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ANTI-HISTAMÍNICOS Histamina Importante mensageiro químico que leva informações de uma célula à outra e está envolvida em uma variedade de ações complexas, tais como reações antígenos-anticorpo e estímulo da secreção de células parietais Papel no SNC: possui papel semelhante ao de um neurotransmissor ou neuromodulador - leva ao estado de alerta, provoca liberação hormonal, glicogenólise cerebral, fome, sede, ativa funções autonômicas, e leva à analgesica Presente no ergot - Claviceps pupurea, em plantas, venenos, bactérias, todos os órgãos e tecidos humanos Nomenclatura e numeração da histamina: Molécula hidrofílica composta de um anel imidazólico e um grupo amino ligados por dois grupos metileno 2-(imidazol-4-il)etilamina 2-(4-imidazolil)etilamina 1-H-imidazol-4-etanamida B-aminoetilimidazol Formas iônicas da histamina A histamina pode estar na forma de dicátion (pKa = 5,8), que ao perder um próton fica na forma de monocátion (pKa = 9,2). A forma de monocátion (+ tautômeros, Npi-H - 20% e Ntal-H - 80%) é a principal forma presente no organismo (cerca de 9,6%), uma vez que é a forma farmacológica ativa em ambos receptores (h1 e h2) A forma monocatiônica possui duas conformações, além de sofrer tautomeria. Essas conformações são antiperiplanar, que possui repulsão estérica e eletrostática, e sinclinal (gauche), que promove interação iônica e ligação de hidrogênio - preferível Sinclinal: 60º; antiperiplanar: 180º Biossíntese A histamina é sintetizada a partir da histidina (aminoácido), que sofre ação da L-histidina descarboxilase (HDC), que contém piridoxal fosfato (vitamina B6). A histamina é estocada e sintetizada por diversas células do organismo, como mastócitos e basófilos. Na forma inativa, fica estocada na forma inativada, ligada aos complexos heparina-proteína, em grânulos de armazenamento A liberação da histamina resulta de uma reação antígeno-anticorpo, iniciada por diferentes estiulantes: venenos, toxinas, enzimas proteolíticas, detergentes, alimentos, agentes químicos diversos Cascata 1. Exposição ao agente alergênico: o antígeno se liga à células B, que levam a produção de anticorpos IgE, que se ligam à parede celular de mastócitos e basófilos 2. O complexo IgE (ligada à superfície das células de defesa) + antígeno leva a ativação da fosfolipase C, que gera IP3 e DAG, que aumentam o cálcio intracelular e provocam a degranulação dos mastócitos Mediadores: histamina, leucotrienos, prostaglandinas, proteases, interleucinas, TNFs, etc Receptores da histamina H1: ligado à proteína Gq/fosfolipase C (PLC) - aumento de IP3 e DAG + segundos mensageiros celulares. Quando ativado, estimula a concentração do músculo liso (intestino, útero e brônquios), provoca o relaxamento de capilares, resultando no aumento da permeabilidade (edema) H2: ligado à proteína Gs/adenilato ciclase (AC) - aumento de AMPc + segundos mensageiros celulares. Quando ativado, provoca o aumento da secreção gástrica H3: SNC e órgãos periféricos - funciona como um auto-receptor neural, servindo para modular a síntese e liberação de histamina no SNC H4: ligado à proteína G/fosfolipase C (PLC) - aumento de IP3 e DAG + segundos mensageiros celulares. Presente nos mastócitos, eosinófilos, basófilos, células T: parece exercer seu papel na quimiotaxia e mediando a liberação da histamina Os receptores da histamina possuem 3 sítios (I, II e III), sendo o sítio I com carga -, que pode interagir de forma iônica com o nitrogênio protonado da histamina Ntal-H: ligações de hidrogênio com II Npi-H: ligações de hidrogênio com III Forma antiperiplanar: H1 e H2 Forma sinclinal: H3 Metabolismo da histamina A histamina pode ser metabolizada por duas vias: N-metiltransferase e DAO, sendo a via da N-metiltransferase a mais utilizada (42-47%) N-metiltransferase: é a via da metilação da histamina (ocorre em maior quantidade). A histamina recebe uma metila sob ação da enzima N-metiltransferase, formando N-metilhistamina, que vai ser convertida pela MAO-B em ácido N-metilmidazolacético. Se o indivíduo faz uso de inibidores não seletivos da MAO (MAO-A e MAO-B), ocorre interferência do metabolismo da histamina por essa via (principal). Se esta via for comprometida, a via secundária se torna mais ativa DAO: a histamina é desaminada (perde grupamento NH2) por ação da enzima diaminoxidase formando ácido imidazolacético, este ácido se conjunta com uma molécula de ribose formando o ribosídio do ácido imidazolacético Os produtos finais dessas duas vias possuem pouca atividade, e são eliminados através da urina Histamina não tem aplicação terapêutico Usada principalmente como agente de diagnóstico para teste de ação secretória do estômago, como controle positivo no teste de alergia dérica e no diagnóstico do feocromocitoma Alguns derivados agonistas da histamina são utilizados na clínica Agonistas da histamina N-alfa-metilistamina e Nalfa,Nalfa-dimetilistamina - mais ativos que a histamina como estimulantes da secreção gástrica em cães Cloridrato de betazol: agente de diagnóstico Cloridrato de betaistina: doença de Meniere - aumenta a microcirculação DOENÇA DE MÉNIÈRE: complexo de sintomas de etiologia desconhecida. Tem como características clínicas surdez, zumbido e vertigem, iniciando-se geralmente na meia-idade e, quando não tratada, persiste indefinidamente com períodos ocasionais de remissão. Começa com zumbido e surdez que, em aproximadamente 90% são unilaterais. A verdadeira doença de Ménière, entretanto, apresenta alterações histopatológicas específicas no labirinto. A denominação inespecífica de síndrome de Ménière é usada com frequência para descrever condições caracterizadas por vertigem labiríntica, não associada necessariamente com alterações relatadas por agentes pesquisadores. Nesta doença verdadeira há dilatação dos espaços endolinfáticos do labirinto, sem reação inflamatória. TRATAMENTO: nenhum tratamento da doença de Ménière é inteiramente eficaz. A terapêutica medicamentosa, e geral, não é bem-sucedida, embora alguns pacientes reajam favoravelmente aos vasodilatadores, tais como a histamina ou niacina. Quando o tratamento conservador fracassa, pode ser considerada a intervenção cirúrgica para aliviar a vertigem. A operação consiste na secção do oitavo nervo craniano ou na labirintotomia destrutiva - igualmente eficazes nas crises agudas de vertigem Inibidores da liberação da histamina Atua bloqueando os canais de cloreto: o aumento dos íons cloretos nos mastócitos facilitam a entrada de cálcio, que levará a liberação de histamina Estimulam a fosforilação da proteína moesina pela proteína quinase C (PKC), levando a mudanças conformacionais desta e sua associação com actina e proteínas dos grânulos secretórios, resultando em imobilização dos grânulos e inibição da exocitose Alomide (alcon) - conjuntivite alérgica; Khellin (fitoterápico); cromolin sódico; Tilade (Aventis) - asma; pemirolast potássico Agentes antialérgicos (antagonista H1) O início da pesquisa de anti-histamínicos H1 foi e 1933, quando verificou que o piperoxam protegia animais de sofrerem espasmos bronquiais provocados por histamina vaporizada 1937: Etanodiamina: mais ativo que o piperoxam 1940-1950: derivados etanolamínicos (aminoalquitéteres) 1944-1950: derivados etilenodiamínicos Derivados propilamínicos Anos 80 em diante: Antagonistas H1 de segunda geração - classificados em diferentes grupos de acordo com sua estrutura química; todos são metabolizados pela CYP 1. Derivados etanolamínicos (aminoalquiléteres) Estrutura geral: Dramin, benadril, ambodril, carbinoxamina (naldecon, resprim), doxilamina (bisolvon complex, silomat plus), difenilpiralina e clemastina Usos: alergias, reações anafiláticas, casos de náuseas e insônia Efeitos colaterais: sedação e sono 2. Derivados etilenodiamínicos Estrutura geral: Fembenzamina (1º utilizado na clínica médica), tripelenamina, pirilamina (mepiramina), metapirileno, tenaldina (potene antagonista quando os N sãoseparados por três C) e antazolina Usos: distúrbios alérgicos, antieméticos, adjuvante à anestesia geral 3. Derivados propilamínicos Estrutura geral: Feniramina, clorenfiramina (polaramine, descon, benegrip), brofeniramina (dimetapp), triprolidina, dimetindeno 4. Derivados tricíclicos; Estrutura geral: Prometazina (fenergan), isotipendil, pimetixeno, cipro-heptadina e azatadina Podem sofrer isomeria: enantiomeros (atropisomeros) 5. Derivados piperazínicos (ciclizinas) Estrutura geral (X = N, parte de um anel piperazínico) Clorciclizina, cicilizina, buclizina, meclizina Usos: náuseas e vômitos Antagonistas H1, de segunda geração (anos 80) Menor afinidade pelos receptores H1 no SNC e/ou diminuição da capacidade de penetrar no SNC (menos efeitos sedativos/anticolinergicos) Terfenadina --> Allegra (+COOH), claritin, astemizol, zyterc, H1 DE USO TÓPICO: olopatadine, emedastine, levocabastine, azelastine, ketotifen, bepotastine e epinastine Usos: conjuntivites e reações alérgicas oculares, eritremas Agentes antiúlceras (antagonistas H2) Célula parietal gástrica: tem receptor H2. Diminuem o pH pois reduzem a secreção ácida em até 70% (promovidas pela histamina e gastrina) - reparação de ulceras devido a promoção de um ambiente menos agressivo. Inibe a secreção gástrica pois compete de forma reversível com a histamina pelos sítios H2 Células epiteliais: diminui a permeabilidade vascular, evitando o edema Estrutura geral: anel heteroaromático substituído básico, cadeia flexivel ou sistema aromático e grupo polar Cimedina (Tagamet), rantidina (Antak), famotidina (Famox), nizatidina (Axid) Dimaprit e imporidina (ag H2 e antag H3) causam insuficiência cardíaca Ligantes de receptores H3 Imetit (ag H3 e H4), tioperamida (antag H3), impromidina (ag H2 e antag H3) e buriamida (antag H2 e H3) Ligantes de receptores H4 Agonistas: imetit, tioperamida (antag H3) Outros agentes antiúlcera: não são anti-histamínicos Inibidores da bomba de prótons: omeprazol e iansoprazol Análogos de prostaglandinas: misoprostol Complexação química: sucralfato ANTI-HISTAMÍNICOS Histamina Nomenclatura e numeração da histamina: Formas iônicas da histamina Biossíntese Cascata Receptores da histamina Metabolismo da histamina Agonistas da histamina Inibidores da liberação da histamina Agentes antialérgicos (antagonista H1) Antagonistas H1, de segunda geração (anos 80) Agentes antiúlceras (antagonistas H2) Ligantes de receptores H3 Ligantes de receptores H4 Outros agentes antiúlcera: não são anti-histamínic
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