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Resumo de Imunologia Básica

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Imunologia Básica
Conceitos básicos (Aula 1)
Imunologia: Estudos dos mecanismos que mantém a homeostase do organismo.
Anticorpo (Ac): Também chamado de imunoglobulina, è o receptor solúvel do linfócito B.
Antígeno(Ag): Substância que produz resposta imunológica (patógenos)
Funções da resposta imune:
A) Reconhecimento imunológico e ligação aos patógenos 
B) Funções imunes efetoras para eliminação de patógenos 
C) Regulação imune (lenta ou rápida)
D) Memória imunológica – lembrança que impede que nova infecção se estabeleça.
· Progenitores de células da resposta imune
Células tronco hematopoiéticas da medula óssea se diferenciam em dois progenitores: Linfóide e Mieloide.
A) Progenitor Mieloide (resposta inata): 
Macrófagos: principais constituintes da resposta imune inata. Digerem patógenos e não precisam ser expostos aos antígenos previamente. (Célula de longa duração)
Neutrófilos: células de curta duração, fazem fagocitose e originam o pus.
Mastócitos: são responsáveis por mediar as respostas alérgicas e proteger mucosas.
Eosinofilos: defesa na infecção parasitária.
Células dendríticas: capturam patógenos na periferia e os expõe para linfócitos T virgens.
B) Progenitor linfoide (resposta adaptativa)
Linfócitos B: Produzido na medula óssea de ossos longos, se diferenciam em plasmocitos quando entram em contato com antígenos, produzindo anticorpos solúveis e células de memória 
Linfócitos T: produzidos na medula óssea e amadurecidos no timo, são ativos via APC’s profissionais, que processam e expõe MHC (classe 1 ou 2) em suas superfícies.
Células NK(Natural Killers): responsáveis por matar células infectadas. 
· Órgãos Linfóides
A) Órgãos linfóides primários: Produção e diferenciação de células do progenitor linfoide (linfócitos) > Medula de ossos longos (Linfócito B) e Timur (Linfócito T).
B) Órgãos linfóides secundários: Sede da resposta imuno adaptativa (Maturação de linfócitos) >Linfonodos conectado pela rede linfática<
· Linfócitos Virgens 
 Linfócitos B e T que não se encontraram com os antígenos são diferenciados em células efetoras na presença de infecção e necessitam de dois sinais:
A) Sinal de especificidade: Ligação do antígeno na célula.
B) Sinal de coestimulacão: Transmitido das células dendríticas para Linfócito T, e de linfócito T para linfócito B.
 
 Quando ocorre a infecção na periferia, grandes quantidades de antígenos são capturados por células dentridicas e levados aos linfonodos, onde apresentam os antígenos para os Linfócitos T. Depois desses linfócitos passarem por um período de proliferação e diferenciação, deixam os linfonodos através dos vasos linfáticos, em rumo ao sítio de infecção.
· Resposta imune inata (já nasce com ela)
Rápida, invariável, número limitado de receptores (pouca especificidade), resposta constante.
 A resposta inata ativa os macrófagos – células que expressam receptores para muitos constituintes bacterianos-, os macrofagos ativos vão secretar citocinas e químiocinas que são proteínas responsáveis pela inflamação (dor, calor, inchaço e calor). A vasodilatação e o aumento da permeabilidade dos vasos sanguíneos, possibilitam que os leucócitos cheguem ao local da inflamação para dar início a resposta adaptativa. 
 Quando um antígeno penetra no organismo, ele encontra primeiramente elementos do sistema imune inato, caso o sistema inato falhe em prevenir a doença o sistema imunológico adaptativo entra em ação.
· Resposta imune adaptativa
Lenta, variável, alta especificidade, melhora durante a resposta
 A célula dendrítica leva o patogenos para os linfonodos, onde eles são reconhecidos pelos linfócitos T, dando início a resposta adaptativa. Essa resposta vai dar origem a memória imunológica específica, de maneira que numa próxima infecção pelo mesmo agente o indivíduo não será afetado. 
· Seleção Clonal 
Frente a exposição a um antígeno, os progenitores de linfócitos se diferenciam e proliferam. Os linfócitos auto-reativos são removidos e o que se liga ao antígeno é ativado e sofrerá expansão clonal. Cada linfócito possui somente um receptor de antígeno de especificidade única, que é diferente em cada linfócito. Os receptores são gerados por uma combinação de rearranjo de segmentos genicos somáticos. 
· Mecanismos de reconhecimento e células efetoras 
 Os linfócitos B depois de ativos, se diferenciam em plasmocitos e secretam anticorpos hidrossolúveis (imunoglobulinas). Os anticorpos fazem a neutralização – Ligação a patógenos para bloquear seu acesso às células-, opsonalização – revestimento de patógenos para aumentar o poder de fagocitose por aumentar o reconhecimento por macrofagos-, e a ativação do sistema complemento -proteínas que farão o complexo ataque a membrana na bactéria para destruí-la.
 Quando os antígenos se encontram no interioridade células eles não podem ser reconhecidos pelos anticorpos, nesse caso a destruição é feita pelos linfócitos T. Os linfócitos T citotóxicos (CD8+/ MHC classe 1) secretam fatores para a morte celular, e os linfócitos T auxiliares (CD4+/ MHC classe 2) sinalizam para que macrofagos eliminem os patógenos, e ajudam a diferenciar os linfócitos B.
Anticorpos – Estrutura e diversidade (Aula 2)
 Quando receptores de célula B (BCR) são ativados, eles produzem e secretam a forma solúvel do receptor (Anticorpos). As imunoglobulinas tem função de neutralização, opsonalização e ativação do sistema complemento – servem como ponte entre o patógeno e mecanismos efetores.
 Os anticorpos proteicos possuem açúcar em sua estrutura (são glicosilados), a glicosilação dos anticorpos aumenta a sua solubilidade e tempo de meia vida, além de evitar exposição de sítios passiveis a professora e ajudar o reconhecimento por leptina. 
 Tanto na cadeia leve como na pesada existem regiões de domínios variáveis (V) e constantes ( C). No domínio variável existem regiões de baixa variabilidade e hipervariabilidade, essas regiões de hipervariabilidade são chamadas de CDR e formam as 6 alças responsáveis por se conectar aos antígenos, já as regiões de baixa variabilidade(FR) tem função de expor corretamente a CDR.
· Epitopos
Existem dois tipos de epitopos, os lineares e os descontínuos (estruturais).
A) Lineares: todos os elementos reconhecidos estão próximos na estrutura primária do antígeno, logo este é preferencial para vacinas porque a desnaturação do patógeno não modifica sua estrutura primária.
B) Descontinuo (estrutural): sítio de ligação produzido pela conformação do antígeno e dependente de sua estrutura terciária, se o antígeno modificar sua conformação o epitopos não será mais compatível.
· Natureza da ligação antígeno-anticorpo 
Não covalentes, mas a junção de variados tipos de interações fracas resultam em uma interação forte. Podemos moldar a força da ligação a partir de alterações no pH, temperatura e força iônica do meio para fortalecer ou enfraquecer a ligação.
· Diversidade das imunoglobulinas
Os mecanismos que geram diversidade entre as imunoglobulinas são em ordem: Rearranjo gênico, adição de nucleotídeos N e P, pareamento independente de cadeias pesadas e leves, hipermutação somática e troca de isotipo.
· Antes do contato com o antígeno:
A) Rearranjo gênico: seleção aleatória de segmentos gênicos não funcionais para criar um gene funcional que reconheça o patógeno. (Cadeia leve segmento VxJ e cadeia pesada segmento VxJxD). As sequências RSS sinalizam para a maquinaria enzimática RAG o local para a clivagem do DNA, de modo a rearranjar o DNA da célula pela remoção de íntrons.
B) Adição de nucleotídeos N e P: durante o mecanismo de rearranjo gênico, RAGS podem deixar espaços entre o DNA, e para aprimorar mais a diversidade dos anticorpos, as TdT’s adicionam nucleotídeos ou fazem deleção em alguns segmentos.
C) Pareamento independente de cadeias leves e pesadas: quando a cadeia pesada é feita, ela sofre expansão clonal para parear com as mais diversas cadeias leves disponíveis.
· Após o contato com o antígeno 
D) Hipermutação Somática: mutações na cadeia variável para aprimorarafinidade química com o antígeno, os anticorpos que forem aprimorados se conectam mais tempo com o antígeno e tem ganho evolutivo na expansão clonal, necessitando apenas 1 sinal para ser ativo. 
E) Troca de isotipo: mudança na região constante da cadeia pesada, que determina a classe do anticorpo (IgG, IgM, IgD, IgA, IgE). Co-expressão regulada por processamento alternativo do RNA – retira introns a partir de cadeia nascente de RNA). Os isótopos tem varias propriedades diferentes, como tempo de ½ vida, localização, presença de dobradiças, forma (pentâmeros ou Dimeros), etc.
Reconhecimento dos antígenos pelos linfócitos T (Aula 3)
 TCR (Receptor de célula T): tem cadeia beta e alfa(95%) ou Gama e beta(5%). Essas cadeias são formadas por distintos fragmentos gênicos rearranjados. Para receptores de linfócitos T existem mais possibilidades de estruturas do que para BCR.
 O TCR assemelha-se a região Fab (variável) do anticorpo. Eles possuem co-receptores chamados de CD3, que se associam as cadeias alfa e beta para ajudar na sinalização para dentro da célula T.
· TCR vs BCR
 O anticorpo é solúvel e reconhece nos espaços extracelulares a superfície dos antígenos das mais variadas naturezas (protéicas, lipídica, etc). Já os receptores de linfócito T reconhecem apenas antígenos peptidicos que tenham sido processados, montados e apresentados por APC’s. Enquanto o BCR reconhece epitopos da superfície do patógeno, o TCR reconhecerá epitopo dentro deste.
· Processamento e apresentação de antígenos ao TCR
 A apresentação de antígenos é feita pelas proteínas MHC (Classe 1 ou 2), que ficam na face externa da membrana plasmática com os fragmentos peptidicos dos antígenos.
 Os peptídeos se ligam aos MHC’s através de resíduos de ancoragem. Estes resíduos tem características químicas semelhantes, podendo ter afinidade pelos mais diversos peptídeos simultaneamente.
 Os genes que codificam MHC’s são polimórficos e tem expressão co-dominante, o que causa uma grande variabilidade entre a população. É preferível que o pai e a mãe de um indivíduo tenha haploticos bem diferentes para que o filho seja imuno competente, podendo ligar variados antígenos nos resíduos de ancoramento.
*A diversidade do MHC é gerada a partir das varias possibilidades de genes. NÃO TEM REARRANJO GÊNICO.
· MHC classe 1
Constituído por uma cadeia alfa e uma proteína B2-Imunoglobulina. A cadeia alfa produz um sulco na estrutura para receber o peptídeo. Como este MHC tem apenas uma cadeia, ele possui menos flexibilidade que o classe 2, podendo transportar peptídeos menores, ligando-os nas extremidades do sulco. 
 As moléculas de MHC classe 1 não deixam o retículo endoplasmático nunca, a não ser que estejam ligadas aos peptídeos antigênicos. Estes peptídeos são deixados no RE por proteassomos que capturam patógenos intracelulares.
 Quando o MHC classe 1 chega a superfície, ele sinaliza para linfócitos T citotóxicos CD8+ que vão levar a morte da célula infectada. A classe 1 está presente tanto nas células do tecido linfoide quando outras células nucleadas.
· MHC classe 2
 Constituído por uma cadeia alfa e uma beta, essas duas cadeias são responsáveis por se estruturar de forma a criar um sulco para ligação no peptídeos o que confere maior flexibilidade ao MHC de classe 2, que pode completar peptídeos maiores ligando-os ao longo do sulco. 
 Peptídeos montados no MHC de classe 2 vem de antígenos proteicos que estão no meio extracelular, estes foram internalizados e digeridos pelas vesículas lisossomais. Estas vesículas contendo o peptídeo antigênico fundem-se a vesículas que contenham o MHC 2 advindas do golgi, quando ocorre esta fusão a CLIP (proteína que bloqueia entrada do peptídeo no MHC) vai se dissociar com a ajuda do HLADM. 
 O MHC classe 2 é reconhecidos pelos Linfócitos T auxiliares CD4+, que ativam linfócitos B e aprimoram a fagocitose. Este MHC está presente apenas nas células do tecido linfoide.
Diferenciação dos linfócitos (Aula 4)
· Diferenciação dos linfócitos B 
As células B se desenvolvem na medula óssea e migram para os órgãos linfóides periféricos onde podem ser ativadas pelo antígeno. A expansão clonal da célula B grande com cadeia pesada pronta possibilita o pareamento de varias cadeias leves diferentes, o que ajuda já diversidade das imunoglobulinas.
· Órgão linfoide primário 
1º) Reunião de repertório: Células B progenitoras rearranjam seus genes de imunoglobulinas na medula óssea.
2º) Seleção negativa: células B imaturas que se ligam a componentes do organismo humano ( auto-reativas) são removidas.
· Órgão linfoide secundário
3º)Seleção positiva: As células que entram no tecido linfoide secundário tornam-se células B maduras (quimiocinas nos folículos primários ativam-nas), enquanto que as que falham em entrar (anérgicas) são eliminadas. 
4º)Recirculação de células maduras pela linfa e corrente sanguínea até encontrarem com o antígeno.
5º) Células que reconhecem o patógeno serão ativadas e sofrerão expansão clonal, originando plasmocitos que se diferenciam em linfócitos e células de memória.
Células foliculares dendríticas: auxiliam na ativação de linfócitos B, e evitam a apoptose de células de memória porque possuem pedaços de antígenos.

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