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8 A variação das respostas aos fármacos muda de acordo com várias situações: ✓ Raça, grupos étnicos e sexo (polimorfismos genéticos e hábitos culturais); ✓ Cronofarmacologia (horário da administração – ciclo circadiano); ex.: pacientes com asma, geralmente tem crises asmáticas por volta de 00:00 às 06:00 devido a diminuição do cortisol. Por isso, a administração de medicamentos para asma se dá cerca de 8 horas antes do pico da crise (ou seja, 8 horas da noite). ✓ Não obediência à posologia; tanto tomar antes ou depois do horário indicado. diminuição da concentração do fármaco no sangue. antimicrobianos – resistência. Biodisponibilidade; via da administração escolhida. Idade; Os fármacos podem agir nos: ✓ Ácidos nucléicos ✓ Enzimas ✓ Proteínas transportadoras ✓ Canais iônicos ✓ Receptores fisiológicos/farmacológicos ÁCIDOS NUCLÉICOS Em relação aos ácidos nucléicos, podemos usar como exemplo, o mecanismo de ação dos antimicrobianos utilizados para o tratamento de infecções. Na figura a seguir, ocorre o mecanismo de ação que envolve a inibição da síntese de ácido nucleico. alguns fármacos antimicrobianos utilizados no tratamento de infecção têm como objetivo entrar no microrganismo e impedir a replicação do material genético, e consequentemente a proliferação do organismo. O DNA, RNA, ribossomos, metabólitos, proteínas são alvos dos fármacos. ENZIMAS As enzimas são estruturas proteicas que estão presentes nas células. Quando interferimos na atividade da enzima, efeitos farmacológicos podem acontecer. ✓ Anti-inflamatórios não esteroidais (AINES) Inibidores da COX (Ciclooxigenase) O mecanismo de ação dos AINES é a interferência na Cascata da inflamação, impedindo que a inflamação progrida. Para isso, ocorre a inibição da enzima ciclooxigenase. farmacodinâmica ALVOS FARMACOLÓGICOS E MECANISMO DE AÇÃO DOS FÁRMACOS. 9 ex.: diclofenaco, AAS, nimesulida, dipirona, paracetamol, ibuprofeno. ✓ Inibidores da enzima conversa da angiotensina (IECA) Captopril e enalapril. O captopril é um fármaco anti-hipertensivo que reduz a pressão arterial agindo numa enzima especifica. Uma das formas do organismo aumentar a pressão arterial é a liberação da enzima renina pelos rins. A renina converte a angiotensinôgenio (proteína inativa) em angiotensina I. Essa por sua vez, vai ser convertida em angiotensina II por uma outra enzima, a ECA. A angiotensina II age nos receptores de membrana dos vasos sanguíneos, estimulando a sua vasoconstrição. Um indivíduo hipertenso pode estar com altos níveis de angiotensina II, logo faz uso de captopril para inibir a enzima ECA. Efeitos colaterais do captopril é a tosse seca. Isso porque a ECA tem outro papel fisiológico, a degradação da bradicinina no organismo. A bradicinina é uma substância endógena que participa de processos inflamatórios. Logo, teremos o acúmulo da bradicinina. Se o paciente estiver incomodado com a tosse, deve-se trocar a medicação. A diferença entre captopril e enalapril: O captopril é fármaco, enquanto o enalapril é pró-fármaco (substância inativa que precisa ser metabolizada pelo fígado). PROTEÍNAS TRANSPORTADORAS As proteínas transportadoras estão presentes nas células, permitindo a passagem de íons. ✓ O mecanismo de ação da Furosemida é a bloqueio da proteína transportadora que existe na alça de Henle, impedindo o transporte de Na+, K+ e Cl-. Os íons ficam retidos nos túbulos renais junto com uma grande quantidade de água, assim, promovendo uma intensa diurese. Fisiologicamente, a proteína transportadora presente na alça de Henle é responsável por transportar Na+, K+ e Cl- de dentro dos túbulos renais para o sangue mecanismo fisiológico para o aumento da pressão arterial. ✓ O mecanismo de ação do Omeprazol é inibir a bomba próton-potássio, assim reduzindo a quantidade de prótons na luz do estômago e consequentemente uma diminuição na acidez estomacal. Fisiologicamente, o estômago é ácido (secreções de ácidos). Existe uma célula na mucosa estomacal, a célula parietal, que tem uma proteína transportadora na membrana. Essa proteína, com o auxilio do ATP, joga prótons (H+) na luz do estômago e potássio para dentro da célula parietal. O excesso de prótons se combina com cloreto, formando o ácido clorídrico. Uma acidez estomacal muito alta pode causar úlceras na parede estomacal e no intestino (na região duodenal). 10 CANAIS IÔNICOS Os canais iônicos são proteínas presentes na membrana plasmática das células que permitem a passagem de íons. ✓ O mecanismo de ação dos anestésicos locais é o bloqueio dos canais iônicos de sódio presentes nas células, impedindo a entrada de sódio na célula neuronal. Se não entra sódio, a célula não despolariza, e consequentemente o indivíduo não sente dor. lidocaína e procaína. ✓ As hipoglicemiantes orais agem nos canais iônicos de potássio das células do pâncreas (β pancreática). Ocorre o fechamento dos canais de potássio, aumentando a concentração de potássio dentro da célula (fica retido), despolarizando a célula e abrindo os canais de cálcio. O cálcio entra, estimulando a liberação de insulina. são fármacos utilizados em pacientes com diabetes do tipo II. ex.: Glibenclamida. ✓ Os anti-hipertensivos vasodilatadores atuam nos canais iônicos dos vasos sanguíneos. Os canais iônicos permitem a entrada de cálcio no músculo liso vascular, gerando uma contração (vasoconstrição). Logo, o fármaco irá fechar os canais de cálcio para que não ocorra a contração. ex.: Nifedipino e anlodipino. Os receptores são estruturas molecular (proteínas) localizados na membrana plasmática ou citoplasma, que pode interagir com substâncias endógenas (fisiológica) e exógenas, sendo estas responsáveis pelas ações farmacológicas ou tóxicas. Os receptores farmacológicos e fisiológicos são classificados em quatro: 1. Canais iônicos ou receptores ionotrópicos; 2. Receptores metabotrópicos ou receptores acoplados a proteína G; 3. Receptores enzimáticos ou catalíticos; 4. Receptores intracelulares; RECEPTORES IONOTRÓPICOS Um dos mecanismos de ação envolvendo os receptores farmacológicos é o mecanismo dos anestésicos locais, que envolve o canal iônico; MECANISMO DE AÇÃO DOS ANESTÉSICOS LOCAIS Na célula neuronal, a entrada de sódio pelos canais iônicos permite a despolarização celular e consequentemente a percepção de dor. O anestésico local passa pela membrana plasmática, entra na célula neuronal e fecha o canal de sódio por dentro, bloqueando a sensação de dor. também chamado de receptor ionotrópico. MECANISMO DE AÇÃO DOS BENZODIAZEPÍNICOS Também conhecido como Diazepam, é usado para diversas situações clínicas como insônia, convulsão, ansiedade e até mesmo em quadros de dores. O que essas situações tem em comum? são patologias despolarizantes do sistema nervoso. Os benzodiazepínicos atuam nos canais iônicos (ou receptores ionotrópicos) de cloreto (Cl-). O fármaco se liga ao canal iônico e aumenta a afinidade do GABA (neurotransmissor endógeno) com o receptor, ou seja, irá estimular a interação do receptor com o neurotransmissor. Assim, quanto 11 mais benzodiazepínico se liga ao canal iônico, mais GABA se liga ao receptor. A ligação do GABA com o receptor (GABA A) vai estimular a abertura dos canais de cloreto, o Cl- entra e hiperpolariza a célula neuronal (negativo dentro). Quando o neurônio hiperpolariza, não consegue se comunicar com os outros. Assim, revertendo o quadro patológico. RECEPTORES METABOTRÓPICOS Ou receptores acoplados a proteína G. Estruturalmente, são receptores que atravessa e membrana plasmática sete vezes. O receptoracoplado a proteína G é uma proteína de membrana que está acoplado a uma proteína G na parte interna da célula. Essa proteína G tem três subunidades: cadeia α, β e γ. Irá ficar ligada à subunidade α no estado inativo do receptor quando não houver ninguém interagindo com ele, ficando ligando a uma molécula de GDP. ATIVAÇÃO DAS PROTEÍNAS G. Quando um fármaco agonista interage com o receptor acoplado a proteína G, ocorre a ativação da proteína. A proteína G, uma vez ativada, faz com que a subunidade α troque o GDP que tem acoplado pelo GTP. A subunidade α irá se separar das subunidades β e γ. Com essa troca, a subunidade α começa a fazer o seu trabalho dentro da célula. VIA DE TRANSDUÇÃO DA CICLASE DE ADENIL Onde acontece a via de transdução da ciclase de adenil? Coração! Nas nossas células cardíacas, temos receptores acoplado a proteína G. Estes são responsáveis pelo batimento cardíaco. Quando o fármaco interage com esse receptor, a subunidade α da proteína G irá ativar a enzima adenil ciclase (αs – α estimulatória). A enzima ativada irá converter ATP em cAMP (segundo mensageiro, dando continuidade a cascata). A formação de cAMP permite a ativação de PKA (proteína quinase A), iniciando uma cascata de fosforilação de proteínas. Na fosforilação de proteína é adicionado um fosfato a proteína, assim ativando ou inibindo as proteínas. Uma das proteínas fosforiladas pela PKA, é um canal de cálcio na membrana plasmática da célula cardíaca. O canal abre e o cálcio entra, com a entrada de cálcio na célula cardíaca ocorre contração. VIA DA TRANSDUÇÃO DA FOSFOLIPASE C O inicio é o mesmo, o fármaco ativa o receptor acoplado a proteína G. A subunidade α ativa (αq = estimulatória) irá induzir a atividade da enzima fosfolipase, estimulando-a. A enzima retira os fosfolipídios da membrana plasmática e converte em dois segundos mensageiros: DAG e IP3. Esses mensageiros continuam a cascata de eventos intracelulares, no sentido de aumentar o cálcio. 12 O IP3 estimula a saída de cálcio do reticulo endoplasmático para o citoplasma, enquanto o DAG ativa a proteína quinase C (PKC). A PKC inicia a cascata de fosforilação de proteínas, uma das proteínas é o canal de cálcio na membrana plasmática (entra cálcio na célula). O aumento de cálcio resulta a contração de músculo liso. Casos: brônquio constrição, glândulas salivares = salivação. RECEPTORES CATALÍTICOS Ou enzimáticos, são receptores de membrana, uma parte fica dentro e outra parte fica fora da célula. Alguns possuem somente um domínio transmembrana e outros dois domínios transmembranas (caso do receptor da insulina). Quando os níveis de glicose no sangue estão altos, o pâncreas libera insulina. Essa insulina vai para os tecidos periféricos e para outros locais do sistema nervoso central. A insulina atua nos receptores enzimáticos da membrana plasmática das células, quando a insulina se liga ao receptor e esse receptor é ativado, inicia-se uma cascata de fosforilação de proteína dentro da célula, aumentando a síntese de proteínas (entra elas, o GLUT). O GLUT é sintetizado dentro da célula, este se desloca e vai para a membrana plasmática, captando a glicose para dentro da célula. RECEPTORES INTRACELULARES São receptores que estão dentro da célula, podendo se encontrado no citoplasma ou no núcleo. O fármaco que interage com esse receptor tem que ser lipofílico para poder atravessar a membrana. Sem o fármaco, o receptor está inativo, devido a proteína Chaperona. Quando o fármaco interage, o receptor fica ativo, fármaco-receptor vai para o núcleo e estimula a síntese de proteínas ou inibi a síntese. ex.: corticoides, anti-inflamatórios esteroidais, anticoncepcionais. Em alguns casos, o fármaco faz efeito sem interagir com o receptor: 13 • Agem em algumas regiões inespecíficas; • Podem ser administrados em grandes doses; • Dependem das características físico- químicas do fármaco. ex.: diuréticos osmóticos (manitol); Laxantes formadores de massa (fibras); Antiácido; EDTA. Potência é a quantidade de fármaco necessária para produzir um determinado efeito. Enquanto eficácia é a reposta máxima produzida. No gráfico abaixo, ambos os fármacos são eficazes porquê gerarem resposta máxima, mas o fármaco A é mais potente. Isso, porque o fármaco A gerou resposta máxima em uma concentração menor. A ocupação de um receptor por uma molécula de um fármaco pode ou não resultar na ativação desse receptor. • Agonista: Ligam-se e ativam receptores; • Antagonistas: Ligam-se e não ativam receptores; O antagonista só ocupa o espaço no receptor, impedindo que o agonista se ligue ao receptor e o ative. TIPOS DE LIGANTES ANTAGONISTA Existe diversos tipos de antagonistas: C. O sítio de ligação do agonista é o mesmo do antagonista, ganha quem tiver em maior concentração. D. Tem dois sítios de ligação, um para o agonista e outro para o antagonista. Nesse caso, quem ganha é o antagonista porque este diminui a afinidade do agonista pelo receptor. No gráfico A: Em uma dada concentração, o agonista é quem se liga ao receptor, gerando resposta máxima. Quando adiciona o antagonista, as linhas mudam e o agonista só volta a apresentar resposta máxima quando aumenta a sua concentração. No gráfico B: Na presença do antagonista, ele quem ganha. O agonista sozinho consegue gerar resposta máxima, mas quando adicionado o antagonista ele não consegue mais. Então mesmo que aumenta a concentração do agonista, ele não consegue mais apresentar resposta máxima porque está na presença do antagonista. 14 AGONISTAS PARCIAIS É a substância que, mesmo que ela se ligue a 100% dos receptores, só consegue gerar uma eficácia de 50%. AGONISTAS INVERSOS O agonista inverso desliga o receptor. É usado em casos de patologias em que o receptor nas células fica ligados na ausência de qualquer ligante e somente um agonista inverso consegue desligar. É um dado que toda substancia química tem que indica o quanto ela é segura ou o quanto é tóxica. Essa faixa terapêutica é uma relação entre a dose letal e a dose eficaz, quanto mais estreita for essa relação mais perigosa é a droga; e quanto mais larga é a relação, mais segura é a droga.
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