2. Inflamação Aguda

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O que é a inflamação? 
A inflamação é uma resposta protectora do organismo que tem como objectivo eliminar a causa primária da 
agressão celular, bem como células e tecidos lesados ou necróticos. Sem o processo de inflamação as 
infecções não poderiam ser detectadas e as feridas não cicatrizariam. É, portanto, um acontecimento 
necessário à vida. 
 
Como ocorre a inflamação? 
Há uma diluição, destruição ou neutralização dos agentes nocivos (por exemplo, microrganismos, como 
bactérias, vírus ou toxinas). Os componentes da reacção inflamatória podem também, em certas ocasiões 
lesar tecidos normais. 
 
A agressão dos tecidos pode ser acompanhada por uma reacção inflamatória de três tipos: 
1. Tipo comum – reacção benéfica em que há eliminação do agente; 
2. Tipo prolongado – reacção em que o agente não é destruido, resistindo à irradicação; 
3. Tipo inapropriado – existe nas doenças auto-imunes e que dá oringem à inflamação crónica. 
 
Quais são e onde se encontram os componentes de reacção inflamatória? 
Inflamação 
Bibliografia: 
 Kumar V., Cotran R., Robbins S.; “Robbins Basic Pathology”; 8ª edição; 2007 
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 Patologia Geral

Aula: Inflamação Aguda

Data: 19 de Outubro de 2020 
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Os agentes da inflamação são: os leucócitos circulantes no sangue, as proteínas do plasma, o endotélio 
vascular e as células da matriz 
extracelular. 
 
Das proteínas do plasma, aquelas que 
mais se associam à resposta inflamatória 
são os elementos do complemento, 
que são mediadores na inflamação e 
têm, por isso, um papel importante na 
eliminação de microorganismos, e os 
factores de coagulação 
Dentro dos leucócitos destacam-se principalmente os linfócitos e os monócitos que vão dar origem aos 
macrófagos (com um papel importante na resposta imune, sendo uma fonte de mediadores como as 
citocinas). 
Na matriz extracelular encontram-se mastócitos que são uma fonte de mediadores como, por exemplo, a 
histamina que desempanha um papel fulcral no processo inflamatório. As células da matriz e certas 
proteínas que a constituem contribuem também para o processo de reparação do tecido lesado. 
As células endoteliais são uma fonte importante de mediadores como, por exemplo, as citocinas e o óxido 
nítrico. 
 
 Aguda - É rápida a começar e têm curta duração, pode durar desde minutos até dias. 
Caracteriza-se pela exsudação de soro e proteínas plasmáticas, ou seja, a saída de 
soro e de células do interior dos vasos para o tecido interesticial, que é o local da 
inflamação, e a acumulação predominante de neutrófilos no local da inflamação. 
INFLAMAÇÃO 
Crónica – É mais insidiosa e tem maior duração, podendo prolongar-se durante anos. 
Caracteriza-se pelo predomínio de linfócitos e de macrófagos, pela proliferação 
vascular (formação de novos vasos sanguíneos – angiogénese) e pela 
cicatrização/fibrose do tecido conjuntivo. 
 
Quais são os sinais clinicos da inflamação? 
Fig.1. Os componetes da resposta inflamatória e suas principais funções. 
 
As células e moléculas do sistema de defesa do hospedeiro circulam nos vasos sanguíneos, sendo o 
objectivo da reacção inflamatória encaminhá-las para o local da infecção onde se encontram os tecidos 
danificados. 
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Já na era clássica estes sinais se encontravam descritos. São quatro, conhecidos como o Quadrilátero de 
Celsius: rubor (eritema), calor, tumor (edema/inchaço) e a dor. Hoje em dia, fala-se de um quinto sinal, a 
perda de função, que existe devido a presença dos mediadores inflamatórios. 
 
Que acontecimentos podem despoletar a reacção inflamatória? 
 Infecções provocadas por bactérias, vírus, fungos ou parasitas; 
 Traumas, contusões, perfurações; 
 Agentes físicos ou químicos (agressão térmica) 
 Necrose celular (por enfarte isquémico ou por agressão química) 
 Corpos estranhos (estilhaços, picos, fios de sutura não retirados) 
 Reacções imunológicas (hipersensibilidade a substâncias ambientais ou alergias e doençãs auto-
imunes) 
Inflamação Aguda 
Na inflamação aguda vamos observar alterações a dois níveis: 
 Alterações vasculares - Observa-se um aumento do fluxo 
sanguíneo, ocorrendo uma vasodilatação, o que leva a um 
aumento da permeabilidade vascular (alterações estruturais 
ao nível das células endoteliais, que vão retrair, formando-se 
espaços intercelulares que, por sua vez, permitem a passagem 
de proteínas e células do interior dos vasos sanguíneos para o 
tecido interesticial). 
 Alterações celulares – correspondem à migração dos 
leucócitos (neutrófilos) da microcirculação e à sua acumulação e 
activação no local da agressão. 
Inicialmente ocorre uma vasoconstrição de alguns segundos, à qual se 
segue uma vasodilatação das arteríolas, o que leva a uma obstrução do leito capital a jusante, provocando 
o eritema e o aumento da temperatura. Com a permeabilidade da microcirculação o plasma, rico em 
proteínas, vai-se deslocar do interior dos capilares para o tecido interesticial. Esta diminuição de líquido nos 
capilares leva a um aumento da viscosidade do sangue, o que causa um abrandamento da circulação 
(estase sanguínea) desencadeando uma acumulação de neutrófilos na superfície endotelial dos vasos 
(marginação) – primeiro passo para a migração dos leucócitos do interior dos vasos para o local da 
inflamação no tecido interesticial. 
 
Qual a consequência do processo de permeabilização vascular? 
Fig.2. Alterações causadas pela inflamação 
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Num vaso sanguíneo normal a pressão osmótica interna 
vai ser igual à pressão osmótica externa, por isso os 
componentes do sangue circulam normalmente. No caso 
da presença dum estímulo inflamatório, este vai 
desencadear a vasodilatação arteriolar com o respectivo 
aumento do fluxo sanguíneo, originando um aumento da 
pressão hidrostática intravascular, que resulta num 
movimento de fluído dos capilares para os tecidos. O 
fluído inicial denomina-se transudado e é um 
ultrafiltrado de plasma sanguíneo com poucas proteínas. Contudo, muito rapidamente, esse transudado 
vai ser substituido por um exsudado [fluído rico em proteínas e células], devido a um aumento da 
permeabilidade vascular, ou seja, as células endoteliais vão retrair, formando-se uns espaços entre as 
células e, por isso, não só as proteínas mas também as células no interior do vaso vão poder extravazar 
para o tecido interesticial. Esta passagem de fluido é que leva ao edema característico da reacção 
inflamatória. 
Embora o transudado seja característico numa fase inicial da inflamação aguda, ele pode-se acumular em 
várias condições não inflamatórias, como por exemplo na insuficiência cardíaca congestiva em que há 
derrame na pleura. 
 
Quais são os mecanismos de permeabilidade vascular ? 
 Contracção das células endoteliais 
É o mecanismo mais frequente para o aumento da permeabilidade vascular. Numa situação normal 
existem “tight junctions” (um tipo de junções intercelulares) que vão ligar as células umas às outras, 
impedindo a passagem de fluido e células para o espaço interesticial. Contudo, após a acção de 
mediadores como, por exemplo, a histamina, a bradicinina ou leucotrienos, vão ocorrer alterações 
estruturais no citoesqueleto dessas células endoteliais que se retraem, formando os espaços entre 
as células já referidos, que permitem a passagem de fluídos para o espaço extravascular. Este 
processo é reversível, de curta duração (15 a 30 minutos) e é chamado de resposta imediata. 
 Lesão do endotélio 
A lesão de um vaso sanguíneo resulta no derrame vascular e na necrose das células endoteliais e 
do seu desprendimento da membrana basal e, portanto, devido a este processo, criam-se espaços 
que levam ao derrame de sangue. Este processo ocorre nas queimaduras, em certas infecções e é 
um processoque pode durar desde várias horas até dias, até que os vasos sejam trombosados e 
reparados com novas células endoteliais. Denomina-se resposta imediata sustentada. 
As células endoteliais também podem sofrer uma agressão directa que pode originar um derrame 
prolongado retardado (exemplo do escaldão quando se vai a praia, que só aparece, normalmente, 
passadas algumas horas ou no dia a seguir). 
 Agressão endotelial mediada por leucócitos 
Ocorre em consequência da acumulação de leucócitos ao longo da parede do vaso (acontece em 
queimaduras). Os leucócitos ao serem activados vão libertar mediadores que vão causar a 
agressão do endotélio acompanhada de necrose e do seu posterior desprendimento. 
Fig.3.Formação de transudados e exudados 
Fig.3. Formação de transudados e exudados 
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 Aumento das transcitose 
A transcitose é uma via vesicular intracelular que vai aumentar a permeabilidade vascular. Uma 
proteína é endocitada, transportada numa vesicula de transcitose através do citoplasma da célula 
endotelial e libertada no lado oposto da membrana, através de uma vesícula de exocitose. 
 Derrame a partir de neovasos 
Após a agressão de um tecido ocorre a reparação do mesmo, cujo processo envolve a formação 
de novos vasos (angiogénese). Ao se formarem esses novos vasos, a partir de vasos pré-
existentes, vai haver uma proliferação das células endoteliais para se constituir um novo vaso 
sanguíneo. No entanto, como as células endoteliais ainda não são maduras, as junções 
intercelulares também não se encontram bem organizadas, desencadeando um derrame de 
componentes sanguíneos para a matriz extracelular. 
Estes mecanismos, embora tenham sido explicados separadamente, não actuam obrigatoriamente 
individualmente numa determinada situação. Eles podem participar em conjunto na resposta de um 
qualquer estímulo. No exemplo de uma queimadura, o derrame vai resultar da contracção do endotélio via 
mediadores, da agressão directa das células endoteliais e, finalmente, da lesão do endotélio mediada por 
leucócitos. É a combinação de esses três mecanismos que vai aumentar o derrame para o tecido 
interesticial. 
 
Qual é, então, a função da resposta inflamatória? 
A função da resposta inflamatória é fornecer leucócitos, que serão neutrófilos no caso da inflamação aguda, 
ao local da agressão e de os activar nesse local. 
E qual a função dos leucócitos? 
A função dos leucócitos passa pela ingestão dos agentes agressores, a destruição de microrganismos, 
como as bactérias ou os vírus, e a eliminação de tecidos necróticos ou elementos estranhos exógenos. 
No entanto, os leucócitos, uma vez activados, podem danificar tecidos e prolongar a infecção (inflamação 
crónica). Deste modo, a chave para um funcionamento normal do processo inflamatório é o 
organismo assegurar que os leucócitos só são recrutados e activados quando necessário. 
Como ocorre o processo de recrutamento dos leucócitos para o local da agressão? 
Após o mecanismo de estase, o abrandamento da circulação sanguínea, segue-se o processo de 
marginação, em que os leucócitos se vão aproximar da camada endotelial,rodar sobre a sua superfície e 
aderir ao endotélio transitoriamente. De seguida, transmigram entre as células endoteliais e, finalmente, 
caminham através do tecido interesticial até atingirem o local da agressão. 
Como nos vasos sanguíneos os glóbulos vermelhos se movem mais rapidamente que os leucócitos, tendo 
em conta as diferenças de volume entre eles, e devido ao fluxo laminar, os leucócitos vão ser empurrados 
para a periferia do vaso e vão, por isso, ter oportunidade de interagir com as células endoteliais. Ao 
contactarem com a superfície das células endoteliais, os leucócitos vão rolar sobre esta, aderindo às células 
transitoriamente. 
Fig.4. Processo de migração leucocitária 
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Este processo é mediado por moléculas de adesão da família da selectinas. As selectinas são receptores 
expressos na superfície leucócitos e na superfície das células endoteliais, e possuem um domínio 
extracelular que se liga a açucares, que são 
as lectinas. Existem várias membros da 
família das selectinas: a E-Selectina (que 
se encontra no endotélio), a P-Selectina 
(no endotélio e nas plaquetas) e a L-
Selectina (nos leucócitos). As selectinas 
são expressas em baixos níveis nas células 
normais, portanto, numa situação normal, 
não existe adesão de leucócitos e 
plaquetas à camada endotelial. Contudo, a 
expressão destes receptores é induzida em minutos, após a estimulação por mediadores inflamatórios 
como as citocinas Interleucina-1 (IL-1) e o Factor Necrótico Tumoral (TNF) no locais de inflamação ou de 
lesão tecidular. 
Após a marginação e o rolamento dos leucócitos sobre a camada endotelial este vão aderir firmemente à 
superfície endotelial. Este adesão é mediada por integrinas. As integrinas são glicoproteínas 
transmembranares expressas à superfície dos leucócitos, numa conformação de baixa afinidade e, por isso, 
normalmente não vão aderir ao endotélio. No entanto, interagem com os seus ligandos na membrana das 
células endoteliais, quando activadas por quemocinas. As quemocinas são citocinas quimioatractivas que 
são segregadas nos locais da inflamação. Elas encontram-se no tecido interesticial e, na situação de uma 
agressão tecidular, elas ligam-se à superfície das células endoteliais. Os leucócitos ao rolarem na superfície 
da camada endotelial vão contactar com as quemocinas, sendo activados. As integrinas no leucócito, que 
se encontram num estado de baixa afinidade, vão sofrer uma alteração conformacional para um estado de 
alta afinidade, permitindo assim a sua firme adesão ao endotélio. 
Simultaneamente, citocinas como o TNF e a IL-1 vão activar o endotélio e vão aumentar a expressão de 
ligandos para essas integrinas. As citocinas são segregadas nos locais da infecção e os ligandos para estas 
moléculas incluem o I-CAM1 (molécula de adesão intercelular) V-CAM (molécula de adesão vascular). 
Como ocorre a passagem do leucócito para o tecido interesticial? 
Quando o leucócito ja se encontra aderido firmemente à célula endotelial, ele vai transmigrar, ou seja, vai 
atravessar a parede vascular entre as junções intercelulares – diapedese. Essa transmigrassão é mediada 
por moléculas de adesão chamadas PE-CAM (“platelet endothelial cell adhesion molecule”) que são 
expressas à superfície tanto do leucócito como da células endotelial. 
Os leucócitos vão também sintetizar enzimas (colagenases) que degradam a membrana basal, 
possibilitando a sua passagem através da parede vascular e a sua posterior migração para o local da 
agressão. 
Como se processa a migração dos leucócitos no tecido interesticial? 
A migração dos leucócitos do tecido interesticial é conduzida por quemocinas (produzidas no tecido extra-
vascular) que estimulam e guiam os leucócitos. Estes vão lançar pseudópodes, que são extensões da 
Fig.4. Migração leucocitária 
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célula, que se vão direccionar para onde há um maior gradiente de moléculas quimioatractivas como a 
quemocina. Pela interacção complexa entre atraentes, repelentes e moléculas de adesão, os leucócitos vão 
encaminhar-se para o local da agressão. Essas moléculas quimiotáxicas ligam-se a receptores específicos 
da superfície celular que estão acopolados à proteína G. 
Os factores quimiotáxicos mais importantes para a migração dos leucócitos são os produtos bacterianos, os 
produtos do metabolismo do acido araquidónico (leucotrieno B4), as citocinas (como o exemplo da família 
das quemocinas) e os componentes do sistema do complemento. 
O tipo de população celular que faz a migração no tecido interesticial difere com o tempo de duração do 
processo inflamatório. Assim, após uma determinada lesão, há acumulação de neutrófilos, nas primeiras 6 a 
24 horas, que vão ser substítuidos por monócitos e macrófagos, nas 24 a 48 horas seguintes.No exemplo de um paciente com um enfarte do miocárdio, nas primeiras 24 horas há um infiltrado de 
neutrófilos, conjugado com a estase e aumento de viscosidade sanguíneos falados anteriormente. Ao fim de 
24 a 48 horas esta população de neutrófilos é, gradualmente, substituída por um infiltrado de monócitos e 
macrófagos que têm dimensões muito maiores. 
A que factores se deve a migração dos neutrófilos nas primeiras 6-24h? 
1. São muito mais numerosos no interior do vaso sanguíneo 
2. Respondem mais rapidamente às moléculas quimioatractivas 
3. Ligam-se mais firmemente às moleculas de adesão induzidas pelo endotélio 
4. Quando penetram no tecido interesticial têm uma semi-vida muito mais curta (morrem por apoptose 
– morte celular programada – entre 24 a 48 horas) 
 
No entando, existem excepções: 
 Nas infecções causadas por pseudomonas, que geralmente acontecem em meio hospitalar, o 
recrutamento de neutrófilos pode durar dias; 
 Nas infecções virais, os linfócitos podem ser as primeiras células a chegar ao local da infecção; 
 Em reacções de hipersensibilidade (alergias, por exemplo), granulócitos e eosinófilos podem ser o 
principal tipo de células encontrado no local da inflamação. 
 
Como é feita a activação dos leucócitos? 
Os leucócitos expressam à sua superfície celular, na sua membrana, receptores que vão detectar a 
presença de microrganismos: toll-like receptors que vão reconhecer endotoxinas (como os 
lipopolissacáridos) e produtos bacterianos, receptores transmembranares ligados a proteína G que vão 
reconhecer alguns péptidos bacterianos, ou outras famílias de receptores como o receptor da citocina e o 
receptor fagocítico. 
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A activação leucocitária resulta na amplificação das seguintes funções: a fagocitose das partículas, a 
produção das substâncias que vão destruir os microrganismos fagocitados e os tecidos danificados e a 
produção de mediadores que vai amplificar a reacção inflamatória (que incluem metabolitos do ácido 
araquidónico e as citocinas). 
O processo de fagocitose consiste em 3 passos: 
1. Reconhecimento de um microrganismo e a 
sua ligação ao receptor fagocítico 
2. Ingestão do microrganismo e formação de 
um fagossoma que se vai fundir com um 
lisossoma (com enzimas hidrolíticas), 
constituindo um fagolisossoma 
3. Degradação do microrganismo no interior 
do fagolisossoma 
Os leucócitos ligam-se e ingerem a maioria dos 
microrganismos via receptores de superfície 
(receptores fagocíticos) que vão reconhecer componentes dos microrganismos (bactérias, vírus) ou de 
células mortas denominados opsoninas (funcionam como um “bilhete de identidade”). Depois do 
reconhecimento do microrganismo, este é encaminhado para uma vesícula de endocitose para se poder 
prosseguir com a fagocitose. 
No interior do fagolisossoma, existem espécies de oxigénio reactivo e enzimas lisossomais que vão 
degradar o agente lesivo. Por isso é que, quando não inactivados ou inapropriadamente direccionados, os 
leucócitos provocam lesões nos tecidos normais, sendo esta a base de muitas doenças agudas e crónicas 
nos humanos. Isto acontece porque os mecanismos pelos quais os leucócitos lesam os tecidos normais são 
iguais aos mecanismos utilizados na defesa anti-microbiana, porque os leucócitos uma vez activados não 
destinguem um agente agressor do hospedeiro. 
Existem, por isso, várias doenças inflamatórias causadas por leucócitos: rejeição aguda de transplantes, 
asma, vasculite e situações crónicas como a artrite reumatóide, asma arteroesclerose e a fibrose pulmonar. 
A deficiência na função dos leucócitos também levam a um aumento da susceptibilidade a infecções, cujas 
causas mais comuns são: 
 A supressão da medula óssea - causada por tumores; 
 A quimioterapia - leva a um decréscimo no número de leucócitos; 
 Doenças metabólicas - como, por exemplo, a diabetes que causa anormalidades na função dos 
leucócitos, designadamente nos mecanismos de adesão e de quimiotaxia; 
 Doenças genéticas – que podem provocar uma deficiência na adesão dos leucócitos dificultanto a 
sua migração dos vasos para o local da inflamação, ou na actividade bactericida (por exemplo na 
activação do oxigénio reactivo, provocando uma doença granulomatosa crónica) ou, ainda, na fusão 
dos lisossomas com os fagossomas (sindrome de Chédiak-Higashi). 
 
Fig.5. Activação leucocitária 
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Existem dois tipos de mediadores químicos na inflamação: 
 
Como ocorre a resolução da inflamação aguda? 
 Os fagócitos vão ingerir os microrganismos, os tecidos necrosados e leucócitos perto do local da 
inflamação 
 Os vasos linfáticos vão drenar o edema e proteínas 
 Os leucócitos vão morrer por apoptose e vão produzir mediadores que inibem o processo 
O que irá acontecer, então, depois de todos estes processos? 
 
Se, por outro lado, o agente lesivo resistir à degradação, pode-se instalar um quadro de inflamação 
crónica. Esta, por sua vez, pode ou reverter-se num quadro de resolução ou acabar em fibrose do 
tecido, isto é, morte das células e sua substituição por tecido conjuntivo, o que inivitavelmente levará à 
perda de função. 
Se tudo correr como o esperado, ou seja, se a resposta à inflamação for benéfica, há a resolução do 
problema com a remoção do estímulo lesivo (remoção das células e dos mediadores inflamatórios) e a 
reposição das células que foram danificadas e da função normal do tecido ou do órgão. 
inflamatório. 
 Vão ser, também, produzidos factores de crescimento que vão substituir as células que foram 
danificadas e a matriz extracelular, deste modo, o orgão vai ter uma função normal e uma histologia 
normal 
 Mediadores derivados das células 
São produzidos no interior das células e actuam no local da agressão. 
Existem mediadores pré-formados no interior de grânulos, como, por exemplo, a histamina, que ao 
serem libertados actuam, provocando a contracção das células endoteliais. Encontram-se dentro 
dos mastócitos, dos basófilos e das plaquetas. 
Outros mediadores são os produzidos in vivo, que são fabricados na máquina de síntese proteíca e 
são sintetizados de novo, como, por exemplo, as prostaglandinas, os leucotrienos, as espécies 
reactivas de oxigénio, o óxido nítrico, as citocinas e os neuropéptidos. São produzidos nos 
leucócitos, nos macrófagos e, no caso do óxido nítrico, nas células nervosas. 
 Mediadores derivados do plasma 
São produzidos geralmente no fígado, ou seja, não são fabricados localmente, vêm através da 
circulação sanguínea e, portanto, são produzidos numa forma não activa e só são activados, 
normalmente, numa clivagem proteolítica no local da agressão. São exemplos disto o sistema do 
complemento e o factor XII que tem um papel na coagulação e na fibrinólise 
Mediadores químicos na inflamação