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Química Medicinal Farmacêutica - Colinérgicos

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Natalia Petry
Química Medicinal Farmacêutica 
· Agentes colinérgicos – Fármacos que direta ou indiretamente produzem efeitos similares aos da acetilcolina. 
· Acetilcolina – Neurotransmissor do sistema nervoso autônomo e somático. 
· SNA parassimpático – O neurotransmissor é a acetilcolina. Este sistema é mais afetado pelos agentes colinérgicos. 
· SNA simpático – Os neutrotransmissores utilizados são a acetilcolina e norepinefrina.
· Biossíntese da acetilcolina - Ocorre dentro do terminal axonal a partir do aminoácido serina, e ela é liberada para o meio extracelular quando há um aumento no cálcio intracelular.
· Receptores de acetilcolina – Existem os receptores muscarínicos e os nicotínicos.
Os receptores muscarínicos estão presentes principalmente em órgãos inervados pelas fibras pós-ganglionares do SNA parassimpático, possuem um domínio intracelular acoplado a proteína G e um extracelular de ligação a acetilcolina.
· Receptores M1, M3 e M5: Ativação da Fosfolipase C (Via Dag/ IP3). 
· Receptores M2 e M4: Inibição da adenilato ciclase (Via pKA, AMPc).
Os receptores nicotínicos estão presentes nos gânglios pré-sinápticos e pós-sinápticos do SNA, nos músculos esqueléticos e na medula da adrenal. Estes receptores são acoplados a canais iônicos.
· Receptores N1: junções neuromusculares.
· N2: Gânglios.
· Ligação acetilcolina-receptor
Os receptores muscarínicos interagem com a acetilcolina principalmente por ligação iônica da carga negativa do receptor com o nitrogênio positivo da amina presente neste neurotransmissor, ligação de hidrogênio e interações de Van der Waals hidrofóbicas.
Nos receptores nicotínicos a interação ocorre por ligações iônicas e ligação de hidrogênio.
A conformação preferencial da acetilcolina para ter efeito é a antiperiplanar e sinclinal, antigamente acreditava-se que a antiperiplanar interagia melhor com receptor muscarínico e a sinclinal com receptor nicotínico, porém, estudos recentes demonstraram que a melhor conformação para ambos os receptores é a sinclinal. 
· Efeitos colinérgicos 
1. Inibição cardíaca, vasodilatação, aumento na secreção glandular, aumento do peristaltismo e miose.
2. Estimúlo do tônus dos músculos esqueléticos. 
· Inativação da acetilcolina – Ocorre pela hidrólise do grupo éster com a formação de acetato + colina, pode ser pela ação das enzimas colinesterases (AchE e BuChE) ou sem a ação de enzimas. Está inativação é extremamente eficiente, por isso a ½ vida da acetilcolina é baixa. Quanto maior a densidade de carga negativa no grupo éster da acetilcolina mais rápida será a ação das colinesterases.
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Agentes colinérgicos diretos
	Fármacos estruturalmente semelhantes a acetilcolina que se ligam aos receptores colinérgicos apresentando os mesmos efeitos. Os agentes colinérgicos de uso terapêutico foram substituídos por bloqueadores adrenérgicos nos últimos anos.
· Metacolina – Utilizado em doenças cardiovasculares pelo seu efeito vasodilatador.
· Carbacol – Utilizado em casos de retenção urinária.
· Betanecol – Efeito muscarínico. Ainda utilizado para retenção urinária.
· Pilocarpina – Agonista não seletivo utilizado no tratamento de glaucoma pela diminuição na pressão intraocular.
· Relação Estrutura-Atividade (REA)
· O grupamento R deve ter 5 átomos para que o fármaco mantenha atividade máxima.
· Quanto maior a densidade de carga positiva no nitrogênio, maior será a interação eletrostática, logo, grupos doadores de elétrons ligados ao N causará uma diminuição na atividade do fármaco. 
· Um aumento no volume do grupamento acila fará com que o fármaco seja mais seletivo para o receptor muscarínico do que nicotínico. 
· Adição de grupos no carbono alfa diminui a atividade em ambos os receptores, porém, o efeito inibitório será maior para os receptores nicotínicos. 
· Adição de grupos no carbono beta fará com que o fármaco diminua a atividade nos receptores nicotínicos e mantenha a atividade nos muscarínicos. Esta adição também aumenta o tempo de ação dos fármacos pois fará impedimento estérico ao ataque das enzimas à carbolina da acetilcolina.
· Adição de NH2 no grupamento acila (Carbamatos) aumenta o tempo de ação do fármaco, pois diminuirá a densidade de carga negativa da carbonila (ressonância), atraindo menos as enzimas colinesterases. 
· Um fármaco com o grupamento carbamato e grupos ligados ao carbono beta terá preferência por receptores muscarínicos e alto tempo de ação. 
Agentes colinérgicos indiretos (anticolinesterásicos)
	Fármacos que inibem a hidrólise da acetilcolina por ação das colinesterases, de modo a resultar em um aumento no tempo de ½ vida da acetilcolina.
· Classificação
· Aminas 3ª – Interagem com AcHE por interações não covalentes reversíveis. Uso nos casos de Alzheimer. 		 Exemplos: Doneprezil, rivastigmina, galantamina, tacrina e hiprina. 
· Aminas 4ª – Interação por interações do tipo não covalentes reversíveis. 	 Exemplos: Edrofônio e ambenônio.
· Carbamatos – Ligações covalentes e não covalentes. O grupo carbamato será atacado pela AchE inibindo-a, mas a molécula da água pode hidrolisar a ligação de modo a quebra-la (inibidor reversível). Utilizado nos casos de glaucoma, miastenia gravis, atonia do trato gastrintestinal e Alzheimer. 
Exemplos: Neostigmina, fisostigmina e demecário.
· Organofosforados (anticolinesterásicos irreversíveis) – Interagem por ligações não covalentes e covalentes transferindo o grupo alquilfosfato para enzima. Utilizado para miastenia gravis. Exemplo: Isofluoropato.
· Reativadores das colinesterases
Substâncias capazes de liberar a AchE da ligação com organofosforados. É utilizado na clínica para intoxicação com inseticidas e anticolinesterásicos. Atuação por meio do grupamento oxima que se ligam ao átomo de fósforo para liberar a enzima. 
Agentes bloqueadores colinérgicos
	Substâncias que inibem a ação da acetilcolina. São divididas em antimuscarínicos, bloqueadores ganglionares e bloqueadores neuromusculares.
· Antimuscarínicos – Inibição das ações muscarínicas, age por antagonismo competitivo se ligando aos receptores de modo a impedir a ligação da acetilcolina. Utilizados como antiespasmódicos e midriáticos. Exemplos: atropina, ciclopentolato.
· Bloqueadores ganglionares – bloqueiam a ligação da acetilcolina nos receptores nicotínicos (N1) dos gânglios simpáticos e parassimpáticos. Era utilizado como anti-hipertensivo e possui duas cabeças catiônicas na estrutura. 
Exemplos: hexametônio e pentolínio
· Bloqueadores neuromusculares – bloqueiam os receptores nicotínicos (N2) nos músculos esqueléticos, é bastante utilizado como relaxante muscular durante cirurgias. Existem dois tipos, o não competitivo despolarizante no qual o fármaco atua como agonista e despolariza a membrana levando a dessensibilização do receptor, e o do tipo competitivo não despolarizante onde o fármaco atua como antagonista ligando-se a uma ou duas unidades alfa do receptor N2 bloqueando a ligação da acetilcolina. Exemplo: decamecaptônio..