Processamento e apresentação de antígenos extracelulares e intracelulares

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Conferência – Eduarda Miranda e George Lucas 
.Processamento e apresentação de antígenos extracelulares e 
intracelulares. 
• Mecanismos de processamento de antígenos: 
o Chamamos de processamento antigênico, pois a geração de peptídeos de um antígeno 
intacto, inclui a modificação da proteína nativa. 
o A apresentação deste peptídeo na superfície celular pela molécula de MHC/HLA é 
chamada de apresentação antigênica. 
o MHC é o complexo principal de histocompatibilidade, com importante função nas 
respostas imunes contra tecidos transplantados. Refere-se a uma região no genoma. 
o Em humanos, o MHC chama-se HLA (human leukocyte antigen), fornece a identidade dos 
indivíduos (somente gêmeos monozigóticos possuem HLA idêntico. 
• Função das moléculas de HLA: apresentar peptídeos para os linfócitos 
o Nas respostas imunes mediadas por células, os macrófagos apresentam os antígenos de 
microrganismos fagocitados para células T efetoras, que respondem ativando os 
macrófagos para matar os microrganismos. 
o Nas respostas imunes humorais, os linfócitos B internalizam as proteínas antigênicas e 
apresentam peptídios derivados destas proteínas para células T auxiliares. 
o Todas as células nucleadas são capazes de apresentar peptídios derivados de proteínas 
antigênicas citossólicas para CTL CD8 +. 
o Outros tipos de células que expressam moléculas do MHC de classe II e podem apresentar 
antígenos a células T incluem as células endoteliais e algumas células epiteliais. 
• Observação: 
o Linfócitos B reconhecem antígenos nativos, por ex: proteínas de superfície do patógeno 
não-processado 
o Linfócitos T reconhecem antígenos processados, por ex: peptídeos. 
• Base do reconhecimento de antígenos: 
o Células devem apresentar antígenos (epitopos) para os linfócitos; 
o Linfócitos T devem apresentar receptores (TCR) para reconhecer os epitopos; 
o Existe variabilidade genética (polimorfismo) nos receptores para garantir o reconhecimento 
e diferenciação de antígenos próprios/não-próprios. 
• Propriedades Gerais das Moléculas do MHC: 
o Cada molécula do MHC é constituída por uma fenda de ligação a peptídios extracelulares, 
seguida de domínios tipo imunoglobulina (Ig) e domínios transmembrana e citoplasmáticos. 
o Os resíduos de aminoácidos polimórficos de moléculas do MHC estão localizados no interior 
e nas adjacências da fenda de ligação do peptídio. 
o Os domínios tipo Ig não polimórficos das moléculas do MHC contêm locais de ligação para 
as moléculas CD4 e CD8 das células T. As células T auxiliares CD4 + reconhecem moléculas 
do MHC da classe II que apresentam peptídios, ao passo que as células T CD8 + 
reconhecem moléculas do MHC da classe I com peptídios ligados. 
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• As Moléculas do MHC da Classe I 
o As moléculas da classe I são compostas por duas cadeias polipeptídicas ligadas de forma 
não covalente, por uma cadeia α (ou cadeia pesada) de 44 a 47 kD codificada no MHC e 
uma por uma subunidade de 12 kD não codificada no MHC chamada de microglobulina 
β2. 
o Cada cadeia α está orientada de modo que cerca de três quartos do polipeptídio é 
extracelular, um curto segmento hidrofóbico atravessa a membrana plasmática e os 
resíduos carboxiterminais ficam localizados no citoplasma. 
o A molécula da classe I totalmente montada corresponde a um trímero constituído por uma 
cadeia α, uma microglobulina β2 e um peptídio ligado, e a expressão estável das moléculas 
da classe I nas superfícies celulares requer a presença dos três componentes do complexo 
trimérico. 
• Moléculas do MHC da Classe II 
o As moléculas do MHC da classe II são compostas por duas cadeias polipeptídicas não 
covalentemente associadas, uma cadeia α de 32 a 34 kD e uma cadeia β de 29 a 32 kD. 
Ao contrário das moléculas da classe I, os genes que codificam ambas as cadeias de 
moléculas da classe II são polimórficos e estão presentes no lócus do MHC. 
o Quatro cadeias da base da fenda e uma das paredes de α-hélice são formadas pelo 
segmento α1, e as outras quatro cadeias da base e a segunda parede são formadas pelo 
segmento β1. Os resíduos polimórficos estão localizados nos segmentos α1 e β1, dentro e em 
torno da fenda de ligação do peptídio, tal como nas moléculas da classe I. 
o A molécula da classe II totalmente montada corresponde a um trímero constituído por uma 
cadeia α, uma cadeia β e um peptídio antigênico ligado, e a expressão estável das 
moléculas da classe II na superfície das células requer a presença de todos os três 
componentes do trímero. 
 
• Estrutura da molécula de MHC classe 1 
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o MHC I apresentam peptídeos (8-10 aminoácidos), gerados no citoplasma para os linfócitos T 
CD8+. 
 
• Estrutura da molécula de MHC classe 2 
o MHC II apresentam peptídeos (13-17 aminoácidos) degradados em vesículas celulares para 
linfócitos T CD4+. 
 
 
 
 
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• Restrição de linfócitos T pelo MHC 
o Linfócitos T reconhecem, APENAS,antígenos estranhos, complexados ao MHC do próprio 
indivíduo, para prosseguir com a resposta imune. 
o Quando um camundongo é infectado por um vírus, células T CD8+ específicas para o vírus 
são ativadas e se diferenciam em CTLs no animal. Quando a função dessas células é 
analisada in vitro, vê-se que reconhecem e matam as células infectadas pelo vírus somente 
se essas células expressam moléculas MHC que são expressas no animal do qual os CTLs 
foram extraídos. Portanto, as células T devem ser específicas não somente para o antígeno, 
como também para as moléculas do MHC, e o reconhecimento antigênico pela célula T é 
restrito pelas moléculas do MHC que a célula T “enxerga”. Estudos subsequentes 
estabeleceram que o reconhecimento de antígenos por CTLs CD8+ é restrito por moléculas 
do MHC de classe I, enquanto as respostas dos linfócitos T CD4+ aos antígenos são restritas 
por moléculas do MHC de classe II. 
o Uma única célula T pode reconhecer um peptídeo específico exibido por apenas uma em 
meio a um amplo número de diferentes moléculas do MHC existentes. Esse fenômeno é 
chamado restrição do MHC. 
o Os receptores antigênicos das células T reconhecem ambos, peptídeo antigênico e 
moléculas do MHC, sendo o peptídeo responsável pela especificidade fina do 
reconhecimento antigênico e os resíduos de MHC respondendo pela restrição das células T 
ao MHC. Uma parte do peptídeo ligado é exposta a partir da abertura superior da fenda da 
molécula de MHC, e as cadeias laterais de aminoácidos desta porção do peptídeo são 
reconhecidas pelos receptores antigênicos das células T específicas. O mesmo receptor da 
célula T também interage com resíduos polimórficos das α-hélices da própria molécula de 
MHC. De maneira previsível, variações no antígeno peptídico ou na fenda de ligação ao 
peptídeo da molécula de MHC irão alterar a apresentação do peptídeo ou seu 
reconhecimento pelas células T. De fato, é possível aumentar a imunogenicidade de um 
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peptídeo incorporando a este um resíduo que fortaleça sua ligação às moléculas do MHC 
comumente herdadas em uma população. 
o Como as moléculas do MHC podem se ligar somente a peptídeos, contudo a maioria dos 
antígenos são proteínas grandes, é necessário haver um mecanismo pelo qual essas 
proteínas sejam quebradas em peptídeos capazes de se ligar às moléculas do MHC.