Sistema complemento

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NAYSA GABRIELLY ALVES DE ANDRADE 1 
 
 
- É um dos principais mecanismos efetores da 
imunidade humoral e importante mecanismo 
efetor da imunidade inata 
- O sistema complemento é composto de 
proteínas séricas e de superfície celular que 
interagem umas com as outras e com outras 
moléculas do sistema imune de maneira 
altamente regulada para gerar produtos que 
funcionam para eliminar microrganismos 
- As proteínas do complemento são proteínas 
plasmáticas normalmente inativas, ativadas 
apenas em determinadas condições para gerar 
produtos que medeiam várias funções efetoras do 
complemento 
- O sistema complemento é ativado por 
microrganismos e por anticorpos que estão 
ligados aos microrganismos e outros antígenos 
- A ativação do complemento envolve a proteólise 
sequencial de proteínas para gerar complexos de 
enzimas com atividade proteolítica. As proteínas 
que adquirem atividade enzimática proteolítica 
pela ação de outras proteases são chamadas de 
zimógenos 
- Os produtos de ativação do complemento se 
tornam ligados covalentemente a superfícies de 
células microbianas, anticorpos ligados aos 
microrganismos e outros antígenos, e também aos 
corpos apoptóticos 
- A ativação do complemento é inibida por 
proteínas reguladoras que estão presentes em 
células normais do hospedeiro e ausentes nos 
microrganismos. As proteínas reguladoras são 
uma adaptação de células normais que minimizam 
os danos mediados pelo complemento às células 
hospedeiras. Corpos apoptóticos não apresentam 
inibidores do complemento ligados à membrana, 
mas podem recrutar proteínas inibidoras do 
sangue, reduzindo, assim, a ativação do 
complemento e o grau de inflamação 
 
 
VIAS DE ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO 
- Existem 3 vias principais de ativação do 
complemento 
- Embora se difiram na forma como são iniciadas, 
todas resultam na geração de complexos de 
enzimas que são capazes de clivar a proteína 
mais abundante do complemento, C3 
- O evento central na ativação do complemento é 
a proteólise da proteína do complemento C3 para 
gerar produtos biologicamente ativos e a 
subsequente ligação covalente de um produto de 
C3, denominado C3b, a superfícies celulares 
microbianas ou ao anticorpo ligado ao antígeno 
- A ativação do complemento depende da geração 
de 2 complexos proteolíticos: a C3-convertase, 
que cliva C5 em C5a e C5b 
- Todas as funções biológicas do complemento 
são dependentes da clivagem proteolítica de C3. 
Por exemplo, a ativação do complemento 
promove a fagocitose porque o C3b torna-se 
covalentemente ligado aos microrganismos e os 
fagócitos (neutrófilos e macrófagos) expressam 
receptores para C3b 
- Os peptídeos produzidos por proteólise de C3 
estimulam a inflamação 
- A C5-convertase é montada após a geração 
prévia de C3b; e essa convertase contribui para a 
inflamação (pela geração do fragmento C5a) e 
para a formação de poros nas membranas dos 
alvos microbianos 
 
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VIA CLÁSSICA: 
- Ativada por determinados isotipos de anticorpos 
ligados a antígenos 
- Principal mecanismo da imunidade humoral 
adaptativa 
- É iniciada pela ligação da proteína C1 do 
complemento aos domínios Ch2 de IgG ou aos 
domínios Ch3 de mole´culas de IgM que estão 
ligadas ao antígeno 
- Somente anticorpos ligados a antígenos, e não 
anticorpos livres circulantes, podem iniciar a 
ativação da via clássica. Isso se dá porque cada 
molécula de C1q deve se ligar a pelo menos 2 
cadeias pesadas de Ig e ser ativada e cada região 
Fc de Ig possui apenas um único local de ligação 
C1q. Assim, duas ou mais regiões Fc devem estar 
acessíveis para C1, para que a ativação da via 
clássica seja iniciada. 
 
- Utiliza uma proteína plasmática chamada de C1q 
para detectar anticorpos ligados na superfície do 
microrganismo ou outra estrutura. Depois que C1q 
se liga à porção Fc dos anticorpos, duas 
serinoproteases associadas, chamadas de C1r e 
C1s, se tornam ativas e iniciam uma cascata 
proterolítica envolvendo outras proteínas do 
complemento. É um dos principais mecanismos 
efetores do braço humoral das respostas imunes 
adaptativas. 
- Entre os anticorpos IgG, os IgG1 e IgG3 (em 
humanos) são ativadores do complemento mais 
eficazes do que as outras subclasses 
 
RESUMO PROTEÍNAS DA VIA CLÁSSICA 
DO COMPLEMENTO: 
C1  inicia a via clássica 
C1q  liga-se à porção Fc do anticorpo que está 
ligado ao antígeno, a células apoptóticas e a 
superfícies catiônicas 
C1r  serinoprotease, cliva C1s para torná-la uma 
protease ativa 
C1s  serinoprotease, cliva C4 e C2 
 
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C4  C4b se liga covalentemente à superfície de 
um microrganismo ou célula, onde o anticorpo 
está ligado e o complemento é ativado. C4b se 
liga a C2 para que este seja clivado por C1s. C4a 
estimula a inflamação (anafilatoxina) 
C2  C2a é uma serinoprotease e funciona como 
uma enzima ativa das convertases de C3 e de C5 
para clivar C3 e C5 
VIA ALTERNATIVA: 
- Ativada na superfície das células microbianas na 
ausência de anticorpo 
- Mecanismo efetor da imunidade inata 
- Resulta na proteólise de C3 e na fixação estável 
do produto de degradação de C3b nas superfícies 
microbianas sem a necessidade de anticorpo 
- É disparada quando uma proteína do 
complemento chamada de C3 reconhece 
diretamente certas estruturas da superfície 
microbiana, como LPS bacteriano. O C3 é 
constitutivamente ativado em solução a um baixo 
nível e se liga às superfícies celulares, mas é 
inibido por moléculas regulatórias presentes nas 
células de mamíferos. Pelo fato de os 
microrganismos não terem essas proteínas 
regulatórias, a ativação espontânea pode ser 
amplificada nas superfícies microbianas. Esta via 
pode distinguir o próprio normal de 
microrganismos estranhos baseando-se na 
presença ou ausência das proteínas regulatórias 
 
- A ativação da via alternativa ocorre prontamente 
nas superfícies de células microbianas e não em 
células de mamífero. Se o complexo C3bBb é 
formado sobre células de mamíferos, é 
rapidamente degradado e a reação é finalizada 
pela ação de diversas proteínas reguladoras 
presentes nessas células 
VIA DAS LECTINAS: 
- Ativada por uma lectina plasmática que se liga a 
resíduos de manose em microrganimos 
- Mecanismo efetor da imunidade inata 
- É desencadeada pela ligação de polissacarídeos 
microbianos a lectinas circulantes, tais como a 
lectina ligadora de manose plasmática (MBL) ou 
as ficolinas, sempre na ausência de anticorpo 
- Disparada por uma proteína plasmática 
chamada de lectina ligante de manose (MBL), que 
reconhece resíduos de manose terminal nas 
glicoproteínas e nos glicolipídios microbianos, 
similarmente ao receptor de manose nas 
membranas dos fagócitos. A MBL é um membro 
da família de colectina com uma estrutura 
hexamérica similar ao componente C1q do 
sistema complemento. Depois que a MBL se liga 
aos microrganismos, dois zimogênios chamados 
de MASP1 (serinoprotease 1 associada à manose 
ou serinoprotease associada à lectina ligante de 
manan) e MASP2, com funções similares ao C1r e 
 
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C1s, se associam à MBL e iniciam passos 
proteolíticos na cascata e idênticos à via clássica 
RESUMO DAS PROTEÍNAS DA VIA DAS 
LECTINAS DO COMPLEMENTO: 
Lectina ligadora de manose  aglutina, opsonina, 
fixação do complemento 
M-ficolina (ficolina-1)  aglutina, opsonina, 
fixação do complemento 
L-ficolina (ficolina -2 )  aglutina, opsonina, 
fixação do complemento 
H-ficolina (ficolina-3)  aglutina, opsonina, fixação 
do complemento 
MASP1  forma um complexo com MASP2 e 
colectinas ou ficolinas e ativa MASP3 
MASP2  forma um complexo com lectinas, 
especialmente ficolina-3 
MASP3  associa-se a colectinas ou ficolinas e 
MASP1 e cliva C4 
ETAPAS FINAIS DA ATIVAÇÃO DO 
COMPLEMENTO: 
- O reconhecimento dosmicrorganismos por 
qualquer uma das 3 vias do complemento resulta 
em recrutamento sequencial e montagem de 
proteínas adicionais do complemento em 
complexos de proteases 
- O complexo C3 convertase cliva uma proteína 
central do sistema complemento, C3, produzindo 
C3a e C3b. O maior fragmento de C3b se torna 
covalentemente ligado à superfície microbiana 
onde a via do complemento foi ativada. O 
fragmento menor C3a é liberado e estimula a 
inflamação agindo como quimioatraente para 
neutrófilos. O C3b se liga a outras proteínas do 
complemento para formar uma protease chamada 
de C5 convertase, que cliva C5, gerando um 
peptídeo liberado, C5a, e um fragmento maior 
C5b, que permanece ligado nas membranas da 
célula microbiana. C5 também é quimioatraente e 
induz mudanças nos vasos sanguíneos que os 
fazem extravasar proteínas plasmáticas e fluidos 
para os locais de infecções. C5b inicia a formação 
de um complexo de proteínas do complemento 
C6, C7, C8 e C9, que são montadas em um poro 
da membrana denominado complexo de ataque 
da membrana (MAC) que causa a lise das células 
onde o complemento é ativado 
 
PROTEÍNAS DAS ETAPAS DE ATIVAÇÃO 
DA VIA TERMINAL DO COMPLEMENTO: 
C5  C5b inicia a montagem do MAC, C5a 
estimula a inflamação (anafilatoxina) 
C6  componente do MAC: liga-se a C5b e aceita 
C7 
C7  componente do MAC: liga-se a C5b, 6 e 
insere-se nas membranas lipídicas 
C8  componente do MAC: liga-se a C5b, 6, 7 e 
inicia a ligação e polimerização de C9 
C9  componente do MAC: liga-se a C5b, 6,7,8 e 
polimeriza-se para formar poros na membrana 
REGULAÇÃO DA ATIVAÇÃO DO 
COMPLEMENTO: 
- A ativação da cascata do complemento e a 
estabilidade de proteínas ativas do complemento 
são finamente reguladas para evitar a ativação do 
complemento em células normais do hospedeiro e 
para limitar a duração da ativação do 
complemento, mesmo em células microbianas e 
complexos antígeno-anticorpo 
- A regulação do complemento é mediada por 
diversas proteínas circulantes e de membrana 
celular, muitas dessas proteínas, bem como as 
várias proteínas das vias clássica e alternativa, 
pertencem a uma família denominada reguladores 
da atividade do complemento (RCA) e são 
codificadas por genes homólogos que estão 
localizados de forma adjacente um ao outro no 
genoma 
FUNÇÕES DO COMPLEMENTO: 
 
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- As principais funções efetoras do sistema do 
complemento na imunidade inata e na imunidade 
adaptativa humoral são: 
 Promover a fagocitose de microrganismos 
sobre os quais o complemento é ativado 
 Estimular a inflamação e induzir a lise 
desses microrganismos 
- Além disso, os produtos de ativação do 
complemento facilitam a ativação de linfócitos B e 
a produção de anticorpos 
- A fagocitose, inflamação e a estimulação da 
imunidade humoral são mediadas pela ligação de 
fragmentos proteolíticos de proteínas do 
complemento para vários receptores da superfície 
celular, enquanto a lise celular é mediada pelo 
MAC 
 
OPSONIZAÇÃO E FAGOCITOSE: 
- Os microrganismos sobre os quais o 
complemento é ativado pela via clássica ou pela 
via alternativa tornam-se revestidos com C3b, 
iC3b ou C4b e são fagocitados pela ligação 
dessas proteínas aos receptores específicos em 
macrófagos e neutrófilos 
- A fagocitose de microrganismos dependente de 
C3b e de iC3b é um importante mecanismo de 
defesa contra infecções nas imunidades inata e 
adaptativa. Um exemplo da importância do 
complemento é a defesa do hospedeiro contra 
bactérias com cápsulas ricas em polissacarídios, 
tais como pneumococos e meningococos, que é 
mediada primariamente pela imunidade humoral. 
- Os anticorpos IgM contra polissacarídios 
capsulares ligam-se às bactérias, ativam a via 
clássica do complemento e estimulam a 
eliminação das bactérias por fagocitose no baço. 
É por isso que indivíduos sem o baço (p. ex., 
como resultado da remoção cirúrgica após ruptura 
traumática ou em pacientes com anemia 
hemolítica autoimune ou trombocitopenia) são 
suscetíveis a septicemia pneumocócica e 
meningocócica disseminada. Humanos e 
camundongos deficientes em C3 são 
extremamente suscetíveis a infecções bacterianas 
letais. 
ESTIMULAÇÃO DAS RESPOSTAS 
INFLAMATÓRIAS: 
- Os fragmentos proteolíticos dos complementos 
C5a, C4a e C3a induzem inflamação aguda, 
ativando mastócitos, neutrófilos e células 
endoteliais 
- Todos os 3 peptídeos se ligam a mastócitos e 
induzem a desgranulação, com a liberação de 
mediadores vasoativos como a histamina 
- Em neutrófilos, C5a reforça a motilidade, a 
adesão firme às células endoteliais e, em altas 
concentrações, o estímulo do burst respiratório e 
da produção de espécies reativas de oxigênio. 
Além disso, C5a pode atuar diretamente sobre as 
células endoteliais vasculares e induzir aumento 
da permeabilidade vascular e expressão de P-
selectina, o que promove a ligação de neutrófilos. 
Essa combinação de ações de C5a em 
mastócitos, neutrófilos e células endoteliais 
contribui para a inflamação nos locais da ativação 
do complemento 
- O C5a é o mediador mais potente de 
desgranulação de mastócitos; C3a é cerca de 20 
vezes menos potente; e C4a, aproximadamente 
2.500 vezes menos potente 
CITÓLISE MEDIADA PELO 
COMPLEMENTO: 
- A lise mediada pelo complemento de organismos 
estranhos é mediada pelo MAC 
- A lise mediada pelo complemento parece ser 
essencial apenas para a defesa contra alguns 
poucos agentes patogênicos que são incapazes 
de resistir à inserção do MAC, como bactérias do 
gênero Neisseria, que possuem paredes celulares 
muito delgadas.