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Bioquímica - Metabolismo do ferro e xenobióticos

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é chamado de efeito de primeira passagem. Se o metabolismo hepático for extenso, a quantidade de fármaco que irá alcançar o tecido alvo é muito pequena sendo necessário aumentar a dose para obter o efeito esperado. Certos fármacos não devem ser administrado via oral, apenas parenteral por causa de sua baixa biodisponibilidade.
 Embora o fígado seja o órgão mais importante no metabolismo dos fármacos, todos os tecidos do corpo são capazes de metabolizar em certo grau essas substâncias. Os locais particularmente ativos incluem a pele, os pulmões, o trato gastrintestinal e os rins. O GI pode ainda contribuir para o efeito de primeira passagem.
Vias de metabolismo 
 Os fármacos e outros xenobioticos sofrem biotransformação antes de sua excreção. Muitos produtos farmacêuticos são lipofilicos, o que permite que eles atravessem as membranas celulares, mas apesar dessa propriedade aumentar a biodisponibilidade dos fármacos, ela também pode dificultar sua excreção renal, visto que para ser eliminado na urina é necessário que o fármaco seja hidrofílico.
 As reações de biotranformação frequentemente aumentam a hidrofibicidade dos compostos para torná-los mais passíveis de excreção. Existem dois tipos de
 reações: as de oxidação/ redução (fase 1) e de conjugação/hidrólise (fase 2).
 Reações de oxidação transforma o fármaco em metabólicos mais hidrofílicos pela adição ou exposição de grupos funcionais polares como OH, SH e NH. Com frequência isso torna os metabolitos inativos e passíveis de excreção. Entretanto, alguns prorutos necessitam de modificações adicionais antes de serem excretados. As reações de conjugação modificam os compostos através de ligação de grupos hidrofílico como o ácido glicurônico, criando conjugados mais polares. Essas duas reações ocorrem separadamente e competem pelo mesmo substrato. 
Reações de oxidação/ redução 
 As enzimas que catalisam as reações de fase 1 são hemoproteinas monooxigenases da classe do citocromo p540 (CYP’s)
 Fármaco + O2 + NAPH ——> Fármaco-OH + H2O + NADP+
 O NADPH è o doador de ē em ambas as etapas. As reações mediadas pelo citocromo p450 correspondem a mais de 90% das bio transformações oxidativas, esse citocromo depende de ferro para sua síntese. Uma via oxidativa não p-450 é a via álcool desidrogenase que oxida álcool a aldeído. 
Reações de conjugação/hidrólise 
 Acopla metabólitos endógenos (ácido glicurônico e seus derivados) por enzimas de transferência para tornar o fármaco mais polar. Praticamente todos os produtos dessa reação são farmacologicamente inativos. 
 Conjugação de componentes ocorre no interior da célula e frequentemente precisam atravessar as membranas por transporte ativo para serem excretados. Alguns produtos de conjugação necessitam metabolismo adicional.
Indução e inibição 
 O metabolismo dos fármacos pode ser influenciado pelos níveis de expressão das enzimas envolvidas nesse metabolismo. Essas enzimas podem ser induzidas por diferentes compostos, a indução ou inibição podem ser incidentais (efeito colateral de um fármaco) ou proposital.
 O principal mecanismo de indução das enzimas p450 consiste em aumento da transcrição e tradução, ou diminuição de sua degradação. Um aumento no metabolismo de um fármaco pode reduzir suas concentrações abaixo dos níveis terapêuticos rapidamente.
 Uma inibição na transcrição da p450 pode ser utilizado como vantagem terapêutica, especialmente em fármacos que sofrem extenso metabolismo de primeira passagem, permitindo que estes alcancem maiores concentrações no plasma. Essa inibição também pode ser prejudicial pois permite que farmacos alcancem níveis muito altos no sangue.
Metabólitos tóxicos e ativos 
 O objetivo da biotransformação de fármacos è tornar um fármaco ativo/tóxico/não excretavel em um metabólito inativo/atóxico/passível de excreção, mas nem sempre isso ocorre.
 Os pró-fármacos são compostos inativos que são metabolizados a suas formas terapêuticos ativo, permitindo que ele fique mais tempo no plasma.
 Alguns fármacos produzem metabolitos tóxicos, um exemplo è o acetamidofeno (paracetamol) que quanto metabolizado pelo p450 gera o NAPQI, um composto altamente tóxico que é inativado pela GSH. 
Farmacogenômica
 As velocidades das reações de biotransformação podem variar acentuadamente de uma pessoa para outra. Os efeitos da variabilidade genética sobre o metabolismo dos fármacos constituem a fármacogenômica . Polimorfismos e mutações em uma ou mais enzimas envolvidas no metabolismo dos fármacos podem modificar a velocidade das reações de biotransformação. Essas diferenças devem ser consideradas nas tomadas de decisões terapêuticas e na dosagem utilizada.
Doenças que afetam o metabolismo dos fármacos 
 Como o fígado è o principal local da biotransformação, muitas doenças hepáticas comprometem significativamente o metabolismo dos fármacos. Em consequência desse metabolismo mais lento, níveis mais altos do que o desejado se encontram na circulação desses indivíduos.
 Doenças cardíacas também pode afetar o metabolismo dos fármacos pois para chegar no fígado estes dependem da corrente sanguínea, e o fluxo sanguíneo mais lento em pessoas com problemas no coração acarreta em um aumento da ½ vida do fármaco na circulação, podendo resultar em níveis potencialmente tóxicos.