Resumo de Química Medicinal Farmacêutica

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Natalia Petry
Química Medicinal Farmacêutica – Prova um
Fármaco: Substância química ativa com finalidade medicamentosa utilizada para alívio, tratamento e diagnostico. 
· Fases de ação dos fármacos
1. Fase Farmacêutica 
Etapas de desintegração da forma farmacêutica e dissolução da substância. Essa fase esta intimamente relacionada às propriedades físico-químicas do fármaco, dependendo de sua forma de apresentação e via de administração. 
Propriedades que influenciam na fase farmacêutica: Hidrossolubilidade e grau de ionização do meio.
2. Fase Farmacocinética
 Relacionada à absorção (passagem através das membranas biológicas), distribuição, metabolismo e excreção dos fármacos.
 Quando o fármaco está ionizado o transporte ocorre de forma passiva – sem gasto de energia -, e quando o fármaco se encontra na forma não ionizada o transporte é ativo.
 A absorção de um fármaco lipossolúvel é favorecida, enquanto que, a eliminação de um fármaco mais hidrossolúvel é facilitada.
Propriedades que influenciam na fase farmacocinética: Hidrossolubilidade e grau de ionização. 
3. Fase Farmacodinâmica
 Relacionada com a interação de um fármaco com seu alvo biológico, ou seja, a complementariedade estereoeletrônica de sua estrutura molecular com o sítio de ligação. Esta interação resulta no efeito terapêutico ou adverso da substância administrada. 
Propriedades que influenciam na fase farmacodinâmica: tamanho, estereoquímica, presença de grupos funcionais (menos influenciada pelas propriedades físico-químicas do que propriedades estruturais).
· Tipos de interações de fármacos
· Ação direta sobre o receptor
· Ação indireta sobre o efeito de um agonista endógeno
· Ação através da inibição de transportadores
· Ação através da inibição enzimática
· Ação através da ação enzimática direta ou ativação enzimática
· Propriedades físico-químicas e ação dos fármacos
 Tanto a fase farmacêutica quanto a fase farmacocinética estão intimamente relacionadas às propriedades físico-químicas (também chamadas de propriedades biofarmacêuticas). 
 A absorção dos fármacos ocorre em sua maioria por transporte passivo na camada lipídica, na qual substâncias pequenas e lipossolúveis passam mais facilmente. Quando o fármaco possui propriedades físico-químicas inadequadas, eles podem ter sua atividade farmacológica diminuída ou anulada.
 Na fase farmacodinâmica essas propriedades podem facilitar ou dificultar a orientação da substância.
Propriedades biofarmacêuticas: Solubilidade em água, lipofilia e grau de ionização.
· Solubilidade em água
 Para serem absorvidos, os fármacos devem estar solúveis no meio. Formas farmacêuticas sólidas devem se desintegrar para ocorrer à dissolução. No trato gastrointestinal onde os fármacos serão solubilizados estão presentes água, íons, enzimas, bile, etc. Apesar de ser necessária a solubilidade no meio, um excesso desta hidrossolubilidade pode acarretar em uma dificuldade no processo de absorção. 
· Grau de ionização
 Fármacos ionizáveis (grupo ácido ou básico) podem ter dificuldades para transpor membranas. Um fármaco ácido em meio básico ioniza mais e vice-versa.
 Um fármaco com grupos básicos no estômago onde o pH é ácido será solubilizado mais facilmente, porém terá dificuldade para transpor as membranas, deste modo, não sendo muito absorvido. Este mesmo fármaco no intestino, onde o pH é básico, terá sua solubilidade diminuída, porém ocorrerá maior absorção. 
 Muitos medicamentos são administrados na forma de sal para facilitar sua dissolução e absorção no organismo.
 Um dos métodos para verificar a hidrossolubilidade de um fármaco é contar seus grupos polares e a quantidade de carbono para o limite de solubilidade. 
 Outros fatores influenciam na dissolução, como a velocidade de desintegração da forma farmacêutica, polimorfismo do fármaco e tamanho das partículas – partículas maiores como as de suspensões tendem a solubilizar mais devagar, possuindo uma curva cinética menos inclinada.
· Lipossolubilidade
A absorção depende da lipossolubilidade da forma farmacêutica, uma vez que esta propriedade permite que o fármaco passe pelas membranas, porém um fármaco muito lipofílico pode se acumular em tecidos, dificultando a dissolução e distribuição.
 Moléculas ácidas ou básicas quando não estão ionizadas são mais lipossolúveis, deste modo, garantindo sua absorção. 
· Coeficiente de partição óleo:água (P)
 Mede a lipofilia da molécula, parâmetro importante nos estudos de permeação e relação estrutura-atividade. Costuma ser expresso como Log P. Quantifica-se no equilíbrio a concentração na fase oleosa e aquosa e divide. Quanto maior o coeficiente de partição, maior será sua absorção e mais difícil sua excreção. 
P= Solubilidade óleo
 Solubilidade H2O
· P entre 0 e 1: Substância mais solúvel na fase aquosa
· P maior que 1: Substância mais solúvel na fase oleosa
· P igual a 1: Solubilidade equivalente entre os sistemas
· Atividade biológica
Até certo ponto (Log P0 – máxima atividade biológica) o aumento do Log P é positivo, pois aumentará a absorção do fármaco no organismo, mas a partir de um ponto o aumento da lipofília poderá atrapalhar o encaixe ideal da substância no alvo biológico e causar acúmulo nos tecidos. 
 Em estudos QSAR/ SAR (Relação estrutura atividade), o sistema preferencial para determinação do Log P é o 1-Octanol como fase orgânica, pois ele é o solvente que mais se parece com os fosfolipídios de membrana, também é utilizado um tampão fosfato com pH 7,4 na fase aquosa, e a determinação do Log P é determinada com os fármacos não ionizados.
 Quando o fármaco é capaz de se ionizar é necessário calcular o Log D, adicionando na equação o soluto na forma ionizada na água. 
· Constante de Hansch (π)
Pode ser utilizado para calcular lipofilia da molécula. São utilizadas neste método as constantes hidrofóbicas do grupo funcional (π).
· Grau de ionização 
Os fármacos em feral são ácidos ou bases fracas cujas formas ionizadas e neutras se mantem em equilíbrio na solução. 
 A forma dissolvida e não ionizada é preferencialmente absorvida.
 
· Fatores que influenciam no grau de ionização 
· pKa do fármaco (-log Ka)
· pH dos compartimentos (Estômago 1 a 3,5/ Duodeno 5 a 7/ Jejuno íleo 7 a 8/ Fluídos circulantes 7,4)
Quando 50% das moléculas do fármaco estiverem ionizadas e 50% neutras, o pKa é igual o pH do meio. Quando o pKa é 6 por exemplo, no pH 6 há uma molécula não ionizada para uma ionizada. À medida que os fármacos não ionizados atravessam as membranas biológicas, isto desloca o equilíbrio para o fármaco não ionizado facilitando a absorção no meio.
 A grande maioria dos fármacos é absorvida no intestino, mas ácidos fracos e substâncias neutras podem ser absorvidos no estômago.
· Propriedades estruturais e ação dos fármacos
A estrutura química deve ser complementar ao sitio de ligação biológico. As propriedades estruturais influenciam diretamente na interação entre o fármaco e receptor (Fase farmacodinâmica).
· Classificação de acordo com o tipo de interação 
1. Fármacos estruturalmente inespecíficos: Interação resultado das propriedades físicas químicas (Ex: Anestésico geral inalatório lipofilia garante a ação biológica).
2. Fármacos estruturalmente específicos: Efeito devido á interação especifica da micromolécula (fármaco) com determinada biomacromolécula (receptor).
 O tipo de ligação entre fármaco e receptor está diretamente relacionado á potencia do medicamento e depende dos tipos de ligação.
 No modelo chave fechadura as chaves são as micromoléculas (fármacos) e a fechadura é o sitio de ligação. Uma analogia neste modelo é:
Chave original: Ligante endógeno 
Chave modificada: Fármacos
Chave falsa: Antagonista – propriedade para se ligar sem produzir efeito.
CI50: Concentração da substância para produzir interação com 50% dos receptores, quanto maior a afinidade dos fármacos menor é o CI50.
· Requisitos para interação com sítio alvo
Tamanho, estereoquimica, interações químicas adequadas.
O grau de afinidade e o tempo de ligação dependem daforça das ligações químicas envolvidas.
· Forças eletrostáticas
No pH fisiológico os aminoácidos estão ionizados.
· Íon-íon
· Íon-dipolo
· Dipolo-dipolo
· Ligação de hidrogênio 
Heteroátomos eletronegativos (O,N) e átomos de hidrogênio.
· Forças de Van der Waals
Moléculas apolares apresentando dipolos induzidos (momentâneos). Ocorre entre C-H e C-C de cadeias apolares.
· Interações hidrofóbicas
Interações apolares entre cadeias promovendo a saída de água de solvatação entre estas. Ocorre um ganho entrópico levando a um sistema mais desorganizado. 
· Transferência de carga
Dois anéis aromáticos, o com mais grupamentos doadores de elétrons influencia na densidade eletrônica do outro.
· Ligação covalente
Formação de ligações sigma entre o fármaco e o sitio de ligação. Este complexo é raramente desfeito levando a inibição enzimática irreversível ou á inativação do receptor.
Ex: Antibióticos beta lactâmicos e inibição da COX (pseudo irreversível)
· Fatores estereoquímicos envolvidos na interação com o receptor
1. Volume do ligante – Necessário um tamanho adequado para ocorrer a ligação do fármaco no biorreceptor.
2. Conformação – A conformação se refere ao arranjo espacial das moléculas que varia devido á rotação das ligações sigma. Confômeros é a representação dessas moléculas e se encontram em equilíbrio não podendo ser isoladas, sendo convertidas mediante a rotação das estruturas. Dependendo da conformação do fármaco ele pode ter melhor ou pior afinidade pelo receptor.
3. Configuração – Relativo a quiralidade das moléculas (Isomeria R,S), fármacos enantioméricos apresentam diferentes atividades biológicas. Enântiomeros possuem imagens especulares não sobreponível, desviando diferente a luz polarizada. O eutômero é o enântiomero terapeuticamente útil e o distomero é o com menor afinidade pelo alvo. Diastereoisômeros possui mais de um centro quiral. 
 Além das propriedades farmacodinâmicas as propriedades farmacocinéticas também podem sofrer alteração entre enântiomeros, deixando a excreção ou absorção mais rápida entre um deles. Ainda, a quiralidade poderá influenciar na seletividade da membrana, metabolismo, etc. 
4. Distâncias interatômicas – É necessária uma distância ideal para interagir com o receptor preferencialmente semelhante a do agonista endógeno. A conformação da molécula vai influenciar nas distâncias interatômicas. 
· Relação estrutura atividade
REA – Estrutura x atividade farmacológica de uma série homóloga de compostos.
· Grupo responsável pela atividade biológica: farmacóforo