do epidídimo. Ductos genitais extratesticulares • Ducto epididimário: tubo único, altamente enrolado, com 4 a 6 m de comprimento. o Junto com o tecido conjuntivo circunvizinho e vasos sanguíneos, esse ducto forma o corpo e a cauda do epidídimo, uma estrutura anatômica com cápsula própria. o É muito enovelado, então um corte do ducto mostra grande número de secções do tubo, dando a falsa impressão de que são muitos ductos. o É formado por epitélio colunar pseudoestratificado, composto por células basais arredondadas e de células colunares. o A superfície das células colunares é coberta por longos e ramificados microvilos de formas irregulares, chamados de estereocílios. o O epitélio do ducto epididimário participa da absorção e digestão dos corpos residuais das espermátides, que são eliminados durante a espermatogênese. o As células epiteliais se apoiam sobre uma lâmina basal que é envolvida por células musculares lisas e por tecido conjuntivo frouxo. o As contrações peristálticas do músculo liso ajudam a mover o fluido ao longo do tubo; • Ducto deferente: originado das extremidades do ducto do epidídimo e termina na uretra prostática, onde esvazia seu conteúdo. o Tem um lúmen estreito e uma espessa camada de músculo liso. o Sua mucosa forma dobras longitudinais e ao longo da maior parte de seu trajeto é coberta de um epitélio colunar pseudoestratificado com estereocílios. o Lâmina própria da mucosa: camada de tecido conjuntivo rico em fibras elásticas. o Camada muscular: camadas internas e externas longitudinais separadas por uma camada circular. o O músculo liso sofre fortes contrações peristálticas que participam da expulsão do sêmen durante a ejaculação. o Faz parte do cordão espermático com a artéria testicular, o plexo pampiniforme e nervos. o Antes de entrar na próstata, o ducto deferente se dilata, formando a ampola (epitélio mais espesso e muito pregueado). o Na porção final da ampola desembocam as vesículas seminais. • Uretra: quando o ducto deferente penetra na próstata, se abre na uretra prostática. o O segmento que entra na próstata é chamado de ducto ejaculatório, cuja mucosa é semelhante à do deferente, porém não é envolvida por músculo liso. Glândulas acessórias • Vesículas seminais: dois tudo muito tortuosos que, quando estendidos, medem aprox. 5 a 10 cm. o Mucosa pregueada e forrada com epitélio cuboide ou pseudoestratificado colunar. o As células epiteliais são ricas em grânulos de secreção, semelhantes aos encontrados em células que sintetizam proteínas. o Lamina própria rica em fibras elásticas e é envolvida por uma espessa camada de músculo liso. o Não são reservatórios para espermatozoides. o Produzem secreção amarelada que contém substâncias importantes para os espermatozoides, como frutose, citrato, inositol, prostaglandinas e várias proteínas. o Carboidratos = fonte energética para a motilidade dos espermatozoides (frutose é o mais abundante). o Testosterona controla o grau de atividade das células secretoras; • Próstata: conjunto de 20 a 50 glândulas túbulo-alveolares ramificadas que envolvem uma porção da uretra chamada uretra prostática. o Tem três zonas: central (25% do volume da glândulas), transição e periférica (70%). o Seus ductos desembocam na uretra prostática. o Glândulas tubuloalveolares da próstata são formadas por epitélio cuboide alto ou pseudoestratificado colunar. o Estroma fibromuscular cerca as glândulas. o A próstata é envolvida por uma cápsula fibroelástica rica em músculo liso. o Septos dessa cápsula penetram a glândula e a dividem em lóbulos, que não são facilmente percebido em um adulto. o Produzem secreção e a armazenam para expulsá-la durante a ejaculação. o Estrutura e função também são reguladas pela testosterona. o Corpos esféricos entre 0,2 a 2 mm de diâmetro e frequentemente calcificados, são frequentemente observados no lúmen de glândulas da próstata de adultos = são as concreções prostáticas ou corpora amylacea = quantidade aumenta com a idade e não se sabe o significado disso. • Glândulas bulboretrais: ou glândulas de Cowper. o Entre 3 a 5 mm de diâmetro; o Ficam na porção membranosa da uretra, na qual lançam sua secreção; o São glândulas tubuloalveolares, revestidas por um epitélio cúbico simples secretor de muco; o Células musculares esqueléticas e lisas são encontradas nos septos que dividem a glândula em lóbulos; o O muco secretado é claro e age como lubrificante. Pênis • Componentes principais: uretra e três corpos cilíndricos de tecido erétil, e o conjunto envolvido por pelo; • Corpos cavernosos: dois deles estão localizados na parte dorsal do pênis; • O terceiro corpo cilíndrico está localizado ventralmente e é chamado de corpo cavernoso da uretra ou corpo esponjoso e envolve a uretra; • Dilata na extremidade formando a glande; • A maior parte da uretra peniana é revestida por epitélio pseudoestratificado colunar, que na glande se transforma em estratificado pavimentoso; • Glândulas secretoras de muco (glândulas de Littré) são encontradas ao longo da uretra peniana; • Prepúcio: sobra retrátil da pele que contém tecido conjuntivo com músculo liso em seu interior. Glândulas sebáceas são encontradas na dobra interna e na pele que cobre a glande; • Túnica albugínea: camada resistente de tecido conjuntivo denso que envolve os corpos cavernosos; • O tecido erétil que compõe os corpos cavernosos do pênis e da uretra tem uma grande quantidade de espaços venosos separados por trabéculas de fibras de tecido conjuntivo e células musculares lisas. A ereção do pênis é um processo hemodinâmico controlado por impulsos nervosos sobre o músculo liso das artérias do pênis e sobre o músculo liso das trabéculas que cercam os espaços vasculares dos corpos cavernosos; • No estado flácidoo fluxo de sangue do pênis é pequeno, mantido pelo tônus intrínseco da musculatura lisa e por impulsos contínuos de inervação simpática; • A ereção ocorre quando impulsos vasodilatadores do parassimpático causam o relaxamento da musculatura dos vasos penianos e do músculo liso dos corpos cavernosos. A vasodilatação também se associa à concomitante inibição de impulsos vasoconstritores do simpático. Abertura das artérias penianas e espaços cavernosos aumenta o fluxo de sangue que preenche os espaços cavernosos > produz a rigidez peniana; • A contração e relaxamento dos corpos cavernosos dependem da taxa de cálcio intracelular, que, por sua vez, é modulada por guanosina monofosfato (GMP). Após a ejaculação e o orgasmo, a atividade parassimpática é reduzida, e o pênis volta ao seu estado flácido. DESENVOLVIMENTO DO SISTEMA GENITAL INTRODUÇÃO: O sexo cromossômico e genético do embrião é determinado na fecundação, porém as características masculinas e femininas desenvolvem-se a partir da 7ª semana. Nesse período inicial de desenvolvimento os sistemas genitais são semelhantes e por isso é um estágio indiferenciado do desenvolvimento sexual. DESENVOLVIMENTO DAS GÔNADAS: • As gônadas (ovários e testículos) derivam-se de 3 fontes: células germinativas primordiais, mesotélio que reveste a parede abdominal posterior e o mesênquima subjacente a esse mesotélio. Gônadas Indiferenciadas (GI) • Durante a 5ª semana, há proliferação de epitélio e mesênquima de uma área medial ao mesonefro, formando uma saliência, a crista gonadal. Cordões epiteliais digitiformes, os cordões sexuais primários, penetram o mesênquima subjacente. Assim a gônada indiferenciada possui um córtex externo e uma medula interna. • Embriões XX tem a medula regredindo enquanto o córtex se diferencia em ovário. • Embriões XY tem a medula formando os testículos enquanto o córtex regride, exceto por alguns remanescentes vestigiais. Células Germinativas Primordiais (CGP) • São células sexuais grandes e esféricas visíveis entre as células endodérmicas do saco vitelino no início da 4ª semana próximo ao alantoide. • Com o dobramento do embrião, a parte dorsal do saco vitelino é incorporada a ele. Isso faz com que as CGP migrem ao longo do mesentério dorsal do intestino posterior até as cristas gonadais. • Durante a 6ª semana as CGP penetram no mesênquima subjacente e são incorporadas nos cordões gonádicos. Determinação do Sexo • O desenvolvimento do fenótipo masculino requer o cromossomo Y. A diferenciação testicular é determinada pelo fator determinante do testículo (FDT), e esse fator é regulado pelo cromossomo Y no gene SRY para o FDT. • Sob a influência do FDT os cordões sexuais primários diferenciam-se em cordões seminíferos, os primórdios dos túbulos seminíferos. • A ausência do cromossomo Y resulta na formação de um ovário. • Complexo cromossômico sexual determina o tipo de gônada diferenciada, a qual determina a diferenciação sexual que ocorrerá nos ductos genitais e na genitália externa. • O testículo fetal produz a testosterona, a diidrotestosterona (DHT) [um metabólito da testosterona] e o hormônio antimülleriano (AMH) que determinam a diferenciação sexual masculina normal. • Já a diferenciação sexual feminina primária fetal independe de hormônios, ocorrendo mesmo na ausência dos ovários. Desenvolvimento dos Testículos • O gene SRY para FDT encontra-se no braço curto do Y e dirige o desenvolvimento da gônada indiferenciada em testículo. • O FDT induz a condensação e penetração dos cordões sexuais primários na medula da GI onde se ramificam e anastomosam formando a rede testicular. • A conexão dos cordões sexuais primários (cordões seminíferos) com o epitélio de superfície é perdido com desenvolvimento da túnica albugínea. • O desenvolvimento dessa cápsula fibrosa e espessa indica > desenvolvimento testicular no feto. • O testículo em desenvolvimento torna-se suspenso pelo seu próprio mesentério (o mesorquídio) com a degeneração do mesonefro. • Cordões seminíferos desenvolvem-se em > túbulos seminíferos, túbulos retos e rede testicular. • Epitélio superficial do testículo em desenvolvimento posterior se achata formando mesotélio da superfície externa do testículo adulto. • Túbulos Seminíferos: são separados pelo mesênquima que origina as células intersticiais (células de Leydig). Essas células, aprox. na 8ª semana, começam secretar hormônios androgênios – testosterona e androstenediona. Esses hormônios induzem a diferenciação masculina dos ductos mesonéfricos e da genitália externa. • A produção de testosterona é estimulada pelo hCG (níveis máximos entre 8ªa 12ª semana). • A luz dos túbulos seminíferos começa a se desenvolver só na puberdade. A parede dos tubos são compostas pelas células de Sertoli (células derivadas do epitélio de superfície do testículo) e pelas Espermatogônias (células espermáticas primordiais derivadas das CGP). • As células de Sertoli são células de sustentação e constituem a maior parte do epitélio seminífero no testículo fetal. Essas células produzem o AMH da 6ª ou 7ª semana até a puberdade, após o qual seus níveis diminuem. • AMH > suprime o desenvolvimento dos ductos paramesonéfricos, os formadores do útero e das tubas uterinas. • A rede testicular torna-se continua com os túbulos mesonéfricos que se tornam os ductos eferentes, os quais são conectados ao ducto mesonéfricos, o qual se torna o ducto do epididimo. Desenvolvimento dos ovários • Os genes para o desenvolvimento ovariano estão localizados nos cromossomos X e um deles em cromossomo autossômico. • Esse desenvolvimento ocorre lentamente. • Cordões sexuais primários e rede ovariana rudimentar se formam, mas normalmente degeneram e desaparecem. • Durante o início do período fetal os cordões corticais estendem-se do epitélio de superfície para o mesênquima subjacente, incorporando CGP. Com aprox. 16 semanas, os cordões começam a se romper formando os foliculos primordiais > agrupamentos isolados de células constituindo-se de uma CGP rodeada por uma única camada de células foliculares achatadas derivadas do epitélio. • Durante o período fetal, milhares de folículos primordiais são produzidos por mitoses nas ovogônias. • Não se formam ovogônias após o nascimento e embora muitas degenerem antes do nascimento, os 2 milhoes remanescentes crescem tornando-se ovócitos primários antes do nascimento. • Com o nascimento, o epitélio superficial do ovário se achata formando camada única de células em continuidade com o mesotélio do peritônio no hilo do ovário. • No córtex, o epitélio superficial fica separado dos folículos por uma fina capsula fibrosa (Túnica • Albugínea). • Com a regressão do mesonefro, o ovário separa-se ficando suspenso por um mesentério > mesovário. Desenvolvimento do ductos genitais • Durante a 5ª e 6ª semana ambos os pares de ductos genitais estão presentes. • Os ductos mesonéfricos (ou de Wolff) e os ductos paramesonéfricos (ou de Müller) desempenham importante papel no desenvolvimento do SRM e SRF, respectivamente. • Os Ductos Paramesonéfricos desenvolvem-se lateralmente às gônadas e aos ductos mesonéfricos em cada lado a partir de invaginações longitudinais do mesotélio, sobre as faces laterais dos mesonefros. As uniões das bordas destas invaginações formam os ductos paramesonéfricos. Esses ductos abrem-se cranialmente na cavidade peritonial. Caudalmente, passam paralelamente aos ductos mesonéfricos até alcançar a futura região pélvica do embrião. Nesse local cruzam ventralmente aos ductos mesonéfricos fundindo-se um com o outro no plano mediano formando o primórdio uterovaginal em forma de Y. • Essa estrutura tubular se projeta para dentro da parede dorsal do seio urogenital e produz uma elevação > tubérculo do seio. Desenvolvimento dos ductosgenitais masculinos e glândulas • A testosterona estimula os ductos mesonéfricos a formarem os ductos genitais masculinos, enquanto a AMH causa o desaparecimento dos ductos paramesonéfricos por uma transformação epitelial- mesenquimal. • Sob influência da testosterona, a parte proximal de cada ducto mesonéfrico torna-se convoluta formando o epidídimo. Com o degenerar do mesonefro, alguns túbulos mesonéfricos persistem transformando-se em dúctulos eferentes, os quais abrem-se no ducto mesonéfrico, que transformou-se no ducto do epidídimo. • Distalmente ao epidídimo, o ducto mesonéfrico adquire espesso revestimento muscular liso tornando-se o ducto deferente. • Glândulas Seminais: A extremidade caudal de cada ducto mesonéfrico origina à vesícula seminal > cuja secreção nutre os espermatozoides. A porção dos ductos mesonéfricos entre o ducto desta glândula e a uretra torna-se o ducto ejaculatório. • Próstata: Múltiplas evaginações endodérmicas surgem na parte prostática da uretra penetrando no mesênquima circundante. O epitélio glandular diferencia-se a partir de células endodérmicas, enquanto o mesênquima associado diferencia-se no estroma denso e no m. liso da próstata. • Glândulas Bulbouretrais: Desenvolvem-se a partir de evaginações pares da parte esponjosa da uretra. O mesênquima adjacente forma fibras musculares lisas e o estroma. Secreções destas glândulas contribuem para formação do sêmen. Desenvolvimento dos ductos genitais femininos e glândulas • Os ductos mesonéfricos de embriões femininos regridem pela ausência de testosterona, persistindo apenas remanescentes não funcionais. • Os ductos paramesonéfricos desenvolvem-se pela ausência do AMH. Os ductos paramesonéfricos formam a maior parte do trato genital feminino. • As tubas uterinas desenvolvem-se a partir das partes craniais não fusionadas dos ductos. As porções caudais fundidas formam o primórdio uterovaginal, que dará origem ao útero e à vagina (parte superior). O estroma endometrial e o miométrio são derivados do mesênquima esplâncnico. A fusão dos ductos une uma dobra peritoneal formando o ligamento largo e 2 compartimentos peritoneais > bolsa retouterina e bolsa vesicouterina. Entre as camadas do ligamento largo, o mesênquima prolifera-se e se diferencia no paramétrio, tec. conjuntivo frouxo e liso. • Glândulas Genitais Auxiliares das Mulheres: as glândulas uretrais e glândulas parauretrais surgem como brotos da uretra e penetram o mesênquima circundante. Estas glândulas correspondem à próstata. • Evaginações do seio urogenital formam as glândulas vestibulares maiores no terço inferior dos grandes lábios. Essas glândulas tubuloalveolares também secretam muco e são homólogas às glândulas bulbouretrais masculinas. Desenvolvimento do útero e da vagina • A parede fibromuscular da vagina desenvolve-se a partir do mesênquima circundante. • O contato do primórdio uterovaginal com o seio genital, formando o tubérculo do seio, induz a formação de um par de projeções endodérmicas – os bulbos sinovaginais. Esses bulbos fundem-se formando a placa vaginal. Posteriormente, as células centrais desta placa desintegram-se, formando a luz da vagina. As células periféricas da placa formam o epitélio vaginal. • Hímen: membrana formada pela invaginação da parte posterior do seio urogenital, resultante da expansão da extremidade caudal da vagina. Até o fim da vida fetal, ele separa a luz da vagina da cavidade do seio urogenital. Geralmente rompe-se durante o período perinatal e permanece como uma delgada rega de membrana mucosa dentro do orifício vaginal. • Estruturas Vestigiais Derivadas dos Ductos Genitais Embrionários: o Durante a transformação dos ductos em estruturas adultas, parte delas permanece como estruturais vestigiais, as quais raramente são observadas, exceto por condição patológica. o Remanescente do Ducto Mesonéfrico no Homem: a extremidade cranial do ducto pode persistir como apêndice do epidídimo, geralmente ligado à cabeça do epidídimo. Caudalmente aos dúctulos eferentes, alguns túbulos mesonéfricos podem persistir como um pequeno corpo, o paradídimo. o Remanescentes do Ducto Paramesonéfrico na Mulher: a extremidade cranial do ducto mesonéfrico pode persistir como um apêndice vesiculoso. Poucos túbulos em fundo cego e um ducto, o epoóforo, correspondem aos dúctulos eferentes e ao ducto do epidídimo. O eoóforo pode persistir no mesovário, entre o ovário e a tuba uterina. Mais próximo ao útero, túbulos rudimentares persistem como paraóforo. Partes do ducto mesonéfrico, correspondentes ao ducto deferente e ao ducto ejaculatório podem persistir como ducto de Gartner, entre as camadas do ligamento largo, ao longo da parede lateral do útero e na parede da vagina. o Remanescente do Ducto Paramesonéfrico no Homem: extremidade cranial do ducto pode persistir como apêndice do testículo vesicular, ligado ao polo superior do testículo. O utrículo prostático é homólogo à vagina e é um saco que se abre na uretra prostática. O colículo seminal é uma pequena elevação na parede posterior da uretra prostática, é derivado do tubérculo do seio e é homólogo ao hímen. o Remanescente do Ducto Paramesonéfrico na Mulher: parte da extremidade cranial pode persistir como um apêndice vesicular, a hidátide (de Morgagni). Desenvolvimento da genitália externa • Até a 7ª semana as genitálias externas são semelhantes em ambos os sexos. • Características sexuais distintas: iniciam durante 9ª semana, mas, não são totalmente diferenciadas até 12ª semana. • Início da 4ª semana: mesênquima em proliferação produz um tubérculo genital na extremidade cranial da membrana cloacal em ambos os sexos. Surgem as intumescências labioescrotais e as pregas urogenitais. Tubérculo genital prolonga-se formando o falo primordial. • Ao fim da 6ª semana: septo urorretal se funde com a membrana cloacal dividindo-a em uma membrana anal e uma membrana urogenital. A membrana urogenital fica no assoalho do sulco urogenital, limitado pelas pregas urogenitais. As membranas rompem-se aprox. 1 semana depois, formando o ânus e o orifício urogenital. A uretra e a vagina se abrem em uma cavidade comum, o vestíbulo. Desenvolvimento da genitália externa masculina • A masculinização da genitália externa indiferenciada é induzida pela testosterona. • Com o crescimento do falo para se tornar o pênis, as pregas urogenitais formam as paredes laterais do sulco uretral na superfície ventral do pênis. O sulco é revestido por células endodérmicas (a placa uretral) que estende-se a partir da porção fálica do seio urogenital. As pregas urogenitais fundem-se formando a uretra esponjosa ao longo da superfície ventral do pênis. O ectoderma funde-se no plano mediano formando a rafe peniana envolvendo a uretra esponjosa dentro do pênis. • Na extremidade da glande do pênis, uma invaginação do ectoderma forma um cordão ectodérmico que cresce em direção à raiz do pênis e se une à uretra esponjosa. Assim se completa a arte terminal da uretra e o deslocamento do orifício uretral externo para a extremidade da glande do pênis. • Durante a 12ª semana: uma invaginação de ectoderma forma-se na periferia da glande e rompe-se formando o prepúcio (prega de pele de cobertura). Os corpos cavernosos e o corpo esponjoso do pênis desenvolvem-se a partir do mesênquima do falo. As intumescências labioescrotais crescem e se fundem, formando o escroto. A linha de fusão é visível como rafe escrotal. Desenvolvimento da genitália externa feminina • Primórdio do falo no feto feminino: torna-se o clitóris gradualmente. • Com 18 semanas ainda é relativamente grande e se desenvolve como o pênis. Porém, as pregas urogenitais fundem-se apenas na parte posterior, formando o frênulo dos pequenos lábios. • As partes não fusionadas: formam pequenos lábios. • A comissura labial anterior e o monte pubiano são resultados da fusão das pregas labioescrotais anteriormente.• Enquanto a comissura posterior é resultado da fusão da porção posterior. A maior parte das pregas labioescrotais não se fusiona e forma duas grandes pregas de pele: os grandes lábios. Desenvolvimento dos canais inguinais • Os canais inguinais formam vias pelas quais os testículos descem de sua posição intra-abdominal para o escroto. • Eles se desenvolvem em ambos os sexos em razão do estágio morfologicamente indiferenciado do desenvolvimento sexual. • Com a degeneração do mesonefro, um ligamento (gubernáculo) desce de cada lado do abdome a partir do polo inferior da gônada. Esse ligamento passa obliquamente através da parede abdominal anterior em desenvolvimento prendendo-se caudalmente à superfície interna das intumescências labioescrotais. • Processo Vaginal (PV): evaginação peritoneal que desenvolve-se ventralmente ao gubernáculo e forma uma hérnia através da parede abdominal ao longo do trajeto formado pelo ligamento. Esse processo carrega à sua frente extensões das camadas da parede abdominal, as quais formam as paredes do canal inguinal. Nos homens, essas camadas formam os envoltórios do cordão espermático e dos testículos. O anel inguinal profundo é produzido pela abertura na fáscia transversal pelo PV, enquanto o anel inguinal superficial é produzido pela abertura na aponeurose oblíqua externa. Localização definitiva dos testículos e ovários Descida dos testículos • Fatores associados à descida testicular: o Aumento dos testículos e atrofia dos mesonefros (permite movimento testicular caudalmente); o Atrofia dos ductos paramesonéfricos induzida pelo AMH (permite movimento transabdominal dos testículos até os anéis inguinais profundos); o Aumento do processo vaginal (guia os testículos pelos canais inguinais para dentro dos testículos). • Com 26 semanas: Testículos já desceram retroperitonealmente (externamente ao peritôneo) da parede abdominal posterior para os anéis inguinais profundos. A descida testicular é controlada por androgênios produzidos pelos testículos fetais. • Inicialmente o gubernáculo forma uma via através da parede abdominal anterior para o processo vaginal avançar durante a formação do canal inguinal. Ele também ancora o testículo no escroto e guia sua descida. O aumento da pressão intra-abdominal pelo crescimento das vísceras abdominais pode ajudar na descida. A descida pelos canais inguinais geralmente começa durante a 26ª semana e leva 2 ou 3 dias. • Os testículos passam externamente ao peritônio e ao processo vaginal. • Após encontrarem-se no escroto, os testículos, o canal inguinal se contrai ao redor do funículo espermático. • Mais de 97% dos meninos recém nascidos a termo possui ambos os testículos no escroto. • Durante os 3 meses pós nascimento, a maioria dos testículos que não desceu desce para o escroto. O modo pelo qual os testículos descem justifica o cruzamento anterior do ducto deferente ao ureter. • Conforme o testículo e o ducto deferente descem, eles são embainhados por extensões de fáscias da parede abdominal: o A extensão da fáscia transversal forma a fáscia espermática interna. o As extensões do m. oblíquo interno e sua fáscia tornam-se o músculo e a fáscia do cremaster. o A extensão da aponeurose oblíqua externa torna-se a fáscia espermática externa. • Dentro do escroto, o testículo projeta-se para a extremidade distal do processo vaginal. • Durante o período perinatal o pedículo de conexão deste processo normalmente se oblitera formando a membrana serosa (Túnica Vaginal) que cobre a frente e os lados do testículo. Descida dos ovários • Os ovários também descem ela parede abdominal posterior até a região inferior da borda da pelve. Porém, eles não passam da pelve e não entram no canal inguinal. • O gubernáculo prende-se ao útero, próximo ao local de ligação da tuba uterina. A parte cranial do gubernáculo torna-se o ligamento ovariano, e a parte caudal forma o ligamento redondo do útero. Os ligamentos redondos passam pelos canais inguinais e terminam nos grandes lábios. • Na mulher, o processo vaginal é relativamente pequeno e geralmente se oblitera e desaparece antes do nascimento. Quando persistente, é denominado canal de Nuck. FARMACOLOGIA DOS ANDROGÊNIOS (TESTOSTERONA) • A testosterona é o principal andrógeno natural; • É sintetizada principalmente pelas células intersticiais dos testículos, e, em quantidades pequenas, pelos ovários e pelo córtex da suprarrenal; • A produção suprarrenal é controlada pelo ACTH; • O colesterol é a substância inicial (como para todos os hormônios esteroides); • A desidroepiandrosterona e androstenediona são importantes intermediários = são liberadas pelas gônadas e pelo córtex da suprarrenal e convertidas em testosterona no fígado. Ações • Efeitos são os mesmos da testosterona e dependem da idade e do sexo do receptor; • Homens pré-púberes: não alcançam sua altura esperada por causa do fechamento prematuro das epífises dos ossos longos; • Garotos no período da puberdade: há desenvolvimento rápido das características sexuais secundárias, maturação dos órgãos reprodutores e aumento acentuado da força muscular. Surto de crescimento com aceleração no aumento normal da altura (crescimento ano a ano), seguido da cessação do crescimento linear; • Adultos: efeitos anabólicos podem ser acompanhados da retenção de sal e água. A pele espessa e pode escurecer. Glândulas sebáceas tornam-se mais ativas = aumento da acne. Aumento de peso e massa muscular (parcialmente devido à retenção hídrica). Causam sentimento de bem-estar e aumento de vigor físico, podendo aumentar também a libido. São responsáveis pelo comportamento sexual e aumento do comportamento agressivo, assim como a administração de testosterona inibe a espermatogênese, reduzindo, portanto, a fertilidade masculina; • Administração de doses “masculinas” para mulheres: masculinização. • Doses baixas para mulheres (cerca de 300 microgramas por dia): restauram a testosterona plasmática para concentrações femininas normais e melhoram a disfunção sexual em mulheres pós ovariectomia, sem efeitos adversos. Mecanismo de ação • Na maioria das células-alvo: di-hidrotestosterona é convertida localmente pela enzima 5alfa-redutase; • Testosterona sozinha causa virilização do trato genital no embrião masculino e regula a produção de LH/ICSH pelas células da adeno-hipófise; • A testosterona e a di-hidrotestosterona modificam a transcrição gênica por interagirem com receptores nucleares. Administração • Sozinha pode ser administrada por meio de implantação subcutânea ou de discos intradérmicos; • Dose de reposição masculina: 2,5 mg/dia; • Enantato e propionato de testosterona (e outros ésteres) são administrados por injeção intramuscular; • Undecanoato de testosterona e mesterolona podem ser administrados oralmente. Aspectos farmacocinéticos • Via oral: testosterona é rapidamente metabolizada pelo fígado; • Praticamente toda a testosterona em circulação liga-se a proteínas plasmáticas (principalmente globulina ligante de esteroides sexuais); • Meia vida: 10 a 20 minutos; • Inativada pelo fígado pela sua conversão em androstenediona (essa possui fraca atividade androgênica e pode ser reconvertida em testosterona, embora cerca de 90% da testosterona seja eliminada como metabólito, mas do que como componente semelhante); • Andrógenos sintéticos são mais lentamente metabolizados, e alguns são eliminados em forma inalterada na urina. Efeitos adversos • Diminuição eventual da liberação de gonadotrofina = resultante infertilidade; • Retenção de água e sal = levando ao edema; • Adenocarcinoma no fígado; • Prejudicial ao crescimento de crianças; • Causam acne; • Masculinização em meninas. Esteroides anabolizantes • Aumentam a síntese proteica e o desenvolvimento muscular, mas o uso clínico (como em doenças debilitantes) não tem sido recomendado; • Usados emterapias de anemia falciforme; • Abusado por atletas; • Outros efeitos adversos: icterícia colestática, tumores hepáticos e risco de aumento de doença cardíaca coronária. Antiandrógenos • Estrógenos e progestágenos tem efeitos antiandrogênicos; • Estrógenos: inibem a secreção de gonadotrofina; • Progestágenos: competem pelos receptores de andrógenos em órgãos-alvo; • Ciproterona: derivado da progesterona e tem pouca atividade progestacional. É agonista parcial em receptores de andrógenos, competindo com a di-hidrotestosterona por receptores em tecidos-alvo sensíveis a andrógenos. Seu efeito no hipotálamo deprime a síntese de gonadotrofinas. Usada como adjuvante no tratamento do câncer prostático, durante a iniciação com tratamento com GnRH. Também é usada na terapia da puberdade precoce em homens, e na masculinização e acne em mulheres. Tem efeito sobre o SNC, diminuindo a libido e tem sido usada para tratar hipersexualidade em delinquentes sexuais masculinos; • Flutamida: não esteroidal usado com GnRH no tratamento de câncer de próstata; • Fármacos podem ter ação antiandrogênica por inibirem enzimas sintéticas; • Finasterida: inibe a enzima 5alfa-redutase, que converte a testosterona em di-hidrotestosterona. Tem maior afinidade que a testosterona para receptores andrógenos na próstata. É bem absorvida após administração oral, tem meia-vida de aprox. 7 horas, é eliminada na urina e nas fezes. É usada para tratar hiperplasia prostática benigna, embora antagonistas de receptores alfa1- adrenérgicos, por exemplo, terazosina ou tansulosina, sejam mais efetivos (relaxamento do músculo liso na cápsula da próstata e opondo-se ao crescimento prostático mediado pelos receptores alfa1-adrenérgicos).
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