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Química Medicinal Anti-histaminicos

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ANTI-HISTAMÍNICOS
Histamina
 Importante mensageiro químico que leva informações de uma célula à
outra e está envolvida em uma variedade de ações complexas, tais como
reações antígenos-anticorpo e estímulo da secreção de células
parietais
 Papel no SNC: possui papel semelhante ao de um neurotransmissor ou
neuromodulador - leva ao estado de alerta, provoca liberação hormonal,
glicogenólise cerebral, fome, sede, ativa funções autonômicas, e leva à
analgesica
 Presente no ergot - Claviceps pupurea, em plantas, venenos, bactérias,
todos os órgãos e tecidos humanos
Nomenclatura e numeração da histamina:
 Molécula hidrofílica composta de um anel imidazólico e um grupo amino
ligados por dois grupos metileno
 2-(imidazol-4-il)etilamina
 2-(4-imidazolil)etilamina
 1-H-imidazol-4-etanamida
 B-aminoetilimidazol
Formas iônicas da histamina
 A histamina pode estar na forma de dicátion (pKa = 5,8), que ao perder
um próton fica na forma de monocátion (pKa = 9,2). A forma de
monocátion (+ tautômeros, Npi-H - 20% e Ntal-H - 80%) é a principal
forma presente no organismo (cerca de 9,6%), uma vez que é a forma
farmacológica ativa em ambos receptores (h1 e h2)
 A forma monocatiônica possui duas conformações, além de sofrer
tautomeria. Essas conformações são antiperiplanar, que possui repulsão
estérica e eletrostática, e sinclinal (gauche), que promove interação iônica
e ligação de hidrogênio - preferível
 Sinclinal: 60º; antiperiplanar: 180º
Biossíntese
 A histamina é sintetizada a partir da histidina (aminoácido), que sofre ação
da L-histidina descarboxilase (HDC), que contém piridoxal fosfato
(vitamina B6).
 A histamina é estocada e sintetizada por diversas células do organismo,
como mastócitos e basófilos. Na forma inativa, fica estocada na forma
inativada, ligada aos complexos heparina-proteína, em grânulos de
armazenamento
 A liberação da histamina resulta de uma reação antígeno-anticorpo,
iniciada por diferentes estiulantes: venenos, toxinas, enzimas proteolíticas,
detergentes, alimentos, agentes químicos diversos
Cascata
1. Exposição ao agente alergênico: o antígeno se liga à células B, que levam
a produção de anticorpos IgE, que se ligam à parede celular de mastócitos e
basófilos
2. O complexo IgE (ligada à superfície das células de defesa) + antígeno leva
a ativação da fosfolipase C, que gera IP3 e DAG, que aumentam o cálcio
intracelular e provocam a degranulação dos mastócitos
 Mediadores: histamina, leucotrienos, prostaglandinas, proteases,
interleucinas, TNFs, etc
Receptores da histamina
H1: ligado à proteína Gq/fosfolipase C (PLC) - aumento de IP3 e DAG +
segundos mensageiros celulares. Quando ativado, estimula a concentração
do músculo liso (intestino, útero e brônquios), provoca o relaxamento de
capilares, resultando no aumento da permeabilidade (edema)
H2: ligado à proteína Gs/adenilato ciclase (AC) - aumento de AMPc +
segundos mensageiros celulares. Quando ativado, provoca o aumento da
secreção gástrica
H3: SNC e órgãos periféricos - funciona como um auto-receptor neural,
servindo para modular a síntese e liberação de histamina no SNC
H4: ligado à proteína G/fosfolipase C (PLC) - aumento de IP3 e DAG +
segundos mensageiros celulares. Presente nos mastócitos, eosinófilos,
basófilos, células T: parece exercer seu papel na quimiotaxia e mediando a
liberação da histamina
 Os receptores da histamina possuem 3 sítios (I, II e III), sendo o sítio I com
carga -, que pode interagir de forma iônica com o nitrogênio protonado da
histamina
 Ntal-H: ligações de hidrogênio com II
 Npi-H: ligações de hidrogênio com III
 Forma antiperiplanar: H1 e H2
 Forma sinclinal: H3
Metabolismo da histamina
 A histamina pode ser metabolizada por duas vias: N-metiltransferase e
DAO, sendo a via da N-metiltransferase a mais utilizada (42-47%)
 N-metiltransferase: é a via da metilação da histamina (ocorre em maior
quantidade). A histamina recebe uma metila sob ação da enzima
N-metiltransferase, formando N-metilhistamina, que vai ser convertida
pela MAO-B em ácido N-metilmidazolacético. Se o indivíduo faz uso de
inibidores não seletivos da MAO (MAO-A e MAO-B), ocorre interferência
do metabolismo da histamina por essa via (principal). Se esta via for
comprometida, a via secundária se torna mais ativa
 DAO: a histamina é desaminada (perde grupamento NH2) por ação da
enzima diaminoxidase formando ácido imidazolacético, este ácido se
conjunta com uma molécula de ribose formando o ribosídio do ácido
imidazolacético
 Os produtos finais dessas duas vias possuem pouca atividade, e são
eliminados através da urina
 Histamina não tem aplicação terapêutico
 Usada principalmente como agente de diagnóstico para teste de ação
secretória do estômago, como controle positivo no teste de alergia dérica
e no diagnóstico do feocromocitoma
 Alguns derivados agonistas da histamina são utilizados na clínica
Agonistas da histamina
 N-alfa-metilistamina e Nalfa,Nalfa-dimetilistamina - mais ativos que a
histamina como estimulantes da secreção gástrica em cães
 Cloridrato de betazol: agente de diagnóstico
 Cloridrato de betaistina: doença de Meniere - aumenta a microcirculação
DOENÇA DE MÉNIÈRE: complexo de sintomas de etiologia desconhecida.
Tem como características clínicas surdez, zumbido e vertigem, iniciando-se
geralmente na meia-idade e, quando não tratada, persiste indefinidamente
com períodos ocasionais de remissão. Começa com zumbido e surdez que,
em aproximadamente 90% são unilaterais. A verdadeira doença de Ménière,
entretanto, apresenta alterações histopatológicas específicas no labirinto. A
denominação inespecífica de síndrome de Ménière é usada com frequência
para descrever condições caracterizadas por vertigem labiríntica, não
associada necessariamente com alterações relatadas por agentes
pesquisadores. Nesta doença verdadeira há dilatação dos espaços
endolinfáticos do labirinto, sem reação inflamatória.
TRATAMENTO: nenhum tratamento da doença de Ménière é inteiramente
eficaz. A terapêutica medicamentosa, e geral, não é bem-sucedida, embora
alguns pacientes reajam favoravelmente aos vasodilatadores, tais como a
histamina ou niacina. Quando o tratamento conservador fracassa, pode ser
considerada a intervenção cirúrgica para aliviar a vertigem. A operação
consiste na secção do oitavo nervo craniano ou na labirintotomia destrutiva -
igualmente eficazes nas crises agudas de vertigem
Inibidores da liberação da histamina
 Atua bloqueando os canais de cloreto: o aumento dos íons cloretos nos
mastócitos facilitam a entrada de cálcio, que levará a liberação de
histamina
 Estimulam a fosforilação da proteína moesina pela proteína quinase C
(PKC), levando a mudanças conformacionais desta e sua associação com
actina e proteínas dos grânulos secretórios, resultando em imobilização
dos grânulos e inibição da exocitose
 Alomide (alcon) - conjuntivite alérgica; Khellin (fitoterápico); cromolin
sódico; Tilade (Aventis) - asma; pemirolast potássico
Agentes antialérgicos (antagonista H1)
 O início da pesquisa de anti-histamínicos H1 foi e 1933, quando verificou
que o piperoxam protegia animais de sofrerem espasmos bronquiais
provocados por histamina vaporizada
 1937: Etanodiamina: mais ativo que o piperoxam
 1940-1950: derivados etanolamínicos (aminoalquitéteres)
 1944-1950: derivados etilenodiamínicos
 Derivados propilamínicos
 Anos 80 em diante: Antagonistas H1 de segunda geração - classificados
em diferentes grupos de acordo com sua estrutura química; todos são
metabolizados pela CYP
1. Derivados etanolamínicos (aminoalquiléteres)
Estrutura geral:
Dramin, benadril, ambodril, carbinoxamina (naldecon, resprim), doxilamina
(bisolvon complex, silomat plus), difenilpiralina e clemastina
Usos: alergias, reações anafiláticas, casos de náuseas e insônia
Efeitos colaterais: sedação e sono
2. Derivados etilenodiamínicos
Estrutura geral:
Fembenzamina (1º utilizado na clínica médica), tripelenamina, pirilamina
(mepiramina), metapirileno, tenaldina (potene antagonista quando os N são