1 Os episódios de depressão são caracterizados como uma sensação de tristeza (humor deprimido) e desesperança, assim como a incapacidade de sentir prazer em atividades “normais” ou rotineiras, alterações no padrão do sono e apetite (podendo aumentar ou diminuir), perda de vigor e pensamentos suicidas. A maioria dos fármacos antidepressivos usados na clínica potencializa, de forma direta ou indiretamente, as ações da norepinefrina e/ou serotonina (5-HT). Como esses fármacos atuam de forma positiva no tratamento da depressão, acredita-se que a mesma ocorre pela deficiência de monoaminas, assim como a norepinefrina e serotonina, em alguns locais do cérebro. Inibidores seletivos da captação da serotonina: Os inibidores seletivos da captação da serotonina (ISCSs) são um grupo de fármacos antidepressivos que inibem especificamente a captação da serotonina. Diferente dos antidepressivos tricíclicos (ADTs) e os inibidores da captação de serotonina e norepinefrina (ICSN), que inibem a captação de norepinefrina e de serotonina não seletivamente. Além disso, os ISCSs têm pouca atividade bloqueadora em receptores muscarínicos, α- adrenérgicos e H1-histamínicos. Portanto, os efeitos adversos comuns associados aos ADTs, como hipotensão ortostática, sedação, xerostomia e visão turva, não são observados comumente com os ISCSs. Como têm efeitos adversos diferentes e são relativamente seguros, mesmo em dosagens excessivas, os ISCSs substituíram os ADTs e os inibidores da monoaminoxidase (IMAOs) como fármacos de escolha no tratamento da depressão. Fármacos ISCSs Fluoxetina Citalopram Escitalopram Fluvoxamina Paroxetina Sertralina Observação: o escitalopram é o S- enantiômero puro do citalopram. Mecanismo de ação: Os ISCSs bloqueiam a captação de serotonina, levando ao aumento da concentração do neurotransmissor na fenda sináptica. Os antidepressivos, incluindo os ISCSs, em geral precisam de 2 semanas para produzir melhora significativa no humor, e o benefício máximo pode demorar até 12 semanas ou mais. A indicação primária dos ISCSs é a depressão, para a qual eles são tão eficazes quanto os ADTs. Vários outros transtornos psiquiátricos também respondem favoravelmente aos ISCSs, incluindo transtorno obsessivo-compulsivo, de pânico, de ansiedade generalizada, de estresse pós- -traumático, de ansiedade social, além de transtorno disfórico pré-menstrual e bulimia nervosa (para a qual apenas a fluoxetina está aprovada). Farmacocinética Todos os ISCSs são bem absorvidos após administração oral. • Os picos séricos ocorrem em média entre 2 e 8 horas. • Alimentos têm pouca influência na absorção (exceto com a sertralina, em que absorção aumenta com a alimentação). • A maioria dos ISCSs tem meia-vida entre 16 e 36 horas. • Ocorre extensa biotransformação pelo citocromo P450 (CYP450) e conjugação com glicuronídeo ou sulfato. Antidepressivos BIANCA LOUVAIN 2 • Está disponível como preparação de liberação prolongada, permitindo uma dosificação semanal. • As dosagens de todos esses fármacos devem ser reduzidas em pacientes com insuficiência hepática. A fluoxetina difere dos outros fármacos da classe por ter uma meia-vida muito longa (50 h), e a meia-vida do metabólito ativo, S- norfluoxetina, é ainda mais longa, beirando os 10 dias. Efeitos adversos: Embora se considere que os ISCSs tenham efeitos adversos menos graves do que os ADTs e os IMAOs, eles não são isentos de efeitos adversos, como cefaleia, sudoração, ansiedade e agitação, efeitos gastrintestinais (GI) (náuseas, êmese e diarreia), fraqueza e cansaço, disfunções sexuais, alterações de massa corporal, distúrbios do sono (insônia e sonolência) e interações farmacológicas. Além disso, os ISCSs são associados com hiponatremia, especialmente em pacientes idosos e naqueles cuja volemia esteja diminuída ou que estejam fazendo uso de diuréticos. Observações importantes: A paroxetina e a fluvoxamina em geral são mais sedativas do que estimulantes e podem ser úteis em pacientes que têm dificuldade em dormir. Por outro lado, pacientes que se sentem cansados ou se queixam de sonolência excessiva podem se beneficiar de um dos antidepressivos ISCSs mais estimulantes, como a fluoxetina e a sertralina. Disfunções sexuais, incluindo perda de libido, ejaculação retardada e anosgarmia, são comuns com os ISCSs. Uma opção para lidar com as disfunções sexuais induzidas pelos ISCSs é trocar o antidepressivo por outro com menos efeitos adversos sexuais, como a bupropiona ou a mirtazapina. Alternativamente, a dosagem pode ser diminuída. Pacientes pediátricos devem ser observados quanto ao agravamento da depressão e a pensamentos suicidas. A fluoxetina, sertralina e fluvoxamina estão aprovados para uso em crianças no tratamento do transtorno obsessivo- compulsivo e a fluoxetina e escitalopram estão aprovados para tratar a depressão infantil. Todos os ISCSs (com exceção à fluoxetina que tem meia-vida longa) têm potencial de causar a síndrome de interrupção, particularmente os fármacos com meias- vidas mais curtas e metabólitos inativos. Os possíveis sinais e sintomas da síndrome de interrupção de ISCS incluem cefaleia, mal-estar e sintomas de gripe, agitação e irritabilidade, nervosismo e alterações no padrão de sono. Inibidores da captação de serotonina e norepinefrina: Os inibidores da captação de serotonina e norepinefrina (ICSNs), podem ser eficazes no tratamento de depressão em pacientes nos quais os ISCSs foram ineficazes. Além disso, a depressão com frequência é acompanhada de sintomas dolorosos crônicos, como dor lombar e dor muscular, contra os quais os ISCSs são relativamente ineficazes. Essas dores são, em parte, moduladas por vias de serotonina e norepinefrina no sistema nervoso central (SNC). Fármacos ICSNs Venlafaxina Desvenlafaxina Levomilnaciprana Duloxetina Tanto os ICSNs como os ADTs, com sua inibição da captação de serotonina e de norepinefrina, são eficazes algumas vezes para aliviar a dor associada com a neuropatia diabética periférica, a neuralgia pós-herpética, a fibromialgia e a dor lombar. Os ICSNs, ao contrário dos ADTs, têm pouca atividade em receptores adrenérgicos α, muscarínicos ou histamínicos e, assim, têm menos efeitos adversos mediados por esses receptores do que os ADTs. Os ICSNs podem causar síndrome de interrupção se o tratamento for suspenso de modo súbito. 3 Venlafaxina e desvenlafaxina: A venlafaxina é um potente inibidor da captação de serotonina e, em dosagens médias e altas, é inibidor da captação de norepinefrina. A desvenlafaxina é o metabólito ativo, desmetilado da venlafaxina. Os efeitos adversos mais comuns da venlafaxina são náuseas, cefaleia, disfunções sexuais, tonturas, insônia, sedação e constipação. Em doses elevadas, pode ocorrer aumento da pressão arterial e da frequência cardíaca. A atividade clínica e o perfil de efeitos adversos da desvenlafaxina são similares aos da venlafaxina. Duloxetina: A duloxetina inibe a captação de serotonina e norepinefrina em todas as dosagens. Ela é extensamente biotransformada no fígado em metabólitos inativos e deve ser evitada em pacientes com disfunção hepática. Os efeitos adversos GI são comuns com a duloxetina, incluindo náuseas, xerostomia e constipação. Insônia, tonturas, sonolência, sudoração e disfunção sexual também são observadas. A duloxetina pode aumentar a pressão arterial e a frequência cardíaca. Ela é um inibidor moderado da isoenzima CYP2D6 e pode aumentar a concentração de fármacos biotransformados por essa via, como os antipsicóticos. Levomilnaciprana: Levomilnaciprana é um