Ansiolíticos e Hipnóticos

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23.10.2020 Farmacologia Geral Aula 10 – Profa.Alheteia 
Ansiolíticos e Hipnóticos 
Fármaco Ansiolítico é o primeiro grau 
de sedação do SNC. Reduz a ansiedade 
e exercer um efeito calmante. 
Fármaco Hipnótico produzir sonolência 
e estimular o início e a manutenção de 
um estado de sono. Os efeitos hipnóticos 
envolvem uma depressão mais 
pronunciada do SNC do que a sedação. 
∴Um fármaco sedativo diminui a 
atividade, modera a excitação e acalma 
a pessoa que o recebe, ao passo que um 
fármaco hipnótico produz sonolência e 
facilita o início e a manutenção do sono 
que lembra o natural em suas 
características eletroencefalográficas e 
do qual o indivíduo pode ser facilmente 
acordado. 
∴A sedação é um efeito colateral de 
muitos fármacos que geralmente não são 
depressores do SNC (p. ex., agentes anti-
histamínicos e antipsicóticos). 
Ansiedade 
o Aumento da vigilância 
o Secreção de corticosteroides 
o Emoções negativas 
o Hiperatividade autonômica 
o Efeitos Somático 
 
Interferência com as atividades 
produtivas normais. 
Ansiedade Patológica: percebe-se 
com comprometimento do desempenho. 
Normalmente, esta correlacionado 
quando a ansiedade interfere com a 
produtividade da pessoa; haverá uma 
interferência nas relações interpessoais. 
Transtornos de Ansiedade 
Generalizado (TAG) - Estado permanente 
de ansiedade excessivo. 
Transtornos de Ansiedade Social - 
Medo de estar e interagir com pessoas. 
Transtorno do pânico - Ataques súbitos 
de medo. 
Transtorno de estresse pós-traumático 
(TEPT) - Desencadeado por lembranças 
estressores 
Transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) 
- Comportamento compulsivo ritualista 
Fobias - Medo de objetos ou situações 
específicas. 
Visão Geral 
Ansiolíticos 
o Benzodiazepínicos 
o Antidepressivos 
o Buspirona 
o Antiepilépticos 
o Antipsicóticos 
o β-bloqueadores 
Hipnóticos 
o Benzodiazepínicos 
o Agonistas seletivos GABAA 
o Agonistas melatoninérgicos 
Classes de Fármacos Ansiolíticos 
Benzodiazepínico 
Utilizado para: 
o Tratar a ansiedade aguda 
(“SOS") e a insônia 
o Rápido controle de ataques de 
pânico 
o Podem ser usados durante a 
estabilização de um paciente 
iniciou tratamento com 
antidepressivo. - Efeito rápido, 
consegue controlar o individuo 
até o antidepressivo fazer 
efeito; contudo, devido aos 
problemas indesejados, a longo 
prazo, pode prejudicar a 
memoria anterógrada de 
memoria mais recente 
(interferindo no aprendizado). 
o Efeitos secundários indesejáveis: 
amnésia, redução da 
coordenação motora, 
tolerância e dependência física 
 
O que difere um ansiolítico de um 
hipnótico será a dose aplicada. 
Barbitúricos – fármaco de uso 
terapêutico mais estreito. 
2 
Benzodiazepínicos – fármaco 
relativamente mais seguro em relação 
aos barbitúricos, pois ele não passa de 
níveis anestésicos. Já os barbitúricos, 
ministrados em excesso, podem levar ao 
coma. 
*Benzodiazepínico (Diazepam) 
estabiliza e o antidepressivo trata. 
∴Os sedativo-hipnóticos 
benzodiazepínicos pode ocorrer coma 
com doses muito altas, nem a anestesia 
para cirurgia nem a intoxicação fatal é 
produzida por benzodiazepínicos na 
ausência de outros fármacos com ações 
depressoras do SNC; uma exceção 
importante é o midazolam, que foi 
associado a redução do volume 
respiratório e da frequência respiratória. 
Além disso, existem antagonistas 
específicos dos benzodiazepínicos. 
∴ Apenas dois dos efeitos desses 
fármacos resultam de ações periféricas: a 
vasodilatação coronária, observada após 
administração intravenosa de doses 
terape ̂uticas de certos benzodiazepínicos, 
e o bloqueio neuromuscular, que se 
observa apenas com doses muito altas. 
Fármacos Antidepressivos 
(ISRSs, ISRSNs, ADTs) 
Eficazes no tratamento do distúrbio de 
ansiedade generalizada, fobias, distúrbio 
da ansiedade social e distúrbio do 
estresse pós-traumático. 
Necessário 3 ou mais semanas para os 
efeitos aparecerem. 
Primeira linha no TAG e ansiedade 
crônica. 
Buspirona 
Agonista do receptor 5-HT1A 
Alguns fármacos antiepilépticos (p. 
ex., gabapentina, pregabalina, valproato 
e levetiracetam) têm propriedades 
ansiolíticas 
Alguns agentes antipsicóticos podem 
ser utéis para tratar algumas formas de 
ansiedade, mas têm efeitos secundários 
significativos 
Os antagonistas β-adrenérgicos são 
utilizados principalmente para reduzir os 
sintomas físicos da ansiedade (tremor, 
palpitações etc.); não têm efeito no 
componente afetivo. 
Benzodiazepínicos 
A primeira molécula desse grupo foi 
descoberta em 1961, o Clordiazepóxido, 
ao qual, possui diferenças no 
comportamento farmacocinético. 
Substancia sintética descoberta 
acidentalmente. 
Possui muitos anéis aromáticos, 
aumenta sua composição lipofílica + uma 
porção alógena, sendo essencial para o 
efeito ansiolítico. 
Ação mais curta – hipnóticos. 
Ação mais longa – ansiolíticos e 
sedativos. 
 
Neurotransmissor GABA (ácido gama-
aminobuírico) = principal neurotransmissor 
inibidor do SNC. 
Alvo do GABA = receptores do tipo 
GABA (GABAA, GABAB e GABAC). 
Receptor acoplado a proteína Gi → 
inibem a enzima adenilato-ciclase,	→ 
reduz AMPc → abertura dos canais de K 
(pós-sinaptico = hiperpolarização) → 
fechamento dos canais de cálcio (pré-
sináptico = diminui exocitose). 
Receptores GABAA 
Receptores do tipo GABAA é um canal 
iônico, ou seja, inotrópico. Quando o 
GABA se liga a esse canal, ele abre e 
responde a íons de cloreto gerando a 
hiperpolarização. Quando mais 
hiperpolariza, mais difícil de despolarizar, 
diminuindo a excitabilidade, diminuindo o 
efeito inibitório. 
Glutamato – neurotransmissor 
excitatório; se liga em receptores AMPA, 
NMDA e CAINATO. 
6 subtipos subunidade 𝜶, 4 subtipos β e 
3 subtipos 𝜸. 
3 
BZDs ligam-se através da interface 
entre as subunidades 𝜶 e β, mas apenas 
as isoformas que contêm as subunidades 
𝜸 2 e 𝜶 1, 𝜶 2, 𝜶 3 ou 𝜶 5. 
 
*O ligante endógeno sempre vai gerar 
uma resposta acoplada ao tipo de 
receptor. O agonista endógeno (que é o 
neurotransmissor sempre vai gerar efeito) 
pode ser inibitório ou excitatório 
Mecanismo de ação 
Aumento da frequência da abertura 
dos canais GABAA → aumenta inibição 
da transmissão sináptica do SNC 
modulador alostérica positivo 
1. aumenta a frequência de 
abertura 
2. Seu sitio de ligação será 
diferente do sítio de ligação do 
GABAA 
3. O efeito só ocorre na presença 
do agonista endógeno, 
potencialização a ação do 
GABA. 
 
IMAGEM: 
o curva azul deslocada para 
esquerda representa um 
aumento da potencia do 
neurotransmissor – precisa-se de 
uma quantidade menor de 
GABA para ter a mesma 
magnitude dos ions cloreto 
(hiperpolarização). 
Benzodiazempinico liga-se → 
altera a conformação → GABA 
terá maior afinidade pelos sítios 
de ligação → aumento na 
potencia → deslocando a 
curva para esquerda 
 
𝛼1: efeitos sedativos, hipnótico, 
anticonvulsivante 
𝛼 2: efeito ansiolítico 
𝛼 2, 𝛼 3 e 𝛼 5: relaxamento muscular 
𝛼 1 e 𝛼 5: amnésia 
*GABAA, os subtipos 𝛼2,3 e 5 
predominam em neurônios motores 
inferiores. 
*Depende do subtipo de receptor, 
modulador e de onde esse subtipo 
predomina no sistema nervoso que atua. 
Principais Efeitos dos 
Benzodiazepínicos 
Redução da ansiedade e agressão 
o Tratar estados de ansiedade 
aguda e emergências 
comportamentais 
o Pré-medicação antes de 
procedimentos curtos e 
invasivos 
o Midazolam: induzir anestesia 
Hipnótico 
Efeitos Anticonvulsantes 
o Clonazepam, diazepam e 
lorazepam - tratamento da 
epilepsia 
o IV: controle do estado de mal 
epiléptico 
o Diazepam: via retal em 
crianças, controle de crises 
epilépticas agudas 
Redução do tônus muscular 
o Ação nos receptores GABAA na 
medula (interneurônios 
inibitórios) 
o A redução do tônus muscular 
aparente é possível sem 
considerável perda de 
coordenação 
- Devido a essa subunidade, ele não seria um bom 
anestesico 
4 
Amnésia anterógrada 
o Importante para “esquecer” de 
procedimentos invasivos 
o Em uso prolongado,Interfere no 
aprendizado 
o Flunitrapam – “boa noite 
cinderela” - efeito perigoso, 
potencializando a sedação, o 
individuo ficará letagico, fala 
arrastada, sonolência e não irá 
lembrar do que foi feito. 
Aspectos Farmacocinéticos 
Bem absorvidos quando administrados 
oralmente 
Vias intravenosa ou retal (sangue → 
órgão mais profundidos [cérebro + 
cérebro] → atravessa a barreira 
hematoencefálica no cérebro. 
*Se acumular em tecido adiposo, 
aumenta o tempo de meia visa, devido a 
diminuição da sua excreção, pois só 
começa a sair desse tecido quando as 
concentrações dos outros lugares sair – 
efeito de ressaca – sedação diurna do 
individuo. 
Alta solubilidade lipídica – importante 
para atravessar as barreiras, ex.: 
hematoencefálica. Quanto mais 
lipossolúvel, mais rápido será seu início de 
ação. 
Interações via CYP3A4 – importante 
metabolizador. 
Compostos de ação de curta, média e 
longa duração 
o curta duração: úteis como 
hipnóticos, com poucos efeitos 
de ressaca ao acordar 
o longa duração: úteis como 
ansiolíticos e anticonvulsivantes 
Interação farmacodinâmica 
(potencialização do efeito sedativo), 
interação farmacocinética (álcool inibe a 
potencialização) = toxicidade 
* álcool atuará como inibidor da 
CYP3A4, inibindo a potencialização, 
aumento de meia vida, aumento de 
níveis plasmáticos do benzodiazepínico 
gerando a toxicidade. 
Desmetildiazepam: metabólito ativo 
meia-vida de cerca de 60 h → efeito 
cumulativo, ressacas prolongadas com 
uso repetitivo. 
Os compostos de curta duração: 
metabolizados diretamente pela 
conjugação com glicuronídeo 
 
*Ácido glicurônico: utilizado em 
metabolismo de 2ª fase. Metabolismo 
direta de curta duração pela conjugação 
com glicuronídeo. 
 
Usos Clínicos dos Sedativos-Hipnóticos 
 
Efeitos Indesejáveis 
Advindos do uso terapêutico 
Toxicidade ocasionada por overdose- 
pessoas com problemas respiratórios, 
metabólicos, cardíacos, casos de 
interação (alcoólica, Opioides), 
intolerância. 
Tolerância e dependência – síndrome 
de abstinência caracterizado por 
sintomas físicos. 
5 
Efeitos Colaterais Durante o Uso 
Terapêutico 
Sonolência, confusão mental, 
sensação de “ressaca” 
Amnésia anterógrada 
Comprometimento da coordenação 
motora 
Precaução com idosos 
Mesmo os compostos com ação de 
curta duração podem produzir 
dificuldade no desempenho laboral e na 
capacidade de condução. 
Critérios de Beers – 2019 
Lista de medicamentos que podem ser 
perigosos para idosos. 
Tabela 5: Medicamentos com 
interações medicamentosas entre as 
drogas 
o Evitar o uso de opioides em 
pacientes que utilizem 
benzodiazepínicos, 
gabapentina ou pregabalina 
por maior risco de sedação 
excessiva e depressão 
respiratória; 
o O uso de agentes que atuam 
no SNC (antidepressivos, 
antipsicóticos, 
benzodiazepínicos, 
antagonistas dos receptores 
benzodiazepínicos, 
antiepilépticos e opioides) de 
modo simultâneo em mais de 
três drogas foi colocado em 
uma única recomendação de 
cautela por aumento do risco 
de queda (até então se 
considerava cada fármaco em 
separado); 
Toxicidade Aguda 
São consideravelmente menos 
perigosos que outros fármacos 
ansiolíticos/hipnóticos 
Rebaixamento de consciência com 
depressão grave das funções respiratória 
e cardiovascular 
Depressão aditiva do SNC com etanol 
e outras substâncias 
Antagonista: flumazenil 
 
 
 
Antagonista competitivo 
 Usos: intoxicação por 
benzodiazepínicos (normalmente usado 
apenas se a respiração está gravemente 
deprimida) - I.V 
Rápida ação, efeito dura 2h 
Pode precipitar a síndrome de 
abstinência aguda 
Podem ocorrer convulsões - isso é mais 
frequente nos pacientes que fazem uso 
de antidepressivos tricíclicos. 
 
*Naloxexona (IV, emergência); 
Naltrexona (VO, ambulatorial) 
Tolerância e Dependência 
o Tolerância: alteração em 
termos do receptor 
(infrarregulação, tempo de 
ocupação), mas o mecanismo 
não é bem compreendido 
o Tolerância ao efeito hipnótico é 
menor 
o Interrupção abrupta → 
síndrome de abstinência: 
aumento de ansiedade rebote 
durante semanas ou meses, 
com tremor, nervosismo, 
confusão mental, tonturas, 
zumbidos, agitação e insônia 
Flumazenil 
 
6 
Outros Fármacos Ansiolíticos 
Buspirona 
Agonista parcial dos receptores 5-HT1A 
o Expressos nos corpos celulares 
serotoninérgicos dos núcleos da 
rafe (autorreceptores) e em 
neurônios póssinápticos no 
hipocampo 
o *fecha canais de cálcio em 
níveis pré-sinapticos; em pós-
sinaoticos abem canais de 
potássio. 
o Inibitório (Gi) 
 
o Agonista 5-HT1A → início ação 
mais prolongado 
o Também inibe a atividade de 
neurônios noradrenérgicos no 
locus coeruleus, interferindo nas 
reações de excitação 
o Também tem ação em 
receptores D2 
 
o Sem efeito sedativo e hipnótico 
o Sem propriedades 
anticonvulsivantes ou 
miorrelaxantes 
o Menor risco de dependência e 
abstinência 
o Não potencializa ação de 
outros sedativos 
o Mais efetiva no TAG 
o Menos efetiva na ansiedade 
grave e nos transtornos do 
pânico 
Efeitos adversos: Náuseas, tontura, 
cefaleia, inquietação. 
Hipnóticos 
Insônia: transitória ou crônica 
Tratamento não farmacológico 
Um bom hipnótico: 
o Reduzir latência até o sono 
o Proporcionar sono com 
duração suficiente 
o Mínimo efeito de ressaca 
o Pouco efeito na atividade 
motora durante a vigília 
Fármacos hipnóticos utilizados: 
o Benzodiazepínicos de curta 
duração 
o Agonistas seletivos GABAA - 
Zolpidem, Zaleplon, Zopiclona 
o Agonistas dos receptores da 
melatonina MT1 e MT2 - 
melatonina e ramelteona 
(Rozerem ®) 
o Anti-histamínicos (ex: 
difenidramina e prometazina) 
o Antagonista dos receptores de 
orexina (OX1 e OX2) – 
suvorexant 
*Orexina – presentes no hipocampo, 
maiores quantidade aumentam o tempo 
de vigília no sono. 
Benzodiazepínicos 
Diminui latência até o sono e 
aumentam a duração do sono NREM 
Agentes de curta duração produzem 
menor efeito “ressaca” 
Diazepam: efeito de ação mais longo 
→ tratar a insônia associada a ansiedade 
diurna 
Tolerância: 2 semanas 
Usar o menor tempo possível 
Insônia rebote após cessar uso 
Hipnóticos mais Recentes 
Ação semelhante dos BZDs, alvo é 
GABAA 
o são agonistas que interagem 
seletivamente com receptores 
que contém subunidade 𝛼1 
Rapidamente absorvidos no TGI, rápido 
início de ação e meia-vida de eliminação 
curta. 
Encurtam o tempo de indução do 
sono, reduzem o número de despertares 
noturnos e aumentam o tempo total de 
sono 
o modificam menos a arquitetura 
do sono do que os BZDs 
Não tem propriedades 
anticonvulsivantes, ansiolíticas e 
miorrelaxantes dos BZDs 
Poucos efeitos amnésicos 
Poucos efeitos de abstinência 
Risco de dependência e indonia 
rebote. 
Principais efeitos colaterais do zolpidem 
(relacionados com a dose) 
o sonolência e tontura (5%) 
o dor de cabeça (3%) 
o sintomas gastrointestinais (4%) 
7 
o problemas de memória (1% a 
2%) 
o pesadelos (1% a 2%) 
o confusão mental (1% a 2%) 
Agonistas de Melatonina 
Receptores MT1 e MT2 são envolvidos 
na regulação do sono 
o Reduzem latência do sono 
o Pouco efeito na arquitetura do 
sono 
o Sem sintomas significativos de 
abstinência 
o Eficazes para tratar insônia em 
idosos e crianças autistas 
https://www.youtube.com/watch?v=M
Rr6Ov2Uyc4&feature=youtu.be 
∴Sistema Nervoso Central 
Embora os benzodiazepínicos 
modifiquem a atividade de todos os níveis 
do neuroeixo, algumas estruturas são 
preferencialmente afetadas. Os 
benzodiazepínicos não produzem os 
mesmos graus de depressão neuronal 
produzidos pelos barbitúricos e 
anestésicos voláteis. Todos os 
benzodiazepínicos têm perfis 
farmacológicos similares. Entretanto, esses 
fármacos diferem em seletividade e assim 
a utilidade clínica de cada um deles varia 
consideravelmente. 
À medida que a dose de um 
benzodiazepínico é aumentada, a 
sedação progride para a hipnose e daí 
para o estupor. 
Os benzodiazepínicos parecem 
exercer a maior partedos seus efeitos 
interagindo com receptores de 
neurotransmissores inibitórios ativados 
diretamente por GABA. Os receptores 
inotrópicos GABAA são constituídos de 
cinco subunidades que se dispõem de 
modo a formar um canal de cloreto 
completo. Eles são responsáveis pela 
maior parte da neurotransmissor inibitório 
no SNC. Os benzodiazepínicos atuam nos 
receptores GABAA ligando-se diretamente 
a um local especifico distinto do ponto de 
ligação do GABA. Ao contrário dos 
barbitúricos, os benzodiazepínicos não 
ativam os receptores GABAA diretamente; 
em vez disso, os benzodiazepínicos atuam 
de maneira alostérica modulando os 
efeitos do GABA. Os benzodiazepínicos e 
os análogos do GABA ligam-se a seus 
respectivos locais nas membranas 
cerebrais com afinidade nanomolar. Os 
fármacos modulam a ligac ̧ão do GABA e 
este altera a ligação dos 
benzodiazepínicos de modo alostérico. 
Os agonistas no local de ligação dos 
benzodiazepínicos deslocam para a 
esquerda a curva de concentrac ̧ão-
resposta do GABA, ao passo que os 
agonistas inversos desviam a curva para a 
direita. 
Um desses antagonistas, o flumazenil, é 
usado clinicamente para reverter os 
efeitos de altas doses de 
benzodiazepínicos. Os resultados 
comportamentais e eletrofisiológicos dos 
benzodiazepínicos também podem ser 
reduzidos ou preveni- dos pelo tratamento 
prévio com antagonistas do local de 
ligação do GABA (p. ex., bicuculina). 
Respiração. Em doses mais altas, como 
as usadas para medicação pré-
anestésica ou para endoscopia, os 
benzodiazepínicos deprimem levemente 
a ventilação alveolar e causam acidose 
respiratória não como consequência da 
redução do estímulo hipercápnico, mas 
sim do estímulo hipóxico; esses efeitos são 
maiores em pacientes com doença 
pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), o 
que pode resultar em hipóxia alveolar e/ 
ou narcose por CO2. Eles podem causar 
apneia durante a anestesia ou quando 
administrados com opioides. Pacientes 
gravemente intoxicados por 
benzodiazepínicos requerem assistência 
respiratória apenas quando ingerirem 
outro fármaco depressor do SNC, mais 
comumente o etanol. 
Em contraste, doses hipnóticas de 
benzodiazepínicos podem piorar os 
distúrbios respiratórios relacionados ao 
sono, por afetarem de maneira adversa o 
controle sobre os músculos das vias 
respiratórias superiores, ou por diminuírem 
a resposta ventilatória ao CO2. Este último 
efeito pode causar hipoventilação e 
hipoxemia em alguns pacientes com 
DPOC grave, embora os 
benzodiazepínicos possam, em algumas 
instâncias, melhorar o sono e a sua 
estrutura. 
Em pacientes com apneia obstrutiva 
do sono (AOS), doses hipnóticas de 
benzodiazepínicos podem diminuir o tônus 
muscular das vias respiratórias superiores e 
exagerar o impacto dos episódios 
apneicos sobre a hipóxia alveolar, a 
hipertensão pulmonar e a carga 
ventricular cardíaca. Muitos clínicos 
consideram a presença de AOS como 
8 
uma contraindicação ao uso de álcool ou 
de qualquer agente sedativo hipnótico, 
incluindo os benzodiazepínicos; deve-se 
também ter cautela com pacientes que 
roncam regularmente, pois a obstrução 
parcial das vias respiratórias pode 
converter-se, sob a influência desses 
fármacos, em uma AOS. Além disso, os 
benzodiazepínicos podem promover o 
surgimento de episódios de apneia 
durante o sono REM (associados a 
decréscimos na saturação de oxigênio) 
em pacientes que estão se recuperando 
de um infarto do miocárdio. Entretanto, 
não há descrição de qualquer impacto 
desses fármacos sobre a sobrevivência de 
pacientes com doença cardíaca. 
Sistema cardiovascular. Os efeitos 
cardiovasculares dos benzodiazepínicos 
não têm importância em indivíduos 
normais, exceto na intoxicação grave; os 
efeitos adversos em pacientes com 
distúrbios obstrutivas relacionados ao sono 
ou com doença cardíaca. Em doses pré-
anestésicas, todos os benzodiazepínicos 
diminuem a pressão sanguínea e 
aumentam a frequência cardíaca. Com o 
midazolam, os efeitos parecem estar 
relacionados a uma diminuição da 
resistência periférica, mas com o 
diazepam eles são secundários a um 
decréscimo no trabalho ventricular 
esquerdo e no débito cardíaco. O 
diazepam aumenta o fluxo coronário, 
possivelmente porque provoca um 
crescimento das concentrações 
intersticiais de adenosina. O acúmulo 
desse metabólito cardiodepressor 
também pode explicar os efeitos 
inotrópicos negativos do fármaco. Em 
grandes doses, o midazolam diminui 
consideravelmente o fluxo sanguíneo e a 
assimilação de oxigênio do cérebro. 
Trato GI. Alguns gastrenterologistas 
julgam que os benzodiazepínicos são 
capazes de melhorar uma variedade de 
distúrbios gastrintestinais "relacionados 
com a ansiedade". Há poucas evidências 
de ação direta. Eles protegem 
parcialmente contra as úlceras de 
estresse em ratos, e o diazepam diminui 
notavelmente a secreção gástrica 
noturna em seres humanos. Outros 
agentes são consideravelmente mais 
eficazes nos distúrbios ácido-pépticos. 
 
 
Metabolismo da Benzabiazepinico 
Para os benzodiazepínicos com um 
substituinte na posição 1 (ou 2) do anel 
diazepínico, a fase inicial e mais rápida do 
metabolismo envolve a modificação e/ou 
a remoção do substituinte. Com exceção 
do triazolam, alprazolam, estazolam e 
midazolam, que contêm ou um anel 
triazol ou imidazol fusionado, os produtos 
finais são compostos N-desalquilados 
biologicamente ativos. Um desses 
compostos, o nordazepam, é um 
importante metabólito, comum à 
biotransformac ̧ão do diazepam, 
clorazepato e prazepam; é também 
formado a partir do demoxepam, um 
importante metabólito do 
clordiazepóxido. 
A segunda fase do metabolismo 
envolve a hidroxilação na posição três e 
também habitualmente resulta em um 
derivado ativo (p. ex., o oxazepam a 
partir do nordazepam). Essas reações têm 
taxas habitualmente muito mais lentas 
que as do primeiro estagio (meias-vidas> 
40-50 h) de tal modo que não ocorre um 
apreciável acúmulo de produtos 
hidroxilados com substituintes intactos na 
posição um. Há duas importantes 
exceções a esta regra: (1) pequenas 
quantidades de temazepina acumulam-
se durante a administração crônica de 
diazepam e (2) após a substituição do 
enxofre pelo oxigênio no quazepam, a 
maior parte do 2-oxoquazepam resultante 
é lentamente hidroxilado na posição três, 
sem remoção do grupo N-alquil. 
Entretanto, apenas pequenas 
quantidades do derivado 3-hidroxila se 
acumulam durante a administração 
crônica de quazepam, pois esse 
composto é conjugado a uma taxa 
extraordinariamente rápida. Em contraste, 
o N-desalquilflurazepam formado pela via 
metabólica "menor" acumula-se durante 
a administração de quazepam e contribui 
significativamente para o efeito clínico 
global. 
A terceira das principais fases do 
metabolismo é a conjugação dos 
compostos 3-hidroxila, principalmente 
com o ácido glicurônico; as meias-vidas 
dessas reações são em geral de 6-12 h e 
os produtos são invariavelmente inativos. 
A conjugação é apenas uma das 
principais vias de metabolismo do 
oxazepam e do lorazepam e é a via 
9 
preferencial para o temazepam, por 
causa da conversão mais lenta desse 
composto a oxazepam. O triazolam e 
alprazolam são metabolizados 
principalmente por uma hidroxilação 
inicial do grupo metila sobre o anel triazol 
fusionado; a ausência de um resíduo de 
cloro no anel C do alprazolam reduz 
significativamente essa reação. Os 
produtos, às vezes denominados 
compostos a-hidroxilados, são bastante 
ativos, mas metabolizados de forma muito 
rápida, principalmente por conjungação 
com o ácido glicorônico, de modo que 
não há acúmulo apreciável dos 
metabólitos ativos. O anel triazol 
fusionado do estazolam carece de um 
grupo metila e é hidroxilado apenas em 
extensão limitada; a principal via de 
metabolismo envolve a formação de 
derivado 3-hidroxila. Os derivados 
hidroxila correspondentes ao triazolam e 
ao alprazolam também se formam em 
significativa extensão. Comparada com a 
dos compostos sem o anel trizasol, a taxa 
dessa reaçãopara os três fármacos é 
extraordinariamente rápida, e os 
compostos 3-hidroxila são rapidamente 
conjugados ou oxidados de forma 
adicional a derivados benzofenônicos 
antes da excreção. 
O midazolam é logo metabolizado, 
principalmente por hidroxilação do grupo 
metila no anel imidazol fusionado; 
formando-se apenas pequenas 
quantidades de composto 3-hidroxila. O 
composto 𝛼-hidroxilado, que tem 
apreciável atividade biológica, é 
eliminado após a conjugação com ácido 
glicorônico, com uma meia-vida de 1 
hora. Um acúmulo variável e às vezes 
substancial deste metabólito já foi 
observado durante a infusão intravenosa. 
Referencias 
- FORMAN, Stuart A.. Farmacologia da 
Neurotransmissão GABAérgica e 
Glutamatérgica. In: GOLAN, David 
E.. Princípios de Farmacologia: a base 
fisiopatológica da farmacologia. 3. ed. Rio 
de Janeiro: Guanabara Koogan, 2014. 
Cap. 12. p. 374-416. 
 
- MIHIC, S. John. Hipnóticos e sedativos. In: 
L.BRUNTON, Laurence. Farmacologia da 
Terapêutica de Goodman&Gilman. 12. ed. 
Rio de Janeiro: Artmed, 2012. Cap. 17. p. 
457-479. (∴). 
 
- RANG, H.P. Transmissão 
noradrenérgica In. RITTER,J.M. 
Farmacologia. 8. Ed. Rio de Janeiro: 
Elsevier, 2016. Cap. 42.