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Química Medicinal Farmacêutica: Adrenérgicos

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Natalia Petry
Química Medicinal Farmacêutica
Adrenérgicos e Antiadrenérgicos
Adrenérgicos (Simpatomiméticos) – Fármacos que produzem efeitos similares aos estímulos do sistema nervoso simpático, cujo principal neurotransmissor é a noradrenalina. A noradrenalina é sintetizada a partir da tirosina, e na medula adrenal é possível a síntese da adrenalina a partir dela. 
Neurotransmissores do SNA Simpático: Norepinefrina, adrenalina e dopamina.
Receptores Adrenérgicos – Receptores acoplados a proteína G.
· Receptores alfa 1: VIA PLC (Aumenta IP3 e DAG). Efeitos incluem vasoconstrição, relaxamento músculo liso do TGI.
· Receptores alfa 2: Via inibitória (diminui AMPc). Efeitos incluem diminuição da secreção de neurotransmissores e vasoconstrição.
· Receptores beta: Via adenilato ciclase (aumentam AMPc). 
Efeitos da ativação Beta 1 - aumento da frequência e força de contração cardíaca e relaxamento do TGI.
Efeitos da ativação Beta 2 – Broncodilatação, relaxamento da musculatura lisa visceral, glicogenólise hepática.
Principais usos terapêuticos: 
· Agonista alfa 1 – Choque, hipotensão, descongestão nasal.
· Antagonista alfa 1 – Anti-hipertensivo e hiperplasia prostática benigna.
· Agonista alfa 2 – Glaucoma, analgesia, sedação do SNC.
· Antagonista beta – Anti-hipertensivo.
· Agonista beta 2 – Broncodilatador, glaucoma. 
Recaptação da Noradrenalina
· Recaptação 1 – Proteína NET transporta o excesso de norepinefrina na fenda sináptica. 
· Recaptação 2 – Recaptação extraneuronal por céls da glia.
Metabolismo
	As catecolaminas são metabolizadas principalmente pelas enzimas MAO (intracelular) e COMT (extracelular).
Estrutura e propriedades físicas químicas das catecolaminas
· O isômero ativo da NE é a configuração R.
· São muito susceptíveis a oxidação, por isso é necessário a administração de substâncias antioxidantes conjunta a estes fármacos.
· Possuem grupo básico (aminas alifáticas) e ácido (hidroxilas aromáticas).
Classificação dos fármacos adrenérgicos
· Adrenérgicos de ação direta – Substâncias que se ligam aos receptores alfa ou beta, mimetizando as catecolaminas endógenas. 
Relação estrutura-atividade fármacos de ação direta.
È necessário para exercer atividade: grupos hidroxila em posições meta e para do anel catecólico e um grupamento hidroxila em Beta com configuração estereoquímica correta (R).
 
· Aminas primárias e secundárias são mais potentes que terciárias.
· Quanto maior o substituinte no N, maior é atividade Beta agonista e menor a alfa. O volume dos substituintes do nitrogênio também diminui a susceptibilidade a receptação 1 e à MAO, aumentando o tempo de meia vida do fármaco.
· Adição de um grupo metil em alfa diminui a atividade, mas aumenta a seletividade para o receptor alfa e aumenta o tempo de meia vida.
· Remoção do grupo OH em beta diminui a afinidade.
· Hidroxilas do anel em meta diminui a degradação por COMT e aumenta a ação agonista em B2 (vasodilatação).
· Remoção dos dois grupos OH do catecol abole a afinidade e os torna agonista indireto (compete pela degradação pela COMT).
Agonista alfa adrenérgicos seletivos Fenilefrina – Não apresenta grupo para no anel (seletividade alfa 1).
Derivados imidazólicos – Seletivo alfa 1, não tem acesso ao SNC.
Clonidina – Alfa 2 seletivo, penetra no SNC, efeito hipotensor.
Agonista de ação direta beta seletivos Isoproterenol, terburatlina - Possuem dois ligantes polares no anel e grupos bem volumosos ligados ao nitrogênio. Uso no tratamento da asma pelo poder broncodilatador.
· Agonistas de ação indireta – Atuam aumentando a liberação de catecolaminas.
Relação estrutura atividade dos fármacos de ação indireta
	Não possuem hidroxila em meta e nem em beta no anel, e é necessário grupos pouco volumosos no grupo amino para manter atividade.
· Adrenérgicos de ação mista – Se ligam aos receptores mimetizando ação das catecolaminas e aumentam a sua liberação.
	Não possuem grupo OH no anel aromático.
· Inibidores da MAO – Diminuem o metabolismo da NE. Não possuem OH na estrutura.
· Inibidores da NET –
Fármacos antiadrenérgicos – Inibem respostas as catecolaminas, diminuindo os efeitos do sistema nervoso simpático. São usados para a hipertensão, arritimias e angina. 
· Bloqueadores alfa-adrenérgicos
Não possuem a estrutura relacionada a noradrenalina. As quinazolinas são altamente seletivas para alfa 1.
· Bloqueadores beta-adrenérgicos
Análogos estruturais da NE. São divididos em não seletivos e beta 1 seletivo.
Não seletivos (Propanolol) - Os beta bloqueadores não seletivos não possuem hidroxila no anel, e é necessário grupos volumosos apolares para permitir a interação hidrofóbica com o receptor.
Seletivos Beta 1 (atenolol) – São mais seguros para pacientes asmáticos, pois não possuem o efeito broncoconstritor pela inibição de beta 2. 
· Agentes bloqueadores da liberação de NE – Entram na célula pela NET e se acumulam nas vesículas, tornando os neurônios menos sensíveis a impulsos nervosos. Não conseguem penetrar o SNC devido ao alto PKA.
· Inibidores da captação vesicular – (Reserpina) Impede o armazenamento em vesículas. Bloqueio do transportador de NE da vesícula que leva degradação pela MAO no citoplasma.
· Inibidores da biossíntese da Noradrenalina – (Alfa-metildopa) Inibição da dopa-descarboxilase (enzima que transforma dopamina em nodrepinefrina)
· Bloqueadores irreversíveis (Fenoxibenzamina) - Alquilação dos receptores alfa adrenérgicos. Uso para feocrocitoma (câncer na adrenal).
· Alcalóides de ergot (Ergotamina) –Bloqueador alfa adrenérgico, aumenta a contração uterina (efeito abortivo), vasoconstritor (receptor 5HT).