UNIDADE 3 - NOVAS FORMAS FARMACÊUTICAS (1)

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UNIDADE 03:
NOVAS FORMAS FARMACÊUTICAS
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Prof. Me. Augusto César R. Araújo
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 SISTEMA DE LIBERAÇÃO MODIFICADA
 COMPLEXAÇÃO COM CICLODEXTRINAS
 LIPOSSOMAS
 SISTEMAS TRANSDÉRMICOS
UNIDADE 03:
NOVAS FORMAS FARMACÊUTICAS
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SISTEMAS DE 
LIBERAÇÃO 
MODIFICADA
SISTEMAS DE LIBERAÇÃO MODIFICADA
As FFSO podem ser classificadas, de acordo com o
tipo de liberação do fármaco, em produtos com
liberação convencional ou modificada;
Objetivos da liberação modificada:
Tornar a FF gastrorresistente e prolongar o efeito
farmacológico, liberar o fármaco em um
sítioespecífico do trato gastrintestinal (TGI) ou após
um período definido de tempo (cronoterapia)
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SISTEMAS DE LIBERAÇÃO MODIFICADA
Vantagens:
 Requerem administrações menos frequentes se
comparadas às convencionais;
Aumentando a adesão do paciente ao tratamento;
Reduzem as oscilações na concentração sanguínea do
fármaco, evitando níveis subterapêuticos ou tóxicos.
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SISTEMAS DE LIBERAÇÃO MODIFICADA
Diversas tecnologias podem ser empregadas para
promover a liberação gradual de um fármaco;
seleção do método mais adequado depende de fatores:
Custo;
Perfil de liberação desejado;
Propriedades do fármaco.
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SISTEMAS DE LIBERAÇÃO MODIFICADA
Sistema de liberação prolongada excistem 2 tipos de
formas farmacêuticas: Sistema Monolítico
A unidade funcional de liberação é única;
Comprimido ou cápsula;
A dose não esta dividida.
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SISTEMAS DE LIBERAÇÃO MODIFICADA
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SISTEMAS DE LIBERAÇÃO MODIFICADA
Independente do sistema e do tipo de FF, o uso de
excipientes específicos se faz necessário.
Esses materiais geralmente são polímeros com
características e propriedades especiais, tais como:
Capacidade de formação de estruturas (matrizes ou
membranas) microporosas/semipermeáveis
Capacidade de intumescimento (expansão) em contato
com a água e capacidade de complexação com fármacos
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SISTEMAS DE LIBERAÇÃO MODIFICADA
As três tecnologias para liberação controlada de
fármacos: sistemas matriciais, reservatórios ou
osmóticos;
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SISTEMAS DE LIBERAÇÃO MODIFICADA
• Matrizes
As matrizes são dispersões ou soluções de um fármaco
em uma ou mais substâncias capazes de modular a sua
liberação, geralmente polímeros de natureza hidrofílica
ou inerte;
Podem ser elaboradas sobre a forma de comprimidos,
cápsulas gelatinosas, grânulos, péletes ou
minicomprimidos.
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SISTEMAS DE LIBERAÇÃO MODIFICADA
• Matrizes
Nos sistemas matriciais, a liberação do fármaco pode
envolver processos de intumescimento do polímero, difusão
do fármaco e erosão da matriz;
Em alguns casos, o fármaco pode estar ligado quimicamente
à cadeia polimérica e ser liberado pela quebra hidrolítica ou
enzimática dessa ligação.
Um ou mais desses processos podem regular a liberação em
uma mesma FFSO, dependendo do tipo de polímero
empregado e das propriedades físico-químicas do fármaco
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SISTEMAS DE LIBERAÇÃO MODIFICADA
• Matrizes
Nas matrizes insolúveis, constituídas por ceras 
também denominadas matrizes hidrofóbicas)
Polímeros insolúveis em água  também
denominadas matrizes inertes;
O fármaco é liberado essencialmente por difusão;
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SISTEMAS DE LIBERAÇÃO MODIFICADA
• Matrizes
Para matrizes hidrofóbicas, pode haver um mecanismo
de erosão associado;
Em decorrência de sua insolubilidade, a matriz ou
parte dela pode ser eliminada nas fezes, mas isso não
significa que não houve liberação total do fármaco no
TGI
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SISTEMAS DE LIBERAÇÃO MODIFICADA
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• Matrizes
SISTEMAS DE LIBERAÇÃO MODIFICADA
• Matrizes
Nas matrizes hidrofílicas, a liberação é regulada pelos
processos de intumescimento, difusão e erosão;
Quando a FF entra em contato com os fluidos
gastrintestinais, o polímero na sua superfície é hidratado e
intumesce, formando uma camada gelificada.
A camada gelificada é posteriormente dissolvida,
promovendo a erosão do comprimido.
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SISTEMAS DE LIBERAÇÃO MODIFICADA
• Matrizes
Outras camadas de gel são formadas e dissolvidas
sucessivamente na superfície da FF.
O fármaco é liberado por difusão através dessas
camadas gelificadas e/ou erosão da matriz
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SISTEMAS DE LIBERAÇÃO MODIFICADA
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• Matrizes
SISTEMAS DE LIBERAÇÃO MODIFICADA
• Sistemas Reservatório
Um reservatório (núcleo) contendo o fármaco é
revestido por uma membrana polimérica;
O núcleo pode ser um comprimido, um grânulo, um
pélete ou um minicomprimido;
O fármaco é liberado por difusão através da membrana
de revestimento que pode ser microporosa ou não
apresentar poros.
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SISTEMAS DE LIBERAÇÃO MODIFICADA
• Sistemas Reservatório
Quando uma membrana não-porosa é utilizada, a
liberação é governada pela difusão da substância ativa
através do polímero e, assim, pode ser modulada pela
seleção de um polímero no qual ela apresente a
difusividade adequada;
• Quando as membranas são microporosas, a difusão do
fármaco no meio que estiver preenchendo os poros.
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SISTEMAS DE LIBERAÇÃO MODIFICADA
• Sistemas Reservatório
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SISTEMAS DE LIBERAÇÃO MODIFICADA
• Bombas Osmóticas
São sistemas que utilizam pressão osmótica para
modular a liberação do fármaco;
Possui um núcleo que é revestido por uma membrana
semi-permeável, que possui um orifício feito a laser;
Após administração o solvente penetra no núcleo,
aumentando a pressão interna e liberando o fármaco
através do orifício na membrana.
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SISTEMAS DE LIBERAÇÃO MODIFICADA
• Bombas Osmóticas
Alguns sistemas osmóticos possuem dois compartimentos:
um contém a substância ativa e outro um polímero
hidrofílico (agente osmótico).
Quando o solvente penetra na FF, o polímero é hidratado e
intumesce, impulsionando o fármaco junto com o solvente
para fora, através do orifício no revestimento.
Esses sistemas são chamados de “pushpull”
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SISTEMAS DE LIBERAÇÃO MODIFICADA
• Bombas Osmóticas
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SISTEMAS DE LIBERAÇÃO MODIFICADA
Sistema de liberação prolongada existem 2 tipos de formas
farmacêuticas: Sistemas multiparticulados
Contêm o fármaco dividido em várias subunidades
funcionais de liberação;
Podem ser grânulos, pellets (aglomerados de partículas
sólidas com formato esférico) ou minicomprimidos
(comprimidos com diâmetro inferior a 3 mm).
Essas subunidades, por sua vez, são veiculadas em cápsulas
gelatinosas duras ou em comprimidos que desintegram
rapidamente após a administração, liberando as mesmas no
TGI
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SISTEMAS DE LIBERAÇÃO MODIFICADA
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SISTEMAS DE LIBERAÇÃO MODIFICADA
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SISTEMAS DE LIBERAÇÃO MODIFICADA
Sistemas multiparticulados - Vantagens
Biodisponibilidade aumentada devido ao aumento da área
de superfície (o seu transporte e distribuição são mais
uniformes e previsíveis);
Reduzida variação intra e interindividual (o seu pequeno
tamanho torna-os menos dependentes do esvaziamento
gástrico/tempo de trânsito gastrintestinal);
Melhor distribuição e menor tendência a causar irritação
local (está facilitada a sua desintegração no estômago);
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SISTEMAS DE LIBERAÇÃO MODIFICADA
Sistemas multiparticulados - Vantagens
Ao contrário das formas farmacêuticas unitárias que quando
administradas concomitantemente com a alimentação podem
ficar no estômago até 14 horas, estas formas farmacêuticas
quando com tamanhos inferiores a 2 mm, comportam-se
como líquidos permanecendo pouco tempo no estômago;
Possibilidade de misturar subunidades contendo cada uma
fármacos incompatíveis ou com diferentes velocidades e/ou
mecanismos de libertação que atuem num mesmo local ou
em áreas distintas;
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SISTEMAS DE LIBERAÇÃO MODIFICADA
Sistemas multiparticulados - Vantagens
Ao contrário do que se verifica com as SUDFs (cujo
esvaziamento depende das propriedades físicas - tamanho,
densidade e conteúdo estomacal), a probabilidade de ocorrer
um processo de esvaziamento de “tudo ou nada” está
diminuída
Minimizar o risco do efeito “dumping”;
Subunidades com tamanhos inferiores a 2-3 mm passam
rapidamente através do piloro independentemente do nível
de enchimento do estômago ou do tamanho e densidadedo
quimo
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SISTEMAS DE LIBERAÇÃO MODIFICADA
Sistemas multiparticulados - Vantagens
• Facilidade de obtenção de dosagens diferentes para o mesmo
produto (a forma farmacêutica é composta por subunidades
contendo o fármaco).
• A possibilidade de revestimento permite não só a modulação da
libertação como também a proteção de fármacos instáveis;
• Espessura e o tipo de material usado afetam a velocidade com que
os fluidos biológicos penetram através do revestimento para
dissolver o fármaco, permitindo obter diferentes perfis de
libertação de fármacos, de acordo com o objetivo terapêutico
pretendido.
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SISTEMAS DE LIBERAÇÃO MODIFICADA
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COMPLEXAÇÃO COM 
CICLODEXTRINAS
COMPLEXAÇÃO COM CICLODEXTRINAS
• Ciclodextrinas foram isoladas a 1ª vez em 1891 por Villiers
onde um oligossacarídeo cíclico obtidos a partir do amido
degradado pela enzima amilase ciclodextrina glicosil
transferase, produzida p B. macerans e B, circulans;
• Até 1970 as CDs eram produzidas em pequenas
quantidades e a um elevado custo;
• Hoje em dia são obtidas por processos biotecnológicos de
larga escala e a preços acessíveis.
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COMPLEXAÇÃO COM CICLODEXTRINAS
• A sua aplicação na área farmacêutica se deve as suas
propriedades de complexação permitindo aumentar a
solubilidade e estabilidade dos complexos formados assim
como a sua biodisponibilidade quando a dissolução e a
solubilidade são fatores limitantes da liberação do fármaco.
• Exterior é hidrofílico e interior hidrofóbico dentro dos
anéis de oligossacarídeos para encapsulamento de
diferentes tipos de moléculas com carga;
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COMPLEXAÇÃO COM CICLODEXTRINAS
As CDs são polímeros de estrutura cíclica de unidades
D-glucopiranose estabelecendo ligações do tipo α-
(1,4);
As CDS naturais obtidas com maior rendimento são
as αCD, βCD e γCD;
Possuem respectivamente, 6, 7 e 8 unidades de
glicose.
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COMPLEXAÇÃO COM CICLODEXTRINAS
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COMPLEXAÇÃO COM CICLODEXTRINAS
Devido a conformação em cadeira das unidades de
glicose e à ausência de rotação livre das ligações
glicosídicas, a estrutura das CDs apresentam uma forma
tronco-cônica e não representam um cilindro perfeito;
O cone é formado pelo esqueleto de carbonos das
unidades de glicose e pelos átomos de oxigênio
glicosídicos;
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COMPLEXAÇÃO COM CICLODEXTRINAS
Os grupos hidroxilas posicionados externamente
conferem características hidrofílicas as CDs tornando-a
solúvel em água e na maioria dos solventes orgânicos.
O interior da cavidade é constituído por dois anéis de
grupos C-H e por um anel de átomos de oxigênio
glicosídicos conferindo ao seu interior características
hidrofóbicas.
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COMPLEXAÇÃO COM CICLODEXTRINAS
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COMPLEXAÇÃO COM CICLODEXTRINAS
Betaciclodextrina é um heptoligossacarídeo cíclico
cristalino, não-higroscópico, derivado do amido,
molécula toróide do tipo "balde" ou "convexa", com
uma estrutura rígida e uma cavidade central.
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COMPLEXAÇÃO COM CICLODEXTRINAS
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COMPLEXAÇÃO COM CICLODEXTRINAS
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COMPLEXAÇÃO COM CICLODEXTRINAS
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COMPLEXAÇÃO COM CICLODEXTRINAS
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COMPLEXAÇÃO COM CICLODEXTRINAS
βCDs são as mais utilizadas embora sejam a menos
solúvel;
βCDs Não são hidrolisadas pela saliva humana e
amilases pancreáticas
βCDs podem formar complexos de inclusão com
várias moléculas de interesse farmacêutico;
βCDs não podem ser utilizada em formulações
parenterais devido a sua ação nefrotóxica;
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COMPLEXAÇÃO COM CICLODEXTRINAS
A administração de βCD também pode causar
hemólise de eritrócitos humanos
Foram desenvolvidas ciclodextrinas modificadas;
Melhorando as propriedades de carreamento e
diminuindo os efeitos tóxicos intrínsecos da βCD;
Exemplos: RM βCD, SB βCD, HP βCD, aCD, HP
γCD
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COMPLEXAÇÃO COM CICLODEXTRINAS
Hidroxi-propil- -CD (HP CD),
Hidroxi-propil- -CD (HP CD)
Sulfo-butil-éter- -CD(SB CD) 
Metil- -CD randomizada (RM CD)
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COMPLEXAÇÃO COM CICLODEXTRINAS
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COMPLEXAÇÃO COM CICLODEXTRINAS
As βCDs promovem melhoria na dissolução e
biodisponibilidade;
As βCDs são utilizadas para mascarar sabor
desagradável de materiais ativos;
βCDs são utilizadas para converter uma substância
líquida em sólido;
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COMPLEXAÇÃO COM CICLODEXTRINAS
FORMAÇÃO DO COMPLEXO DE INCLUSÃO
Cada CDs apresenta capacidades próprias para formar
complexos de inclusão com moléculas específicas,
capacidades essas que dependem do ajuste adequado da
molécula hóspede na cavidade hidrófoba da cD.
A formação dos complexos de inclusão é determinada
pelas características das moléculas hóspede, como a
polaridade, o tamanho e a geometria, e devem ser
adequadas às características hidrófobas e ao tamanho da
cavidade da CD.
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COMPLEXAÇÃO COM CICLODEXTRINAS
FORMAÇÃO DO COMPLEXO DE INCLUSÃO
Podem ser consideradas cápsulas vazias;
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COMPLEXAÇÃO COM CICLODEXTRINAS
FORMAÇÃO DO COMPLEXO DE INCLUSÃO
Devido ao tamanho da cavidade, a αCD está limitada a
complexar moléculas de pequeno tamanho ou com cadeias
laterais alifáticas;
 Enquanto que a βCD é apropriada para complexar anéis
aromáticos;
A γCD com uma cavidade maior adequa-se à complexação
de moléculas grandes como esteróides ou antibióticos
macrólidos.
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COMPLEXAÇÃO COM CICLODEXTRINAS
FORMAÇÃO DO COMPLEXO DE INCLUSÃO
A química do fenômeno de inclusão molecular demonstra
um sistema de complexidade estrutural dentro da química
supramolecular;
A ciclodextrina é o hospedeiro (em inglês, “host”) e o
substrato é o hóspede (em inglês, “guest”);
Os quais se mantém juntos principalmente através de
forças de Van der Waals, interações hidrofóbicas e pontes
de hidrogênio.
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COMPLEXAÇÃO COM CICLODEXTRINAS
FORMAÇÃO DO COMPLEXO DE INCLUSÃO
A formação do complexo de inclusão facilita em alguns
casos:
A solubilização de substâncias pouco solúveis (a
solubilização do naproxeno,28);
Precipita algum componente em solução ou suspensão. (a
formação do complexo colesterol-β-CD, 29 conduz à uma
precipitação em solução aquosa, característica que tem sido
utilizada para extração do colesterol em alimentos).
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COMPLEXAÇÃO COM CICLODEXTRINAS
FORMAÇÃO DO COMPLEXO DE INCLUSÃO
Em solução, a molécula hóspede vai estar localizada,
inteira ou parcialmente, dentro da cavidade da
ciclodextrina, estando o complexo solvatado ou rodeado
por moléculas do solvente, geralmente a água.
No estado cristalino, a molécula hóspede pode estar
localizada, não somente dentro da cavidade da
ciclodextrina, mas também nos espaços intersticiais
formados pela rede cristalina do complexo.
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COMPLEXAÇÃO COM CICLODEXTRINAS
FORMAÇÃO DO COMPLEXO DE INCLUSÃO
As moléculas incluídas normalmente ficam
orientadas de modo que se alcance o máximo contato
entre a parte hidrofóbica da molécula hóspede e a
cavidade da ciclodextrina de natureza apolar.
A cavidade central da ciclodextrina vai atuar então como
uma molécula “hospedeira”, podendo alojar uma molécula
“hóspede” total ou parcialmente, caso haja compatibilidade
para formar o complexo de inclusão.
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COMPLEXAÇÃO COM CICLODEXTRINAS
Nem todas as moléculas apresentam características
adequadas para serem complexadas.
Apenas moléculas apolares (ou grupos funcionais de
moléculas), cujas dimensões sejam inferiores às da
cavidade da CDs, podem ser incluídas nessa cavidade.
A inclusão de moléculas na cavidade das CDs é
influenciada por diversos fatores como tamanho da ca-
vidade, substituição molar dos derivados, solubilidade
intrínseca e ionização do fármaco, entre outros.
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COMPLEXAÇÃO COM CICLODEXTRINAS
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COMPLEXAÇÃO COM CICLODEXTRINAS
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LIPOSSOMAS
LIPOSSOMAS
São associações coloidais de lipídios anfipáticos, que se
organizam espontaneamente em estruturas fechadas tipo
concha esférica.
Podem ser preparados a partir de misturas lipídicas
naturais extraídas e purificadas, ou a partir de lipídios
sintéticos, disponíveis comercialmente.
Essas vesículas esféricas são constituídas de uma ou várias
bicamadas concêntricas de lipídeos, que isolam umou
vários compartimentos aquosos internos do meio externo
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LIPOSSOMAS
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LIPOSSOMAS
Esse tipo de estrutura permite a encapsulação de compostos de
naturezas hidrofílicas, hidrofóbicas e anfifílicas (Figura 13), e
liberação controlada do conteúdo encapsulado por difusão e/ou
por erosão da vesícula;
Os lipossomos podem ser carregados positivamente,
negativamente ou serem neutros, dependendo da sua composição.
são sistemas altamente versáteis, cujo tamanho,
lamelaridade, superfície, composição lipídica, volume e
composição do meio aquoso interno podem ser manipulados
em função dos requisitos farmacêuticos e farmacológicos
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LIPOSSOMAS
Os lipídeos mais utilizados nas formulações de lipossomas
são os que apresentam uma forma cilíndrica como as
fosfatidilcolinas, fosfatidilserina, fosfatidilglicerol e
esfingomielina, que tendem a formar uma bicamada estável
em solução aquosa.
As fosfatidilcolinas são as mais empregadas em estudos de
formulação de lipossomas, pois apresentam grande
estabilidade frente a variações de pH ou da concentração de
sal no meio
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LIPOSSOMAS
A nomenclatura para os lipossomas é baseada no seu
número de bicamadas lipídicas (lamelas) e tamanho.
O tamanho dos lipossomos pode variar:
De vesículas muito pequenas (0,025 μm);
A grandes (2,5 μm);
Apresentando uma única ou múltiplas bicamadas.
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LIPOSSOMAS
Com relação ao tamanho e o número de bicamadas, os
lipossomos podem ser classificados em
Vesículas Multilamelares (Multilamellar Large Vesicles -
MLV);
Vesículas Unilamelares Grandes (Large Unilamellar Vesicles
- LUV)
Vesículas Unilamelares Pequenas (Small unilamellar vesicles
– SUV)
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LIPOSSOMAS
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LIPOSSOMAS
As principais vias de administração dos lipossomas são:
intra-venosa, intraperitoneal e subcutânea;
A principal desvantagem destas é a captura dos lipossomas
pelo fígado e baço;
A via oral é uma via de administração preferencial, mas a
administração de lipossomas oralmente é dificultada pelas
condições agressivas do trato gastrointestinal (baixo pH
estomacal, presença de enzimas degradativas e ação
detergente dos sais biliares no intestino).
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LIPOSSOMAS
O principal problema da administração sistêmica de lipossomas é o
fato de que quando entram na corrente sanguínea são rapidamente
capturados pelos macrófagos que fazem parte do sistema retículo-
endotelial.
Para além dos macrófagos, os lipossomas são absorvidos
rapidamente e em grande extensão pelos outros órgãos do SER
(Sistema Retículo-Endotelial), principalmente o fígado, o baço e os
nódulos linfáticos, mas, mais tardiamente, também pelos pulmões e
medula óssea, o que diminui o seu tempo de semi-vida plasmática a
minutos.
Este fenômeno de captura condiciona a utilização primordial
dos lipossomas no tratamento de doenças relacionadas com os
órgãos referidos: fígado ou baço
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SISTEMAS 
TRANSDÉRMICOS
SISTEMAS TRANSDÉRMICOS
• São sistemas adesivos que quando aplicados sobre a pele,
liberam o fármaco que, após atravessar as diversas
camadas da pele, alcançam a corrente sanguínea numa
velocidade constante, durante um período de tempo mais
ou menos longo;
• Busca administrar fármacos a uma taxa controlada através
da pele intacta para ação sistêmica;
• Geralmente são aplicados em área de maior fluxo
sanguíneo e espessura da pele constante.
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SISTEMAS TRANSDÉRMICOS
• Composição de um sistema transdérmico
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SISTEMAS TRANSDÉRMICOS
• Vantagens:
Evitam efeito de primeira passagem hepática;
Permitem a aplicação em diferentes locais do corpo;
Aumentam a adesão do paciente ao tratamento;
Fornecem absorção adequada e níveis plasmáticos
controlados de fármacos potentes;
Proporcionam menor frequência de administração;
Evitam riscos e inconvenientes da via parenteral e ambiente
hostil do TGI;
Evitam variações fisiológicas e podem ser facilmente
removidos.
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SISTEMAS TRANSDÉRMICOS
• Desvantagens:
São inadequados para fármacos irritantes e
sensibilizantes para a pele;
Somente permitem a veiculação de fármacos
relativamente potentes;
Podem apresentar dificuldade de aderência á qualquer
tipo de pele
Possibilidade de reações alérgicas cutâneas;
Limitações nas dosagens de certos fármacos.
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SISTEMAS TRANSDÉRMICOS
Existem dois tipos básicos de sistemas de liberação
transdérmica:
Os que controlam a velocidade de liberação do princípio
ativo para a pele (ex: sistemas transdérmicos
reservatórios);
Os que permitem que a pele controle a velocidade de
absorção (ex: sistemas transdérmicos matriciais).
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SISTEMAS TRANSDÉRMICOS
• Sistemas transdérmico reservatório
A liberação do fármaco é controlada por uma mabrana
microporosa ou semipermeável;
O reservatório pode ser composto pelo fármaco sólido
ou uma suspensão em meiolíquido;
As paredes do reservatório são impermeáveis de um
lado e não porosas ou microporosas de outro.
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SISTEMAS TRANSDÉRMICOS
• Sistemas transdérmico reservatório
• O fármaco migra numa taxa controlada para o sítio de
absorção. Tais sistemas liberam o fármaco numa taxa
menor do que a capacidade de permeação da pele;
Apresentam a desvantagem de apresentarem todo o fármaco
depositado em um compartimento;
Caso ocorra rompimento da membrana o fármaco fica
exposto e perde-se o controle de sua liberação.
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SISTEMAS TRANSDÉRMICOS
• sistema transdérmico reservatório
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SISTEMAS TRANSDÉRMICOS
• Sistemas transdérmico matricial
O fármaco pode ser disperso em um gel que controla a
difusão ou pode ser disperso em uma matriz polimérica
contendo uma camada adesiva que controla a liberação do
fármaco;
Um lado da matriz permanece em contato com a pele,
enquanto o outro lado é protegido por uma membrana
laminada;
O fármaco difunde através da estrutura até o sítio de
absorção.
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SISTEMAS TRANSDÉRMICOS
• Sistemas transdérmico matricial
O sistema de matriz é mais seguro que o de
reservatório;
O mecanismo de liberação depende se a molécula do
fármaco possui uma solubilidade finita na matriz e se a
concentração total por unidade de volume é maior que a
solubilidade finita na matriz.
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SISTEMAS TRANSDÉRMICOS
• sistema transdérmico matricial
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SISTEMAS TRANSDÉRMICOS
• sistema transdérmico matricial
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SISTEMAS TRANSDÉRMICOS
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PRÓXIMA AULA:
REGISTRO DE 
MEDICAMENTOS