Sistema imune

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Sistema imune
INTRODUÇÃO
• Imunidade: reação a substâncias estranhas, incluindo microorganismos, bem como macromoléculas (proteínas e polissacarídeos), independentemente das conseqüências fisiológicas ou patológicas dessa reação.
• O sistema imune é composto por células e moléculas responsáveis pela imunidade. 
• Resposta imune: resposta coletiva e coordenada à introdução de substâncias estranhas no organismo.
• A defesa contra os microrganismos é mediada pelas reações iniciais da imunidade inata e pelas respostas mais tardias da imunidade adquirida.
➜funções
• A função fisiológica do sistema imune é a defesa contra os microrganismos infecciosos. No entanto, exerce também outras funções:
 ↪ “Limpeza” do organismo: retirada de células mortas;
 ↪ Renovação de determinadas estruturas;
 ↪ Rejeição de enxertos;
 ↪ Memória imunológica;
 ↪ Destruição de células alteradas, que surgem como resultado de mitoses anormais: se não forem destruídas, podem dar origem a tumores.
 ↪ Não reação ao próprio.
IMUNIDADE INATA
• Também conhecida como não específica, é a primeira linha de defesa do organismo contra os antígenos e possui esse nome porque o termo inato significa natural (que nasce com a pessoa), portanto não é preciso o contato prévio com o patógeno para que a resposta se inicie. É constituída pela primeira linha de defesa composta pelas barreiras naturais e pela segunda linha de defesa composta pelo processo inflamatório e sistema complemento.
➜ 1- barreiras naturais
• Barreira mecânica: pele (sua superfície, a epiderme, é constituída de células mortas ricas em queratina e fortemente aderidas uma na outra, impedindo a entrada de microrganismos) e o muco presente na vagina, na cavidade nasal e no trato respiratório (ajuda a proteger os locais contra infecções, inibindo a mobilidade dos microrganismos).
• Barreira microbiológica: microbiota (flora) normal de bactérias, que fica localizada no intestino, na boca, na pele e na vagina (reduz a probabilidade desses micro-organismos se multiplicarem em número suficiente para causar uma doença).
• Barreira química: lisozima e a fosfolipase (enzimas encontradas na lágrima, saliva e secreção nasal, que podem destruir a parede celular das bactérias e desestabilizar as membranas bacterianas) e suco gástrico (possui o pH muito ácido, impedindo a proliferação e a passagem de microrganismos para outros locais).
➜ 2- Inflamação
• Ocorre quando os agentes agressores ultrapassam as barreiras naturais e invadem os tecidos, tendo a duração de até três a quatro dias. Após esse período, evolui para a inflamação crônica. São exemplos de inflamação: artrite, gastrite, laringite, dentre outros.
• As principais células que participam dessa ação são os neutrófilos, os macrófagos (possuem receptores, para reconhecer inúmeros antígenos e microrganismos) e as células naturais killer (NK) (também possuem esses receptores, mas reconhecem as células com alterações tumorais ou com infecções virais).
 ↪ Os neutrófilos e macrófagos, quando encontram um antígeno ou microrganismo, ligam-se por meio dos receptores, englobando esses agentes por um processo chamado fagocitose, no qual eles são degradados no interior da célula pela ação de enzimas digestivas ali presentes. As células NK possuem grânulos que auxiliam a destruição das células-alvos e facilitam a entrada de proteínas que vão induzir a apoptose (morte programada da célula) das células-alvo. Assim, eliminam as células com alterações e com infecções.
Outra forma de ativar as células NK é por meio dos macrófagos, os quais fagocitam as células infectadas e auxiliam a remoção da infecção. Na resposta, macrófagos e neutrófilos liberam citocinas e quimiocinas, que são sinalizadores químicos que vão recrutar mais células para combater essas substâncias estranhas.
IMUNIDADE ADQUIRIDA
• Também chamada de adaptativa, consiste em mecanismos mais altamente evoluídos: estimulados pela exposição aos agentes infecciosos (aumentam a capacidade defensiva a cada exposição sucessiva a um microorganismo em particular).
Componentes: linfócitos e seus produtos.
Antígenos: substâncias estranhas que induzem respostas específicas ou são alvo dessas respostas.
• Propriedade de memória: capacidade de a resposta imune adquirida guardar a memória do antígeno para casos de novo contato futuro; assim, a resposta acontecerá de forma mais rápida e mais intensa. Esse mecanismo de memória é realizado pelas células linfócitos T e B, chamadas de células de memória.
 ↪ Resposta imune humoral: é mediada por anticorpos e células linfócitos B e sua defesa contra os patógenos ocorre no ambiente extracelular (ativação dos anticorpos, maior ativação do complemento e eliminação dos microrganismos).
 ↪ Resposta imune celular: é mediada pelos linfócitos T e a defesa contra os patógenos ocorre no ambiente intracelular (ativação dos fagócitos pelas células T, eliminação dos microrganismos pelos fagócitos ativados).
➜Anticorpos e Resposta Imune Humoral
• Anticorpos são glicoproteínas da classe das imunoglobulinas, produzidos pelas células linfócitos B e plasmócitos, são circulantes no sangue e no plasma e têm a função de reconhecer e inativar patógenos que invadem o organismo. São diversificados e específicos na capacidade de reconhecimento de formas estranhas e constituem os principais mediadores da resposta imune adquirida humoral.
• A interação dos anticorpos com os antígenos formam o complexo antígeno-anticorpo, essa interação impede a ação do antígeno no organismo. Isso só é possível de acontecer no ambiente extracelular.
• Apresentam 5 classes:
 ↪ IgA (10-15%): neutralizam as toxinas e bloqueiam a ligação de antígenos nas superfícies de mucosas e encontram-se nas secreções, como colostro, leite materno, saliva, muco, fluido brônquico e secreção vaginal. 
 ↪ IgM (5-10%): são os maiores dos anticorpos, encontrados nos linfócitos B, sangue e linfa. Ativo contra microrganismos, aglutiva antígenos, o primeiro a ser produzido na resposta imunitária. 
 ↪ IgG (80%): apresentam estruturas pequenas e são os mais abundantes no sangue, linfa e intestino. Facilita a fogcitose, neutraliza toxinas e protege o feto (único anticorpo que atravessa a placenta).
 ↪ IgD (0,2%): encontrados nos linfócitos B, sangue e linfa, funcionam como receptores de antígenos nas superfícies dos linfócitos B.
 ↪ IgE (000,2%): presente no sangue. Participa das reações alérgicas, atua contra protozoários parasitas.
➜ Imunidade ativa e passiva
• Ativa: induzida pela exposição à um antígeno (vacinação ou infecção). Torna o organismo sensível e com produção ativa de anticorpos. Longo prazo.
• Passiva: o receptor torna-se imune sem ter sido exposto à um antígeno (soro), por transferência adotiva. Confere resistência rápida, porem passageira (anticorpos maternos para o feto).
 
SISTEMA COMPLEMENTO
• Sistema de proteínas plasmáticas C que podem ser ativadas diretamente por patógenos ou indiretamente através de anticorpos ligados a patógenos, levando a uma cascata de reações que acontecem na superfície do patógeno e gera componentes ativos com várias funções efetoras. Desempenha papel na imunidade inata e na adquirida.
• Entre os mediadores resultantes da cascata do sistema complemento, encontra-se o complexo de ataque à membrana (MAC) que destrói a célula-alvo, eliminando o agente infeccioso.
• Funções:
 ↪ Inflamação (C3a, C5a e C4a): estimulam a liberação da histamina dos mastócitos (permeabilidade vascular e vasodilatação).
 ↪ Fagocitose (C3b e produtos de sua quebra): agem como opsoninas nos patógenos e promovem a fagocitose pelos neutrófilos e macrófagos.
 ↪ Lise celular (ligação de C5b aos últimos componentes C6-C9): formação e deposição do complexo de ataque à membrana (MAC) nas células- permeáveis a água e íons- morte celular (lise).
INFLAMAÇÃO
• Reação de um tecido e da sua microcirculação a uma agressão endógena ou exógena, na tentativa de eliminar a causa inicial e suasconsequências.
• Estimulação por: infecções microbianas, traumatismo, queimaduras térmicas ou químicas, lacerações, lesão por irradiação, obstrução vascular, entre outras
➜inflamação aguda
• Rápida no início e de curta duração. É caracteriza por exsudação de fluidos e proteínas do plasma e migração de leucócitos.
• Função crítica da inflamação: enviar leucócitos ao local da injúria (quando fortemente ativados podem induzir dano tecidual e prolongar a inflamação) e ativar os leucócitos para eliminar os agentes agressores.
• Processos envolvendo os leucócitos na inflamação: 
 ↪ Recrutamento do sangue para dentro dos tecidos extravasculares.
 ↪ Reconhecimento dos micro-organismos e tecidos necróticos.
 ↪ Remoção do agente agressor. 
• Inicia-se a partir do momento em que as células apresentadoras de antígenos migram até os órgãos linfóides e apresentam o antígeno ao linfócito T.
Esse, por sua vez, é ativado, torna-se maior e inicia um processo de multiplicação denominada fase de proliferação clonal, resultando em milhões de clones capazes de auxiliar na destruição dos antígenos. Os linfócitos T CD4 (auxiliar) ativam, por meio das citocinas, os linfócitos B e T, ocorrendo a expansão clonal, formando-se linfócitos de memória. Juntamente, ocorre a diferenciação de linfócitos B em plasmócitos, com consequente produção de anticorpos. 
• As principais substâncias produzidas e presentes em um processo inflamatório agudo são IL-1, IL-6, TNF-alfa. Essas citocinas promovem diversas ações e eventos. Ao serem liberadas, ativam células endoteliais a expressarem moléculas de adesão, as selectinas. Com isso, os leucócitos que estão circulando no sangue, principalmente os neutrófilos e monócitos, iniciam um processo de rolamento se ligando fracamente às selectinas. Em seguida, também por estímulo das citocinas, principalmente TNF e IL-1, o endotélio começa a expressar integrinas, e nessas moléculas de adesão os neutrófilos e monócitos em processo de rolamento se ligam fortemente, e após essa forte ligação inicia-se o processo de diapedese, que consiste na passagem de tais leucócitos do vaso sanguíneo para o tecido, passagem essa que ocorre por entre as células endoteliais. 
• Mediadores químicos da inflamação: substâncias endógenas e exógenas liberadas durante o processo de inflamação, responsáveis por desencadear, amplificar e controlar a reação inflamatória e a resposta imune. São moléculas sintetizadas por células específicas do organismo ou produzidas pelo fígado, as quais promovem em geral: vasodilatação com aumento do fluxo sanguíneo; aumento da permeabilidade vascular; marginação, adesão e diapedese e quimiotaxia dos leucócitos; ataque ao agente invasor e opsonização.
 ↪ Principais mediadores:
*Derivados das células
 ↪ Aminas vasoativas: histamina e a serotonina. São uns dos primeiros mediadores a serem liberados durante a resposta inflamatória, gerando vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular. Encontradas em basófilos, mastócitos e plaquetas.
 ↪ Metabólitos do ácido araquidônico: prostaglandinas (vasodilatação, dor e febre), leucotrienos (permeabilidade vascular aumentada, quimiotaxia, adesão e ativação de leucócito). Encontrados nos mastócitos e leucócitos.
 ↪ Citocinas: interleucina 1 (IL-1) e o TNF. Ativação endotelial local, febre, dor, anorexia, hipotensão e resistência vascular diminuída. Encontradas nos macrófagos, células endoteliais, mastócitos.
 ↪ Fator ativador de plaquetas: vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular, adesão ao leucócito, quimiotaxia, desgranulação e explosão oxidativa. Encontrada nos leucócitos e mastócitos.
 ↪ Espécies reativas de oxigênio: morte dos micróbios e dano tecidual. Encontrada nos leucócitos.
 ↪ Óxido nítrico: relaxamento do músculo liso vascular e morte dos micróbios. Encontrada no endotélio e macrófagos.
*Derivados de proteínas do plasma
 ↪ Produtos do complemento: C5a, C3a, C4s. Quimiotaxia e ativação do leucócito, vasodilatação (estimulação do mastócito). Encontrados no plasma (produzido pelo fígado).
 ↪ Cininas: permeabilidade vascular aumentada, contração do músculo liso, vasodilatação e dor. Encontradas no plasma (produzido pelo fígado).
 ↪ Proteases ativas durante a coagulação: ativação endotelial e recrutamento de leucócito. Encontradas no plasma (produzido pelo fígado).
➜inflamação crônica
• Possui longa duração, é caracterizada por inflamação ativa (infiltrado de células mononucleares), com destruição tecidual e tentativa de reparar os danos (cicatrização). As causas são infecções persistentes; exposição prolongada a agentes potencialmente tóxicos, endógenos ou exógenos; auto-imunidade, dentre outras.
• Os monócitos circulantes são recrutados para a área de inflamação, aderem ao endotélio vascular e emigram para o tecido, transformando-se em macrófagos teciduais, que serão ativados. Tal ativação pode ocorrer por via não-imunológica, através da endotoxina, fibronectina e mediadores químicos ou através da via imunológica, com a presença de células T ativadas, que produzem citocinas, sendo a principal delas o Interferon gama (IFN-γ). A ativação macrocitária vai causar lesão tecidual, devido à produção de metabólitos tóxicos de oxigênio, proteases, fatores quimiotáticos dos neutrófilos, fatores de coagulação, metabólitos do ácido aracdônico e óxido nítrico. A fibrose ocorrerá porque os macrófagos produzem ainda fatores de crescimento (PDGF, TGF, TGF-β), citocinas fibrinogênicas, fatores de angiogênese (FGF) e colagenases de remodelamento. A presença de macrófagos do tecido cronicamente inflamado é garantida pelo recrutamento de monócitos no sangue, proliferação local de macrófagos e imobilização local dos macrófagos, sendo o primeiro mecanismo o mais importante.
• Outras células também estão envolvidas na inflamação crônica, como linfócitos T e B, plasmócitos, eosinófilos (abundantes nas reações imunes mediadas por IgE e infecções parasitárias), mastócitos (liberação de histamina).
• Inflamação granulomatosa: esforço celular para conter um agente agressor difícil de eliminar (micro-organismos envolvidos na tuberculose, lepra, sífilis, entre outros).
HIPERSENSIBILIDADE
• Resposta imune excessiva que traz prejuízo à saúde, ou seja, ocorrem reações exageradas do sistema imune, gerando lesões teciduais e potencialmente graves. Existem classificações de hipersensibilidade conforme o grau de comprometimento.
➜tipo I (imediata ou anafilática)
• É mediada pela IgE e suas células primárias são os mastócitos ou basófilos. Ela se manifesta em minutos após exposição ao alérgeno, o qual normalmente entra no organismo por meios como ingestão, inalação, injeção ou contato através de mucosas ou pele. Ex. Alergias, Asma Brônquica, Rinite, Anafilaxia.
 ↪ Fase de sensibilização: produção de IgE que se liga a receptores de alta afinidade presentes em mastócitos e basófilos
 ↪ Fase de ativação: degranulação de mastócitos e basófilos após a reexposição ao alérgeno 
 ↪ Fase efetora: ação de substâncias farmacologicamente ativa sobre os tecidos
• Mediadores farmacológicos:
 ↪ Pré-Formados: 
Histamina (contração)
Serotonina (contração, aumento de PV)
Fatores Quimiotáticos (ECF, PAF, IL-8)
 ↪ Recém-Formados:
Leucotrienos (contração prolongada)
Tromboxanas e Prostaglandinas (broncoconstricção, quimiot.)
PAF (agregação e liberação de mediadores- brococonstricção e vasodilatação). 
➜tipo II (citotóxica)
• Mediada por anticorpos IgM ou IgG e complemento, e as células são os fagócitos e NK (natural killer). Sua manifestação geralmente ocorre de cinco a oito horas após o contato com o antígeno, pode afetar vários órgãos e é comum nos casos de transfusão de sangue incompatível.  Ex. anemia hemolítica autoimune, síndrome de goodpasture.
• É desencadeada por anticorpos que se ligam a células e à matriz extracelular, podem ser anticorpos elicitados por antígenos estranhos altamente relacionados com auto-antígenos.
• Possui três mecanismos principais de ativação:Lise das células e fagocitose mediada por complemento (Anemia Hemolítica do Recém nascido).
Ativação local de neutrófilos e outros leucócitos, atraídos pelos intermediários do complemento quimiotáticos (glomerulonefrite).
Anticorpos bloqueadores ou estimuladores, sem dano tecidual direto (Doença de Graves).
➜tipo III (imune complexa)
• É mediada por complexos antígeno-anticorpo (ag-ac) IgG. Sua manifestação ocorre entre três a dez horas após a exposição ao antígeno e participam primariamente da resposta os neutrófilos e o sistema complemento. Suas manifestações clínicas são eritema, edema, necrose e hemorragias. Ex. Lúpus Eritematoso Sistêmico, Doença do Soro, Reação de Arthus.
• Natureza do antígeno:
 ↪ Antígenos infecciosos: hepatite B (antigenemia: doença crônica).
 ↪ Antígenos ambientais inócuos: esporos fúngicos induzem IgG – pulmão de fazendeiro. O uso de fármacos também induz hipersensibilidade, como na doença do soro. 
 ↪ Autoantígenos: auto-anticorpos contra DNA: lúpus eritematoso sistêmico.
• Desencadeada por imunocomplexos dirigidos a antígenos solúveis que se depositam em tecidos, causando danos geralmente sistêmicos.
• A reação tóxica é iniciada quando o Ag se liga ao Ac, tanto na circulação ou em locais extravasculares onde o Ag pode ser depositado. Deposição dos imunocomplexos nos tecidos e ativação do complemento, com quimiotaxia e ação de neutrófilos
Sítios de deposição preferenciais: sinóvia, glomérulos, pequenas artérias, endocárdio das válvulas cardíacas, capilares cerebrais.
• Mecanismos de inflamação:
 ↪ O complemento é ativado por complexos imunes: produção de anafilotoxinas, aumentam a permeabilidade dos vasos sanguíneos e são quimiotáticos para leucócitos
 ↪ Os complexos ligam-se a neutrófilos e os ativam. Os neutrófilos liberam enzimas proteolíticas, que lesam os vasos sanguíneos e iniciam a inflamação. Plaquetas ativadas induzem trombos.
➜tipo IV (celular ou tardia)
• É mediada por macrófagos e linfócitos T CD8. Manifesta-se de vinte e quatro a vinte e sete horas após a exposição ao antígeno. Os alérgenos se difundem através da pele ou mucosas e ativam os macrófagos e a imunidade celular.  Ex. Dermatite de contato, Esclerose Múltipla, Diabetes tipo I, Artrite Reumatóide.
• Mecanismo: infecção crônica, ativação de LT, resposta inflamatória, acúmulo de macrófagos, formação de granuloma e lesão tecidual.