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Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre Disciplina de Bioquímica Aluno: Cauê dos Santos de Oliveira Curso: Medicina Turma: A Transdução de Sinal – Glicocorticoides e Insulina Os glicocorticoides e a insulina são importantes reguladores do metabolismo celular. 1) Quando os glicocorticoides são liberados? Os glicocorticoides, cujo precursor é o colesterol livre, são hormônios secretados pelo córtex da glândula adrenal, sendo o cortisol e a corticosterona as formas mais importantes. O controle da secreção dos glicocorticoides é dado pelo ritmo circadiano (pico de ACTH horas antes de despertar) e pela resposta ao estresse (alimentar, hídrico, choques, traumas, outros). 2) Que tipo de receptor possuem os glicocorticoides: de superfície de membrana ou intracelular? Os receptores para os hormônios glicocorticoides (e para a aldosterona) estão localizados no citoplasma, ou seja, são receptores intracelulares. 3) Descreva o mecanismo de transdução do sinal para estes hormônios lipídicos, desde a ligação com o receptor até a ativação gênica. Após a formação do complexo hormônio-receptor, ele é deslocado até o núcleo, onde os receptores ativados ligam-se, através dos zinc fingers, em uma região específica do DNA, denominada elemento de resposta ao hormônio, promovendo a transcrição gênica e síntese de proteínas enzimáticas. 4) A Diabetes do tipo I é causada por uma falha na produção de insulina (caso da nossa paciente D. Abietes). A insulina pode regular a entrada de glicose nas células e controlar, por exemplo, a síntese de glicogênio, tendo, portanto, uma ação hipoglicemiante. a) Quando ocorre liberação de insulina? A insulina é secretada pelas células β das Ilhotas de Langerhans, grupo de células endócrinas, incrustadas na porção exócrina do pâncreas. A liberação de insulina ocorre, principalmente, em resposta à hiperglicemia devido a ingestão de glicose ou de uma refeição rica em carboidratos, ao aumento dos aminoácidos plasma devido a ingestão de proteínas e aos hormônios gastrointestinais, como a colecistocinina, liberados pelo intestino delgado durante a ingestão de alimentos. b) Como a glicose controla a secreção de insulina pelas células β-pancreáticas? A glicose sensibiliza as células β-pancreáticas a liberarem insulina. O aumento da glicose sanguínea, proveniente da alimentação, faz com que ela seja levada às células β-pancreáticas pelo GLUT-2, transportador de glicose, e quando chega a seu destino, ela é metabolizada. Com a metabolização da glicose, ocorre aumento de ATP, que faz os canais potássio se fecharem, estimulando uma modificação na voltagem da membrana e levando a abertura dos canais de cálcio. No interior da célula β-pancreática, a insulina está sendo sintetizada e armazenada em vesículas. O cálcio modifica o citoesqueleto celular, estimulando a fusão dessas vesículas na membrana celular e à posterior secreção da insulina, que irá sensibilizar, principalmente, os tecidos muscular e adiposo para a captação da glicose por meio da expressão do GLUT- 4 na membrana apical das células. c) Que tipo de receptor de membrana possui a insulina? A insulina possui o receptor de membrana do tipo TyrKR (proteína quinase), que uma vez fosforilado e ativado, fosforila a proteína citoplasmática IRS-1 (insulin-receptor substrate-1). d) Que tecidos podem expressar este receptor: hepático, muscular, adiposo? Os tecidos musculares (esquelética e cardíaco) e adiposo são os que podem expressar o receptor do tipo proteína quinase. e) Qual a função de cada subunidade do receptor de insulina na transdução de sinal? A região de ligação à insulina do receptor de insulina situa-se fora da célula e compreende duas subunidades α e as porções extracelulares de duas subunidades β, entrelaçadas para formar o sítio de ligação à insulina. Além disso, as subunidades β autofosforilam uma a outra quando ocorre a ligação da insulina, ativando, assim, o receptor. f) A insulina pode agir por meio de duas rotas de sinalização: via MAPK e via PKB. Descreva a sinalização da via de ativação da PKB a partir da ligação da insulina ao receptor. Além disso, a tirosina-quinase envolve a transferência de grupos fosfato do ATP para a cadeia lateral da tirosina. O receptor ativado liga-se à proteína IRS-1 e a fosforila em vários locais, criando múltiplos sítios de ligação. Um dos sítios liga Grb2, levando à ativação das Ras e da rota da MAP-quinase (transcrição e tradução para a divisão celular). O receptor de insulina pode, também, transmitir o sinal por uma ancoragem direta com outros intermediários da transdução de sinal. A rota de sinalização iniciada pelo complexo do receptor de insulina envolvendo a PI-3-quinase leva a ativação de proteínas-quinase B (PKB) que se dissocia da membrana e fosforila a GSK-3 (ela pode também estimular os transportadores de glicose, GLUT4, para a membrana e facilitar, assim, a captação de glicose pela célula) que mantém ativa a glicogênio sintase, permitindo, assim a síntese de glicogênio. Basicamente, a insulina ativa a proteína IRS-1, por fosforilação, ao passo que essa, por sua vez, ativa a PKB que irá desativar a GSK-3 (tornando-a fosforilada), permitindo que a glicogênio sintase permaneça ativa. g) A ativação da PKB permite a entrada de glicose nas células. Descreva este mecanismo. Basicamente, a insulina ativa a proteína IRS-1, por fosforilação, ao passo que essa, por sua vez, ativa a PKB que irá levar ao recrutamento dos transportadores de glicose GLUT-4 para a membrana plasmática, onde serão responsáveis pela captação da glicose e sua entrada nas células h) Como são chamados estes transportadores de glicose sensíveis a ação da insulina e quais as células que expressam esses transportadores? Os transportadores de glicose são chamados GLUT e possuem cinco isoformas: i) A ativação da PKB possibilita a síntese de glicogênio no fígado. Explique este mecanismo. Basicamente, a insulina ativa a proteína IRS-1, por fosforilação, ao passo que essa, por sua vez, ativa a PKB que irá desativar a GSK-3 (tornando-a fosforilada), permitindo que a glicogênio sintase permaneça ativa.
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