MHC - resumo

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NAYSA GABRIELLY ALVES DE ANDRADE 1 
 
MHC: 
- A tarefa de exibir os antígenos dos micróbios 
ligados às células, para o reconhecimento 
pelos LT, é executada por proteínas 
especializadas, que são codificadas por genes 
em um locus designado complexo de 
histocompatibilidade principal (MHC) 
- O MHC foi descoberto como um amplo locus 
contendo genes altamente polimórficos que 
determinavam o resultado dos transplantes de 
tecidos entre indivíduos. 
- Atualmente, sabemos que a função 
fisiológica das moléculas do MHC é a 
apresentação dos peptídeos às células T. 
- As moléculas do MHC são componentes 
integrais dos ligantes que a maioria das 
células T reconhece, porque os receptores de 
antígenos das células T são realmente 
específicos para os complexos dos antígenos 
peptídicos estranhos e as moléculas do próprio 
MHC 
- Existem 2 tipos diferentes de produtos do 
gene MHC chamados moléculas do MHC de 
classe I e moléculas do MHC de classe II, que 
contêm diferentes antígenos proteicos 
DESCOBERTA DO MHC: 
- Foi descoberto a partir de estudos de 
transplante de tecidos, e apenas depois de 
muitos anos foram elucidadas a estrutura e a 
função das moléculas do MHC 
- O MHC humano foi descoberto através da 
procura por moléculas de superfície celular em 
um indivíduo que seriam reconhecidas como 
estrangeiras por outro indivíduo. Isso se tornou 
viável quando se descobriu que os indivíduos 
que receberam múltiplas transfusões de 
sangue e pacientes que receberam 
transplantes de rim continham anticorpos que 
 
reconheciam células dos doadores de sangue 
ou de rins e que as mulheres multíparas 
tinham anticorpos circulantes que reconheciam 
células paternas. As proteínas reconhecidas 
por estes anticorpos foram chamadas de 
antígenos de leucócitos humanos (HLA), 
leucócitos porque os anticorpos foram testados 
pela ligação a leucócitos de outros indivíduos e 
antígenos, porque as moléculas eram 
reconhecidas por anticorpos. 
- Os genes que determinam o destino dos 
tecidos enxertados estão presentes em todas 
as espécies de mamíferos e são homólogos 
aos genes H-2 inicialmente identificados em 
camundongos; estes são chamados de genes 
do MHC 
- As moléculas de MHC de todos os mamíferos 
têm essencialmente a mesma estrutura e 
função 
- A nomenclatura aceira para os genes de 
MHC e suas proteínas codificadas é baseada 
na sequência e nas homologias estruturais e é 
aplicável a todas as espécies de vertebrados 
 
- Toda molécula do MHC possui uma fenda ou 
sulco extracelular de ligação de peptídeo 
acompanhada por um par de domínios 
semelhantes à imunoglobulina e está ancorada 
à célula pelos domínios transmembrana e 
citoplasmático 
- Esta fenda é formada pelo enovelamento 
aminoterminal das proteínas codificadas pelo 
MHC e é composta de um par de α hélices 
apoiadas em 8 folhas β pregueadas. Esta 
 
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porção da molécula do MHC liga peptídeos 
para exibi-los às células T, e os receptores de 
antígenos das células T interagem com o 
peptídeo exibido e com as hélices das 
moléculas do MHC 
- Os domínios semelhantes à imunoglobulina 
não polimórficos das moléculas do MHC 
contêm sítios de ligação para as moléculas 
das células T CD4+ e CD8+. A CD4+ e a 
CD8+ são expressas em subpopulações 
distintas de linfócitos T maduros e participam, 
juntamente com os receptores de antígenos, 
no reconhecimento do antígeno; isto é, CD4+ 
e Cd8+ são "co-receptores" da célula T. 
- A CD4+ liga-se seletivamente às moléculas 
de MHC de classe II, e a CD8+ liga-se às 
moléculas de classe I. 
- A maioria das células CD4+ funciona como 
células auxiliares, e as células CD8+ são 
citolíticas, embora as citolíticas CD4+ (também 
restritas ao MHC de classe II) sejam muitas 
vezes detectadas em humanos. 
 
MHC CLASSE I 
- Consistem em 2 cadeias polipeptídicas 
ligadas não covalentemente: uma cadeia α 
codificada no MHC (ou cadeia pesada) de 44 a 
47 Kd e uma subunidade de 12kd não 
codificada no MHC, designada β2-
microglobulina. Cada cadeia α é orientada de 
tal modo que cerca de ¾ do polipeptídeo 
completo se estendem para o meio 
extracelular, um curto segmento hidrofóbico se 
estende na membrana celular e os resíduos de 
carboxiterminal estão localizados no 
citoplasma 
- Os segmentos aminoterminais (N-terminal) 
a1 e a 2 da cadeia-a, cada um com 
aproximadamente 90 resíduos de 
comprimento, interagem para formar uma 
plataforma de oito filamentos antiparalelos de 
folhas b-pregueadas apoiando duas fitas 
paralelas de a-hélice. Isso forma a fenda de 
ligação do peptídeo das moléculas de classe I. 
Seu tamanho é suficientemente grande para 
ligar peptídeos de 8 a 11 aminoácidos em uma 
conformação flexível e estendida 
- Os terminais da fenda de ligação dos 
peptídeos de classe I são fechados, de modo 
que os peptídeos maiores não podem ser 
acomodados. Por esse motivo, as proteínas 
globulares nativas têm de ser "processadas" 
para gerar fragmentos que sejam bastante 
pequenos para se ligarem às moléculas do 
MHC e serem reconhecidos pelas células T. 
Os resíduos polimórficos das moléculas de 
classe I são confinados aos domínios a 1 e a 
2, onde contribuem para as variações entre os 
diferentes alelos da classe I na ligação do 
peptídeo e no reconhecimento pela célula T 
- Todo indivíduo normal (heterozigoto) 
expressa seis diferentes moléculas de classe I 
em toda célula, contendo cadeias a derivadas 
de dois alelos dos genes HLA-A, HLA-B e 
HLA-C, que são herdados dos pais 
- O segmento α-3 da cadeia a enovela-se em 
um domínio imunoglobulina cuja sequência de 
aminoácidos é conservada entre as moléculas 
de classe I. Este segmento contém uma alça 
que serve como sítio de ligação para o CD8+. 
No carboxiterminal do segmento α 3 existe um 
prolongamento de aproximadamente 25 
aminoácidos hidrofóbicos que atravessam a 
bicamada lipídica da membrana plasmática. 
Imediatamente após, existem 
aproximadamente 30 resíduos localizados no 
citoplasma 
- A cadeia leve das moléculas de classe I, é 
codificada por um gene fora do MHC. A β 2-
microglobulina interage não-covalentemente 
 
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com o domínio α 3 da cadeia α. A β2-
microglobulina tal como o segmento α3, é 
estruturalmente homóloga a um domínio Ig e é 
invariável entre todas as moléculas de classe I. 
A interação da cadeia α com a β2-
microglobulina é estabilizada pela ligação dos 
antígenos peptídicos à fenda formada por α1 e 
α2 e, inversamente, a ligação do peptídeo é 
fortalecida pela interação da β2- 
microglobulina com a cadeia α 
MHC CLASSE II 
- São compostas de 2 cadeias polipeptídicas 
associadas não covalentemente: uma cadeia α 
e uma cadeia β. Ambas as cadeias das 
moléculas de classe II são codificadas por 
genes MHC polimórficos 
- Nas moléculas da classe II a glicosilação do 
tipo N-linked ocorre nas duas cadeias 
polipeptídicas tendo aminoterminais 
extracelulares e carboxiterminais 
intracelulares, e mais de 2/3 de cada cadeia 
estão localizados no espaço extracelular 
- Os segmentos aminoterminais α1 e β1 das 
cadeias de classe II interagem para formar a 
fenda de ligação peptídica, que é 
estruturalmente semelhante à fenda das 
moléculas de classe I 
- 4 filamentos da base da fenda e uma das 
hélices são formados por α 1, e os outros 4 
filamentos da base e a segunda hélice são 
formados por β1. Os resíduos polimórficos 
estão localizados em α1 e β1, sobre e em volta 
da fenda de ligação do peptídeo, como 
acontece nas moléculas de classe I 
- Nas moléculas de classe II, as extremidades 
da fenda de ligação do peptídeo estão abertas, 
de modo que peptídeos de 30 resíduos ou 
mais podem se ajustar. 
- Os segmentos α2 e β2 das moléculas de 
classe II, tais como o α3 e a β2-microglobulina 
de classe I, são enovelados no domínio de 
imunoglobulina e são não polimórficos entre osvários alelos de um gene particular de classe 
II. 
- Uma alça no segmento α2 das moléculas de 
classe II é o sítio de ligação para o CD4+, de 
modo semelhante ao sítio de ligação para o 
CD8+ em α3 da cadeia pesada de classe I 
- A molécula de classe II completa é um 
heterodímero consistindo de uma cadeia α, 
uma cadeia β e um peptídeo antigênico ligado, 
e a expressão estável das moléculas de classe 
II nas superfícies celulares requer a presença 
de todos os três componentes do 
heterodímero. 
LIGAÇÃO DE PEPTÍDEOS ÀS 
MOLÉCULAS DO COMPLEXO 
PRINCIPAL DE 
HISTOCOMPATIBILIDADE 
- Os peptídeos que se ligam às moléculas de 
MHC são imunogênicos 
- Essa informação deve ser usada para o 
planejamento de vacinas pela inserção de 
aminoácidos que se liguem ao MHC nos 
antígenos usados na imunização 
 
CARACTERÍSITICAS DAS INTERAÇÕES 
PEPTÍDEO –MHC 
AMPLA ESPECIFICIDADE QUANTO À 
LIGAÇÃO DE PEPTÍDEOS 
 
 
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FINA ESPECIFICIDADE NO 
RECONHECIMENOT DOS ANTÍGENOS 
DEVIDO AOS RECEPTORES DE 
ANTÍGENOS DOS LINFÓCITOS T 
- Todo peptídeo contra o qual pode ser gerada 
uma resposta imune deve conter alguns 
resíduos que contribuem para sua ligação às 
fendas das moléculas do MHC e devem conter 
outros resíduos que se projetam das fendas, 
onde eles são reconhecidos pelas células T. 
Existem várias e importantes características 
das interações das moléculas do MHC e 
peptídeos antigênicos. 
TODA MOLÉCULA DO MHC DE CLASSE 
I OU CLASSE II TEM UMA ÚNICA 
FENDA DE PEPTÍDEO QUE PODE 
ACOMODAR MUITOS PEPTÍDEOS 
DIFERENTES 
- Se uma célula T específica para um peptídeo 
for estimulada por uma Célula Apresentadora 
de Antígenos, a resposta é inibida pela adição 
de um excesso de outros peptídeos 
estruturalmente semelhantes. A molécula do 
MHC ligou diferentes peptídeos, porém a 
célula T reconhece apenas um complexo 
peptídeo-MHC. 
OS PEPTÍDEOS QUE SE LIGAM ÀS 
MOLÉCULAS DO MHC COMPARTILHAM 
CARACTERÍSITCAS ESTRUTURAS QUE 
PROMOVEM ESSA INTERAÇÃO 
- Uma dessas características é o tamanho do 
peptídeo. As moléculas de classe I são 
capazes de acomodar peptídeos que podem 
ter de 8 a 11 resíduos de comprimento, e as 
moléculas de classe II ligam peptídeos que 
podem ter de 10 a 30 resíduos de 
comprimento. Os resíduos de um peptídeo que 
se liga às moléculas do MHC são distintos 
daquele que são reconhecidos pelas células T. 
A ASSOCIAÇÃO DE PEPTÍDEOS 
ANTIGÊNICOS E MOLÉCULAS DE MHC 
É UMA INTERAÇÃO SATURÁVEL E DE 
BAIXA AFINIDADE COM LENTA TAXA 
DE ASSOCIAÇÃO E DISSOCIAÇÃO 
- A taxa extraordinariamente lenta de 
dissociação entre o peptídeo e as moléculas 
do MHC permite que os complexos peptídeo-
MHC persistam por tempo suficiente na 
superfície das células apresentadoras de 
antígenos para assegurar interações 
produtivas com as células T antígeno-
específicas. 
AS MOLÉCULAS DO MHC EXIBEM 
TANTO OS AUTO-ANTÍGENOS QUANTO 
ANTÍGENOS ESTRANHOS 
- As células T investigam esses peptídeos 
exibidos quanto à presença de antígenos 
estranhos. Esse processo é central para a 
função de vigilância das células T. As células T 
possuem grande sensibilidade para pequenas 
quantidades de complexos peptídeo-MHC. 
BASES ESTRUTURAIS DA LIGAÇÃO 
PEPTÍDEO-MHC 
- É uma interação não covalente mediada 
pelos resíduos tanto dos peptídeos como das 
fendas das moléculas do MHC 
- Os antígenos protéicos são clivados 
proteoliticamente nas células apresentadoras 
de antígenos para gerar os peptídeos que 
deverão ser ligados e exibidos pelas moléculas 
do MHC. Esses peptídeos ligam-se às fendas 
das moléculas do MHC em ampla 
conformação. Uma vez ligados, os peptídeos e 
suas moléculas de água associadas enchem 
as fendas, fazendo extensos contatos com os 
resíduos aminoácidos que formam as fitas β 
da base e as α-hélices da lateral da fenda 
- Uma parte do peptídeo ligado é exposta pelo 
ápice aberto da fenda do MHC, e os 
aminoácidos das cadeias laterais dessa 
porção do peptídeo são reconhecidos pelos 
receptores de antígenos das células T 
específicas. O mesmo receptor da célula T 
interage também com os resíduos polimórficos 
 
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da a-hélice da própria molécula do MHC . 
Portanto, os aminoácidos derivados tanto do 
peptídeo antigênico quanto das moléculas do 
MHC contribuem para o reconhecimento do 
antígeno pela célula T, sendo o peptídeo o 
responsável pela espe cificidade fina do 
reconhecimento do antígeno e os resíduos do 
MHC respondendo pela restrição ao MHC das 
células T. 
- Pode-se acentuar a imunogenicidade de um 
peptídeo incorporando em um resíduo que 
fortaleça sua ligação às moléculas do MHC, 
que são comumente herdadas em uma 
população. Esta abordagem está sendo 
experimentada para a síntese de vacinas 
planejadas 
ORGANIZAÇÃO GENÔMICA DO MHC 
- Na espécie humana o MHC está localizado 
no braço curto do cromossomo 6, enquanto 
que em camundongo localiza-se no 
cromossomo 17. A b2-microglobulina é 
codificada por um gene no cromossomo 15 no 
homem e por um gene localizado no 
cromossomo 2, em camundongo. 
- O MHC ocupa um grande segmento de DNA: 
cerca de 3.500 kb no homem 
 
 
- Genes individuais do MHC de classe I e II 
podem ter o mesmo tipo de organização 
intron-éxon. O primeiro éxon codifica a 
sequência sinal, e cada um dos 
aproximadamente 90 resíduos de aminoácidos 
extracelulares é codificado por um éxon 
separado. As regiões citoplasmáticas e 
transmenbrana são codificadas por vários 
exons pequenos. 
MAPA DO MHC HUMANO 
- Muitas das proteínas envolvidas no 
processamento de antígenos e na 
apresentação de antígenos às células T são 
codificadas por genes localizados dentro do 
MHC 
 
- Dentro dos lócus de classe II estão genes 
que codificam diversas proteínas que exercem 
papéis essenciais no processamento de 
antígenos, como: TAP: transportador 
associado ao processamento do antígeno. É 
um heterodímero que transporta peptídeos do 
citosol para o retículo endoplasmático, onde os 
peptídeos podem se associar às moléculas de 
classe I recém-sintetizadas. 
- Subunidades do PROTEASSOMO : 
complexo relacionado com a degradação de 
proteínas citosólicas, tanto normais quanto de 
patógenos, gerando peptídeos que serão 
apresentados pelas moléculas de classe I 
HLA-DM: heterodímero não polimórfico 
codificado pelo par de genes HLA-DMA/HLA-
DMB que está envolvido na ligação do 
peptídeo às moléculas de classe II. 
- Moléculas de classe IB: moléculas que são 
expressas em associação com a β2-
 
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microglobulina. Entre as moléculas de classe 
IB está: 
 HLA-G: pode desempenhar um papel 
no reconhecimento do antígeno pelas 
células NK 
 HLA-H: parece estar envolvida no 
metabolismo do ferro e não tem função 
conhecida no sistema imune 
EXPRESSÃO DAS MOLÉCULAS DO 
MHC 
- A expressão das moléculas do MHC em 
diferentes tipos de células determina se os 
linfócitos T podem interagir com antígenos 
estranhos que estejam presentes nessas 
células 
- As moléculas de classe I são 
constitutivamente expressas por virtualmente 
todas as células nucleadas, enquanto as 
moléculas de classe II são normalmente 
expressas só pelas células dendríticas, os 
linfócitos B e poucos outros tipos celulares 
- Os linfócitos T CD4+ auxiliares restritos à 
classe II funcionam principalmente para ativar 
(ou ajudar)os Macrófagos a eliminar os 
micróbios extracelulares que foram fagocitados 
e ativar os linfócitos B a produzirem anticorpos 
que também eliminam micróbios 
extracelulares. Por esse motivo, as células T 
CD4+ precisam agir somente com tipos 
celulares selecionados 
- A expressão das moléculas do MHC é 
aumentada pelas citocinas produzidas tanto 
durante as respostas imunes inatas quanto 
nas adquiridas 
- IFN-α, IFN-βγ, IFN- γ, TNF e LT: citocinas 
que aumentam a expressão das moléculas de 
classe I.Este é um dos mecanismos pelos 
quais a imunidade inata estimula a imunidade 
adquirida. 
- IFN- γ é a principal citocina envolvida em 
estimular a expressão das moléculas de classe 
II, especialmente nos monócitos e nos 
macrófagos. O IFN- γ pode ser produzido 
pelas células NK durante as reações imunes 
inatas e pelas células T ativadas por antígenos 
durante as reações imune adquiridas, e sua 
capacidade em aumentar a expressão de 
classe II sobre as células apresentadoras de 
antígenos é um mecanismo de ampliação da 
imunidade adquirida 
- Nas células dendríticas, a expressão das 
moléculas de classe II aumenta à medida que 
essas células amadurecem, muitas vezes sob 
a influência de citocinas, como o TNF. 
- Os linfócitos B expressam constituitivamente 
moléculas de classe II e podem aumentar a 
expressão em resposta à interleucina-4. 
- As células endoteliais vasculares, do mesmo 
modo que os macrófagos, aumentam a 
expressão da classe II em resposta ao IFN- γ 
A VELOCIDADE DE TRANSCRIÇÃO É O 
MAIOR DETERMINANTE DA SÍNTESE E 
DA EXPRESSÃO DA MOLÉCULA DO 
MHC NA SUPERFÍCIE CELULAR 
- As citocinas favorecem a expressão do MHC 
por estimularem a taxa de transcrição dos 
genes de classe I e de classe II em uma ampla 
variedade de tipos celulares. Esses efeitos são 
mediados pela ligação de fatores de 
transcrição ativados por citocinas para as 
sequências regulatórias do DNA nas regiões 
promotoras dos genes do MHC. Diversos 
fatores de transcrição podem ser reunidos e 
ligarem-se a uma proteína chamada ativador 
da transcrição de classe II (CIITA) liga-se ao 
promotor de classe II promovendo uma 
transcrição eficiente. O CIITAConfira o 
Artigo:The mhc class II transactivator (CIITA): 
prey and hunter in infectious diseases. é 
sintetizado em resposta ao IFN-γ explicando o 
modo pelo qual esta citocina pode aumentar a 
expressão das moléculas MHC de classe II. 
 
 
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CÉLULAS APRESENTADORAS DE 
ANTÍGENOS (APC) 
- Convertem os antígenos proteicos em 
peptídeos e apresentam os complexos 
peptídeo-MHC em uma forma que pode ser 
reconhecida pelas células T 
Processamento do antígeno  conversão de 
proteínas nativas em fragmentos de peptídeos 
associados ao MHC pelas APCs 
- Algumas celulas acessorias funcionam como 
APCs e podem, alem de apresentar antigenos, 
fornecer estimulos para a celula T, alem 
daqueles iniciados pelos complexos peptideo-
MHC que se ligam ao receptor antigenico na 
celula T, o TCR. 
- Entre as APCs mais conhecidas se 
destacam: 
 Células dendriticas 
 Fagócitos mononucleares  monócitos 
e macrófagos 
CÉLULAS DENDRITICAS: 
- São células acessórias que desempenham 
importantes papeis na indução da resposta 
imune 
- São identificadas morfologicamente por 
projeções membranosas ou espiculares 
CÉLULAS DENDRITICAS 
INTERDIGITANTES: 
- Presentes no intesticio da maioria dos órgãos 
- Abundantes nas áreas ricas em células T dos 
linfonodos e do baço, e estão dispersas por 
toda a epiderme, onde são chamadas de 
células de Langerhans 
CÉLULAS DENDRITICAS 
FOLICULARES: 
- Presentes nos centros germinativos dos 
folículos linfoides dos linfonodos, do baço e 
dos tecidos linfoides associados as mucosas 
- Captam antígenos aliados a anticorpos ou a 
produtos do complemento e exibem esses 
antígenos nas suas superfícies para o 
reconhecimento dos LB 
MONÓCITOS E MACRÓFAGOS: 
- Fazem parte do sistema fagocitário 
mononuclear, que representam a 2ª maior 
população celular do sistema imune 
- Consiste de células que tem uma linhagem 
comum cuja principal função é a fagocitose 
- Todas as células do sistema fagocitário 
mononuclear se originam na medula óssea e, 
após a maturação e subsequente ativação, 
podem apresentar variadas morfologias 
- O primeiro tipo celular que penetra no sangue 
periférico depois de deixar a medula é 
incompletamente diferenciado e é denimonado 
MONÓCITO 
- Os monócitos se fixam nos tecidos, 
amadurecem e se tornam MACRÓFAGOS. 
Estes podem ser ativados por uma variedade 
de estímulos e podem assumir diferentes 
formas