Química Medicinal AINES

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Natalia Petry
Química Medicinal Farmacêutica
Agentes analgésicos, Antipiréticos e Anti-inflamatórios (AINES)
Analgésicos – Fármacos que aliviam a dor sem causar entorpecimento ou perda da consciência. (AINES + Hipnoanalgésicos)
Analgésicos suaves – Eliminam dor leves e moderadas. Podem apresentar ação antipirética, anti-inflamatória e antigotosa. 
Anti-inflamatórios ou antirreumáticos – Fármacos que aliviam sintomas das doenças reumáticas (inflamação e dor). Os mediadores da inflamação incluem a histamina, cininas e prostaglandinas.
Antipiréticos – Fármacos que eliminam ou aliviam os estados febris. Não eliminam a causa da pirese. 
	A inflamação estimula a produção de substâncias leucocitárias que agem nos neurônios do hipotálamo desequilibrando o processo de geração e perda de calor.
Uricosúricos – Fármacos utilizados no tratamento da gota (acúmulo de ácido úrico nas articulações que gera inflamação e dor).
· Uso dos AINES
Uso para estados febris, enxaquexa, lúpus, gota, artrite reumatoide.
· Efeitos colaterais
Irritação gastrintestinal e ulceração, diminuição da função renal, inibição da agregação plaquetária (aumenta tempo de coagulação). O uso crônico pode causar nefropatias.
· Inflamação – É uma resposta normal a qualquer estimulo nocivo. Doenças reumáticas são desordens inflamatórias que causam inflamação continua e dor crônica. 
Sequências da inflamação:
1. Injuria inicial causando liberação dos mediadores da inflamação. 
2. Vasodilatação.
3. Aumento da permeabilidade vascular e exsudação.
4. Migração leucocitária, quimiotaxia e fagocitose.
5. Proliferação de células do tecido conectivo (cicatrização).
Mediadores da inflamação (Prostaglandinas, Tromboxanos e Leucotrienos) – Derivados de ácido araquidônico 
· Prostaglandinas – Estimula o aumento de AMPc, vasodilatação, crescimento celular, relaxamento musculatura lisa.
· Prostaciclinas – Inibe a agregação plaquetária e trombogênese, vasodilatação, potencializa a dor, citoprotetor da mucosa gástrica.
· Tromboxanos – Vasoconstritores, trombogênicos. 
· Leucotrienos – Quimiotáticos, hipotensivos e broncoconstritores.
Ciclooxigenases – Sintetizam as prostaglandinas. 
O uso de AINES convencionais está relacionado a alto risco de dano na mucosa gastrointestinal. O provável mecanismo para tal toxicidade é a inibição da atividade da isoforma COX-1, que produz as prostaglandinas citoprotetoras PGE2 e PGI2. Estas são responsáveis pela manutenção da integridade da mucosa gástrica, reduzem a secreção de ácido, aumentam a secreção de bicarbonato e melhoram o fluxo sangüíneo no local. Inibidores seletivos da COX-2 são associados com menos dano gastrointestinal que AINES convencionais.
	O sítio de ligação dos AINES na COX-2 (induzida) é menor do que o da COX-1 (constitutiva), logo, um aumento no volume dos antagonistas da COX tornará o fármaco mais seletivo para COX-2.
Mecanismo de ação dos AINES
Agentes anti-inflamatórios
· Ácidos (Ácido acetilsalicílico) – Inibição da COX que catalisa a síntese das prostaglandinas. A aspirina causa acetilação dessa enzima levando a inibição irreversível dela.
· Salicilatos – Podem quelar íons (Cu, Zn) que são essenciais para o funcionamento da COX.
· Derivados do ácido antranílico e outros – Inibem enzima acil-hidrolase que catalisam a formação de precursores de ácido araquidônico.
· Paracetamol e dipirona – Mecanismo ainda desconhecido, parece se ligar à COX 3 no cérebro. O paracetamol atuaria como um substrato redutor da COX , ainda, atuaria diminuindo os estoques de glutationa pelo seu metabolismo (cofator para síntese de PGE).
Agentes uricosúricos
· Alopurinol – Inibe a xantino oxidase, enzima envolvida na síntese do ácido úrico.
· Probenecida e sulfimpirazona – Inibem a reabsorção tubular do ácido úrico, aumentando sua excreção.
· Colchicina – Rompe os microtúbulos leucocitários, deste modo, impedem a fagocitose e a inflamação. Também diminuem a síntese do ácido lático, aumentando o pH local para impedir a deposição de ácido úrico.
Classes de AINES
Salicilatos – Inibem a síntese da prostaglandina. São empregados por seu efeito anti-inflamatório, antipirético e analgésico.
· Ácido salicílico – Extremamente tóxico mas serve de protótipo para síntese de derivados menos irritantes.
Derivados:
a) Alteração do grupo carboxila (Salicilato de metila) – Pouca atividade antipirética. São empregados como analgésicos. 
b) Substituição no grupo hidroxila (ácido acetilsalicílico) – Atividade analgésica, antipirética e anti-reumática, facilmente hidrolisável a ácido salicílico + ácido acético. Pode causar hemorragias gastrointestinais e anemia ferropriva. Uso na associação com antiácidos para evitar úlceras.
c) Modificações dos grupos funcionais (Sais de AAS – acetilsalicilato de alumínio) – Hidrolisados in vivo gerando AS e AAS. 
d) Introdução de grupo no anel benzênico e alteração de grupos funcionais (Fendosal) – Meia vida mais longa do que o AAS.
Relação estrutura e atividade dos salicilatos
A atividade parece ser do ânion salicilato, e a substituição de ambos os grupos parece afetar a atividade e toxicidade. Os efeitos colaterais no TGI estão relacionados a função ácido carboxílico, logo, reduzindo a acidez da formulação tem-se a diminuição dos efeitos colaterais no TGI.
A introdução de halogênios aumenta a toxicidade e a potência, e a adição de anéis em 5 aumenta sua atividade anti-inflamatória.
Derivados de p-aminofenol
Paracetamol, acetanilda
	Possui atividade analgésica e antipirética mas não possuem atividade anti-inflamatória.
REA de derivados do p-aminofenol
· Esterificação da função enólica com metil ou propil, produz menor efeito colateral do que etil.
· Substituintes no N que reduzem a basicidade, diminuem também a atividade.
· Amidas são menos ativas.
Derivados do pirazol
(Dipirona, fenazona)
	Só devem ser usados como último recurso, pois existem outros mais seguros. Tem tendência a formar compostos N-nitrosados cancerígenos e podem causar agranulocitose.
Derivados da 3,5-pirazolidinodiona
(Fenilbutazona)
	Exercem atividade anti-inflamatória, antipirética e analgésica, mas são geralmente mais eficazes no tratamento da gota do que da artrite reumatoide. Podem causar depressão da medula óssea e são contra-indicados para crianças e idosos.
Ácido arilacanóicos e derivados
São somente anti-inflamatórios.
· Derivados do ácido fenilacético (Ibuprofeno, dicoflenaco) – Efeito analgésico, antipirético e anti-inflamatório comparável ao do ácido acetilsalicílico com menos efeitos adversos. 
· Derivados do ácido indolacético (indometacina) – Analgésico e anti-inflamatório empregado para artrite reumatoide. Seus efeitos adversos incluem trombocitopenia e leucopenia. 
· Derivados de ácidos ligados a núcleos fundidos (Naproxeno) – Analgésico, antipirético e anti-inflamatório.
· Derivados do ácido antranílico (ácido mefenâmico) – Ação antipirética e anti-inflamatória. Uso paradores moderadas e na dismenorréia primária. Pode ter efeitos adversos no SNC, anemia hemolítica e rashes cutâneos.
Oxicans
(Piroxicam, meloxicam)
	Propriedades anti-inflamatórias e analgésicas. Agente mais potente do que o AAS, e é seletivo para a COX-2 
Inibidores seletivos para COX-2 do tipo COXIB
(Celoxib)
	Modificações da função COOH para ésteres e e amidas de derivados arilalcanóicos, especialmente indolacético, resultaram em inibidores seletivos da COX-2
Compostos de ouro
(auratioglicose)
	Inibem enzimas lisossomais que promovem a inflamação (glucoronidase, colagenase, hidrolases ácidas). Seus efeitos adversos incluem dermatite, lesões na boca, desordens pulmonares, nefrite e hepatite.