Introdução aos Erros Inatos do Metabolismo

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INTRODUÇÃO AOS DOS ERROS 
INATOS DO METABOLISMO
Anna Karolinne Nascimento, R2 – Genética Médica
01
DEFINIÇÃO
O que são Erros Inatos 
do Metabolismo (EIM) ?
02
CLASSIFICAÇÃO
Saudubray
03
PENSANDO EM EIM
Sinais e sintomas de 
alerta
04
CONDUTA DE EMERGÊNCIA
Tratamento emergencial 
geral e específico
01
DEFINIÇÃO
O que são os erros inatos do 
metabolismo?
O QUE É UM EIM ?
Grupo de doenças de etiologia genética, que 
geram um defeito enzimático e interrupção de 
uma via metabólica.
Ocorre falha de síntese, degradação, 
armazenamento ou transporte de moléculas no 
organismo.
Consequências: ausência de um produto 
esperado, acúmulo de substrato da etapa 
anterior a interrompida ou o surgimento de 
uma rota metabólica alternativa podem levar 
ao comprometimento dos processos celulares. 
O QUE É UM EIM ?
Os EIM podem ocorrer em qualquer área do metabolismo: EIM dos aminoácidos, 
dos acido orgânicos, ciclo da ureia, carboidratos, beta-oxidação, lisossomos, 
peroxissomos, mitocôndrias.
Podem apresentar sintomas em qualquer faixa etária, desde o período pré-natal 
até a idade adulta.
São doenças isoladamente raras, porém coletivamente numerosas. 
Concentração étnica: 
Judeus Ashkenazi: Tay-Saches, Gaucher
Franco-canadences: tirosinemia hepatorrenal
Amish: MSUD 
Sul africanos caucasóides: porfiria variegata
Turcos: fenilcetonúria.
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http://biochemical-pathways.com/
02
CLASSIFICAÇÃO
De acordo com o livro Saudubray
CLASSIFICAÇÃO  Saudubray
De acordo com Saudubray, os EIM são classificados em 
três grandes grupos, de acordo com as consequências 
geradas ao metabolismo:
Grupo 01 – Distúrbios com intoxicação aguda
Grupo 02 - Distúrbios envolvendo metabolismo 
energético
Grupo 03 - Distúrbios envolvendo moléculas 
complexas.
GRUPO 01 - Distúrbios com intoxicação aguda
Erros inatos de metabolismo intermediário .
Ocorre intoxicação aguda ou progressiva pelo acúmulo de moléculas proximais ao 
bloqueio metabólico.
Exemplos desse grupo: 
Erros inatos do catabolismo de aminoácidos (AA) (fenilcetonúria, doença da 
urina do xarope de bordo, homocistinúria, tirosinemia etc.).
Maioria das acidúrias orgânicas (metilmalônica, propiônica, isovalérica etc.)
Defeitos congênitos do ciclo da uréia
Intolerâncias ao açúcar (galactosemia, intolerância hereditária à frutose)
Intoxicação por metais (Wilson, Menkes, hemocromatose, etc)
Porfirias.
Erros inatos da síntese e catabolismo de neurotransmissores (monoaminas, 
GABA e glicina).
Erros inatos da síntese de AA (serina, glutamina, prolina / ornitina e asparagina).
FE
NI
LC
ET
ON
ÚR
IA
GRUPO 01 - Distúrbios com intoxicação aguda
Sinais clínicos comuns entre essas condições: 
Não interferem no desenvolvimento fetal (placenta faz o metabolismo dessas 
moléculas nesse período); 
Apresentam intervalo livre de sintomas; 
Episódios agudos do tipo “intoxicação”, que podem apresentar vômitos, 
hipotonia, recusa alimentar, coma, insuficiência hepática, complicações 
tromboembólicas, crises epilépticas. 
Sinais crônicos: failure to thrive, atraso do desenvolvimento, ectopia lentis, 
cardiomiopatia, etc.
Desencadeantes de eventos metabólicos: catabolismo (febre, doenças, ingesta 
alimentar); 
Tratamento: remoção emergencial da toxina por dietas especiais, procedimentos 
extra-corporais ou medicamentos de "limpeza” da toxina.
GRUPO 02 - Distúrbios envolvendo metabolismo energético
Deficiência na produção ou utilização de energia no fígado, miocárdio, músculo, 
cérebro ou outros tecidos. Divididos em defeitos Mitocondriais e citoplasmáticos.
Distúrbios da glicólise, metabolismo do glicogênio e
gliconeogênese, hiperinsulinismos (todos os distúrbios
tratáveis), distúrbios do metabolismo da creatina
(parcialmente tratáveis) e defeitos da via da pentose
fosfato (PPP) -intratáveis.
Acidemias láticas congênitas (defeitos do transportador
de piruvato, piruvato carboxilase (PC), piruvato
desidrogenase (PDH) e ciclo de Krebs), distúrbios da
cadeia respiratória mitocondrial (perturbando a própria
cadeia respiratória, um transportador mitocondrial ou a
coenzima Q10 (CoQ ) e oxidação dos ácidos graxos
(FAO) e defeitos corporais da cetona
OX
ID
AÇ
ÃO
 D
E Á
CI
DO
S 
GR
AX
OS
GRUPO 02 - Distúrbios envolvendo metabolismo energético
Sinais e sintomas: 
• Hipoglicemia
• Hiperlactatemia
• Hepatomegalia
• Hipotonia generalizada grave
• Miopatia
• Cardiomiopatia
• Failure to thrive
• Insuficiência cardíaca = colapso circulatório
• Morte súbita inesperada na infância
• Envolvimento cerebral
Fator desencadeante: jejum prolongado, gerando demanda lipídica ao corpo.
https://youtu.be/d1A7e_mkC9o
https://youtu.be/d1A7e_mkC9o
GRUPO 03 - Distúrbios envolvendo moléculas complexas
Esse grupo envolve organelas celulares 
(lisossomos, peroxissomos, retículo 
endoplasmático, aparelho de Golgi e 
mitocôndrias) e inclui doenças que perturbam 
a síntese, remodelação, reciclagem, tráfego 
e catabolismo de moléculas complexas. 
Sintomas permanentes, progressivos, 
independentes de descompensações 
metabólicas e não relacionados a 
alimentação. 
Acúmulo  deformação  perda de função
GRUPO 03 - Distúrbios envolvendo moléculas complexas
Distúrbios do armazenamento lisossômico (LSD)
Transtornos peroxissômicos (PBD)
Distúrbios do tráfego e processamento intracelular, como alfa-1-antitripsina.
Distúrbios congênitos da glicosilação (CDG). 
Defeitos metabólicos de fosfolipídios, triglicerídeos, esfingolípidos, isoprenoides: 
colesterol, ubiquinona, dolichol, plasmalogênios.
Distúrbios do metabolismo de ácidos graxos complexos de cadeia longa (ácidos graxos 
de cadeia muito longa (VLCFA)
https://www.youtube.com/watch?v=en9M2P8SVRE
https://www.youtube.com/watch?v=dd9WGb9xKEo https://www.youtube.com/watch?v=RCOvoa4idyA
https://www.youtube.com/watch?v=AUkqYvZ9tn0
https://www.youtube.com/watch?v=4Q6wpTxiIYE https://www.youtube.com/watch?v=ecRCw4NKcJ8
DOENÇAS
https://www.youtube.com/watch?v=en9M2P8SVRE
https://www.youtube.com/watch?v=dd9WGb9xKEo
https://www.youtube.com/watch?v=RCOvoa4idyA
https://www.youtube.com/watch?v=AUkqYvZ9tn0
https://www.youtube.com/watch?v=4Q6wpTxiIYE
https://www.youtube.com/watch?v=ecRCw4NKcJ8
MPS I
03
PENSANDO EM 
EIM
Sinais e sintomas de alerta
HISTÓRIA FAMILIAR
Maioria dos EIM são AR  consanguinidade, origem familiar étnica ou geográfica 
próxima (https://youtu.be/GZudeskYF5A).
Relato de filho anterior falecido de quadro agudo inexplicável, como sepse
presumida, encefalopatia ou morte súbita do RN (principalmente em EIM intermediário 
– acidemias orgânicas, por ex), insuficiência cardíaca ou hemorragia intraventricular. 
Em alterações ligadas ao X, as mulheres podem apresentar sintomas leves, pela 
inativação aleatória do X
ex: deficiência de ornitina transcarbamilase (OTC)  crises hiperamonêmicas desencadeadas 
por estressores.
Mãe tem EIM, criança afetada pelos metabólitos maternos: Ex. PKU materno. 
Mães com dieta vegana  deficiência nutricional de vitamina B12  ADNPM
https://youtu.be/GZudeskYF5A
ALTERAÇÕES PRÉ-NATAIS
Fetos com EIM de pequenas moléculas geralmente 
tem o desenvolvimento intrauterino normal 
metabólitos são eliminados pela placenta.
Achados do pré natal podem ser divididos em 3 
categorias:
Malformações verdadeiras:
Defeitos na síntese de colesterol: 8 
tipos, incluindo a síndrome de Smith-
Lemli-Opitz
Transportador mitocondrial de 
pirofosfato de tiamina (microcefalia de 
Amish).
https://doi.org/10.1002/ajmg.10529
Smith-Lemli-Opitz
https://doi.org/10.1002/ajmg.10529
ALTERAÇÕES PRÉ-NATAIS
Displasias, como heterotopias corticais, 
cistos corticais,anormalidades da fossa 
posterior, rins policísticos, cistos hepáticos.
Deficiência de carnitina palmitoil
transferase II (cistos renais).
Hipofosfatasia.
ALTERAÇÕES PRÉ-NATAIS
Sinais funcionais, como como retardo 
de crescimento intra-uterino,hidropsia
fetal, hepatoesplenomegalia, 
microcefalia
Distúrbios de armazenamento 
lisossômico (hidropsia fetal).
ALTERAÇÕES PRÉ-NATAIS
CIUR: síndrome alcoólica fetal, lactentes 
nascidos de mães com fenilcetonúria não 
tratada, defeitos de biossíntese de 
colesterol, CDG, distúrbios de 
armazenamento lisossômico,.
OBS: : LCHAD = deficiência de hidroxiacil-
CoA desidrogenase de cadeia longa ou 
deficiência de carnitina palmitoiltransferase
II ou defeitos da beta oxidação  as mães 
desses fetos podem desenvolver esteatose
hepática, pré eclampsia ou até mesmo 
síndrome HELLP (hemólise, enzimas 
hepáticas elevadas, baixas plaquetas). 
SINAIS E SINTOMAS QUE SUGEREM EIM
Reserva enzimática  espectro de gravidade.
Grupo 1: período assintomático  ingesta de LM 
 deterioração inexplicável  sintomas 
atribuídos a sepse coma  óbito. 
Período assintomático = de horas a semanas. 
sintomas de "intoxicação“ = forma aguda (vômitos, 
coma, falência hepática, complicações 
tromboembólicas) ou crônica (déficit de 
crescimento e desenvolvimento, alterações visuais, 
cardiomiopatia, sintomas psiquiátricos). 
Sintomas desencadeados por situações catabólicas: 
febre, infecções virais ou ingesta alimentar reduzida
SINAIS E SINTOMAS QUE SUGEREM EIM
Grupo 2: metabolismo energético
Intolerância ao jejum e/ou exercício físico intenso = 
esgotamento da reserva energética e necessidade de 
uso dos lipídeos  distúrbios da oxidação de ácidos 
graxos.
Mitocondriais: podem se sobrepor aos EIM do grupo 1, 
porém com deterioração geralmente irreversível. 
Grupo 3: moléculas complexas
Raramente com crises metabólicas agudas
Progressivo
Facies grosseira 
T1E1
T1E1
SINAIS E SINTOMAS QUE SUGEREM EIM
Deterioração neurológica (encefalopatia metabólica): essa é a apresentação mais 
comum e as principais causas são doença da urina do xarope de bordo (MSUD), 
acidúrias orgânicas de cadeia ramificada (BCOAs) e defeitos do ciclo da uréia (UCDs). O 
tratamento deve ser iniciado imediatamente para evitar sequelas cerebrais graves.
Insuficiência hepática: a galactosemia e a tirosinemia tipo I. 
Hipoglicemia: os níveis de glicose no sangue devem ser corrigidos imediatamente. Os 
três grupos de distúrbios geralmente implicados são hiperinsulinismo, doenças de 
armazenamento de glicogênio (GSD) e defeitos na oxidação de ácidos graxos 
mitocondriais (FAO).
Insuficiência cardíaca: em neonatos, os distúrbios tratáveis incluem defeitos da FAO, 
doença de Pompe infantil. 
Hiperlactinemia: pensar em desordem do metabolismo do piruvato convertido em 
lactato e alanina. 
Convulsões intratáveis
SINAIS E SINTOMAS QUE SUGEREM EIM
Odores diferentes:
SINAIS E SINTOMAS QUE SUGEREM EIM
Cor da urina:
http://www.porfiria.org.br/fac_aguda.htm
http://www.porfiria.org.br/fac_aguda.htm
ALTERAÇÕES LABORATORIAIS
04
CONDUTA DE 
EMERGÊNCIA
Tratamento emergencial geral e 
específico
AVALIAÇÃO INICIAL
Geral: hemograma completo, eletrólitos, amônia, lactato, 
glicemia, ureia, creatinina, ac úrico, gasometria (status acido-
básico), CK, TGO, TGP, coagulograma, CPK, CKMB, cetonas na 
urina. 
Armazenar amostra de plasma, sangue em papel filtro e 
urina congelada. OSB: se for realizar punção lombar, 
armazene parte da amostra. 
Ficar alerta em crianças com sepse e culturas negativas: 
pode ser EIM. 
Lembrar que pacientes com EIM podem realmente ter 
sepse: galactosemia e sepse por Escherichia coli no período 
neonatal; hemoculturas positivas e sepse clínica em 
citrulinemia, acidúria propiônica e outros distúrbios. 
ACIDOSE E CETOSE
Pontos iniciais: 
Cetose maciça em um RN: pensar em acidemia
orgânica. 
As acidúrias orgânicas mais frequentes são a 
acidúria propiônica, acidúria metilmalônica, 
deficiência múltipla de carboxilase, acidúria
isovalérica e deficiência de 3-oxotiolase. 
Acidose com anion gap aumentado! 
Se apresentar acidose hipercloremica com anion
gap normal, pensar em: perda intestinal, acidose 
tubular, hiper-hidratação com SF. 
CONDUTA GERAL = ESTABILIZAÇÃO
A ressuscitação volêmica com soro fisiológico (normalmente soro fisiológico)deve ser 
fornecida conforme necessário para manter a circulação. 
OBS: Ringer com lactato deve ser evitado devido ao potencial de exacerbar a acidose 
láctica. 
A administração de líquidos hipotônicos pode causar edema cerebral.
Suporte ventilatório = efeitos tóxicos diretos dos metabólitos causam depressão 
respiratória ou edema cerebral. 
CONDUTA GERAL = CONTROLE DO SUBSTRATO
Controle do acúmulo de substrato: aminoacidopatias , acidemias orgânicas, 
galactosemia = com retirada do aminoácido específico ou da galactose da dieta. 
Controle da produção: distúrbio do ciclo da uréia com suspensão temporária da 
alimentação proteica.
Com o objetivo de remover os metabólitos acumulados interromper a ingesta 
protéica por 24 a 48horas. (cuidado com jejum prolongado = catabolismo muscular). 
Reiniciar alimentação com 05g/kg/dia de proteína, e manter ingesta entre 1 a 2 
g/kg/dia até o diagnóstico definitivo.
Administrar solução de glicose a 10mg/Kg/min (solução a 10%) e eletrólitos no 
volume de 150 ml/kg/dia. Na glicemia superior a 200mg/dl, iniciar insulinoterapia 0,1-
1,0UI/ Kg/h (estímulo ao anabolismo = manter glicemia entre 100-120).
Manter o aporte energético acrescentando lipídeos de 0,5 a 1,0gr/Kg/dia , após 
exclusão de Defeitos de oxidação de ácidos graxos de cadeia longa.
CONDUTA GERAL = ACELERAÇÃO DA REMOÇÃO
Aceleração da remoção : Hiperamonemia
removida com diálise peritonial ou 
hemodiálise nos casos mais graves .
Nas hiperamonemias, Amônia superior 
a 500umol/dl (850mg/dl) = iniciar 
exsanguineotransfusão ou 
hemodiálise!
O uso do benzoato de sódio, 
fenilacetato ou fenilbutirato de 
sódio, utilizados nos defeitos do ciclo 
da uréia, promove aumento da 
excreção dos compostos nitrogenados, 
reduzindo, desta forma, o acúmulo da 
amônia. 
CONDUTA GERAL = OUTROS PONTOS
Acidose metabólica: geralmente as acidoses 
relacionadas a uma acidemia orgânica não tratada 
têm baixa resposta ao uso de bicarbonato. 
Correção rápida ou excessiva da acidose pode 
causar alterações graves de SNC. 
OBS: A administração de bicarbonato em pacientes 
hiperamonêmicos deve ser evitada, pois pode 
causar edema cerebral e diminuir a excreção 
urinária de amônia
ESTÍMULO DA ATIVIDADE ENZIMÁTICA RESIDUAL = COFATORES
Cobalamina ( vitamina B12 , 1 mg por via subcutânea ou intramuscular [IM]) pode 
ser administrada a pacientes com acidose metabólica e suspeita de acidemia
orgânica (caso o paciente tenha uma forma de acidemia metilmalônica responsiva 
à vitamina B12).
Piridoxina (100 mg por via intravenosa) ou fosfato de piridoxal (a forma ativa da 
piridoxina [ vitamina B6 ], 10 mg / kg IV deve ser administrada a neonatos com 
convulsões que não respondem aos anticonvulsivantes convencionais; se não 
houver resposta à piridoxina, o ácido folínico, 2,5 mg IV deve ser administrado 
para possíveis crises convulsivas em resposta à ac folínico (leucovorina). 
Biotina (10 mg por via oral ou via sonda nasogástrica) deve ser administrada a 
neonatos com crises recorrentes para possível deficiência múltipla de carboxilase
múltipla responsiva à biotina.
ESTÍMULO DA ATIVIDADE ENZIMÁTICA RESIDUAL = COFATORES
A suplementação de carnitina (100 mg / kg por dia em três doses divididas por 
via oral ou IV) pode ser útil em pacientes com acidemias orgânicas, distúrbios da 
oxidação de ácidos graxos e deficiência primária ou secundária de carnitina.
Uma dose mais alta (200 mg / kg por dia IV ou 300 mg / kg por dia por via 
oral) pode ser usada para promover a excreção de ácidos orgânicos (por 
exemplo, excreção de propionilcarnitina na acidemia propiônica) em 
pacientes críticos com um desses distúrbios. 
ESTÍMULO DA ATIVIDADE ENZIMÁTICA RESIDUAL = COFATORES
ESTÍMULO DA ATIVIDADE ENZIMÁTICA RESIDUAL = COFATORES
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