DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS - Parkinson e Alzheimer

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Branda de Oliveira de Lima, Turma LVI - MedUnicamp 
1. DOENÇA DE PARKINSON 
- Aproximadamente 1,5% das pessoas com >50 anos de idade tem Doença de Parkinson. 
- 95% dos casos tem etiologia idiopática (sem fator responsável definido) e em 5% a causa é 
genética. 
- 95% ocorre esporadicamente (sem padrão hereditário). 
Principais características dessa doença: rigidez, bradicinesia e tremor. 
A rigidez muscular é verificada quando tentamos estender o braço do paciente sobre o nosso (sinal 
da roda denteada). A bradicinesia é a lentificação dos movimentos. O tremor ocorre no repouso 
(tremor de repouso) e reduz ao executar atividade voluntária – não ocorre durante o sono. Além 
disso, há assimetria dessas alterações entre o lado direito e esquerdo (mais comum ainda nas fases 
iniciais da doença). 
Há também instabilidade postural que é mais visível nos estágios mais avançados (quedas 
frequentes). 
A idade média de início é ao redor de 55 anos. O diagnóstico é demorado, geralmente após 10 anos 
da doença (~65 anos). 
A característica neuropatológica do Parkinson é a degeneração da substância negra 
(mesencéfalo). Contém neurônios dopaminérgicos que são lesados, geralmente assimetricamente 
(baixo nível de dopamina). O lado do corpo mais afetado será contralateral à maior perda dos 
neurônios dopaminérgicos. 
Assim, com a lesão dos neurônios dopaminérgicos há queda da dopamina no corpo estriado (núcleo 
caudado e putamen) – via nigroestriatal. Essa é a via mais afetada na doença de Parkinson. 
A doença de Parkinson não é apenas a degeneração dessa via, mas de muitas outras (em menor 
intensidade). Entre elas temos a via serotoninérgica (neurônios do núcleo da Rafe), com queda da 
serotonina. Devido ao comprometimento dessa via há maior incidência de depressão nos pacientes 
com doença de Parkinson. 
Outra via comprometida é a relacionada 
com o olfato. É comum que os pacientes 
com Parkinson tenham perda acentuada 
do olfato, mesmo na fase inicial. 
Também há degeneração envolvendo 
acetilcolina, mas leve (incomum 
desenvolver demência). 
Etiologia: a causa da doença de Parkinson 
é pouco conhecida, não sabemos o que 
desencadeia essas alterações – casos de 
mutação genética são raros. Uma 
alteração conhecida é a presença de 
Corpos de Lewy contendo alfa-sinucleína 
nos neurônios. 
Branda de Oliveira de Lima, Turma LVI - MedUnicamp 
Diagnóstico: principalmente pela história clínica e exame neurológico, mas também análise criteriosa 
da assimetria e característica do tremor, resposta a levodopa, exclusão de outras desordens 
neurológicas. 
Exames laboratoriais e por imagem na doença de Parkinson: 
Em casos em que há suspeita de mutações como etiologia do Parkinson podemos realizar testes 
genéticos (restritos $) e neuroimagem do transportador de dopamina (SPECT/CT) no caudado e 
putamen. 
Ainda não existe uma análise laboratorial que possa ser utilizada no diagnóstico da doença de 
Parkinson. 
Patogênese: No início da doença há perda de mais de 50% dos neurônios da substancia negra e 
perda de 80% de dopamina no corpo estriado. 
Há vários fatores envolvidos na neurodegeneração, como envelhecimento, ambiente externo, corpo 
de Lewy, disfunção mitocondrial, estresse oxidativo, trauma, aumento de cálcio citosólico, fatores 
tróficos, fatores imunes, mutações. 
 
- Estresse Oxidativo: há vários indícios dos efeitos dos 
radicais livres na neurodegeneração dopaminérgica. 
Ocorre acumulo de ferro na substancia negra, aumento 
de atividade de enzimas antioxidantes, oxidação de DNA, 
proteínas e lipídios. 
O neurônio dopaminérgico está naturalmente mais 
predisposto a ação do estresse oxidativo. A dopamina é 
sintetizada a partir do aminoácido tirosina, convertida em L-
DOPA e depois em Dopamina. Prontamente estocada nas 
vesículas no terminal axônico (Ph mais baixo que reduz a 
auto-oxidação da dopamina e formação de radicais livres). 
Assim, esses neurônios estão mais suscetíveis ao estresse 
oxidativo. 
- Corpos de Lewy: são inclusões hialinas no citoplasma de neurônios formadas pela proteína alfa-
sinucleína danificada. Principalmente nos neurônios do tronco encefálico e do córtex. Atualmente 
acredita-se que esses corpos são consequências de alterações pré-existentes do Parkinson – 
apenas alterações morfológicas. Não são exclusivos da doença de Parkinson (pode ocorrer 
normalmente, mas em quantidades menores; ou em outras doenças neurodegenerativas). 
Branda de Oliveira de Lima, Turma LVI - MedUnicamp 
Assim, os dois principais mecanismos que levam à neurodegeneração é o estresse oxidativo e o 
acumulo de proteínas anormais (alfa-sinucleína). 
Outra característica da doença de Parkinson é a disfunção mitocondrial. Trata-se da inibição parcial 
do complexo I da cadeia respiratória na substancia negra (por mutações adquiridas durante a vida). 
As consequências disso são menor quantidade de ATP e mais espécies reativas de oxigênio. 
• PARKINSONISMO GENÉTICO 
Mais raramente há mutações genéticas que desencadeiam a doença de Parkinson (“parkinsonismo 
genético”). 9 genes com mutações relacionadas com essa doença, principalmente o gene PARK1 
(SNCA) que codifica a alfa-sinucleína e o gene PARK2 que codifica proteína parkin. 
 - Mutações em Alfa-Sinucleína: forma autossômica dominante, doença precoce (~40 anos), 
apresentam Corpos de Lewy, assim como no Parkinson idiopático. A função da alfa-sinucleína 
normal é estocar dopamina dentro do neurônio da substancia negra e associada com membrana 
sináptica. 
 A alfa-sinucleína disfuncional afeta a formação das vesículas dopaminérgicas. Com isso, a 
dopamina fica livre no citosol e sofre mais auto-oxidação e aumenta lesões oxidativas no neurônio. 
A alfa-sinucleína também se acumula e se agrega nos neurônios causando toxicidade. 
 
 - Mutações na Parkin: é o gene mais frequentemente mutado no parkinsonismo genético. 
Forma autossômica recessiva, causa doença precoce também (30 anos), sem corpos de Lewy. A 
função da proteína parkin é o processamento intracelular de proteínas defeituosas (proteassoma). 
Quando a parkin não está funcionando bem há acúmulo de proteínas disfuncionais, que são tóxicas. 
 Não há corpos de Lewy porque as proteínas defeituosas precisam estar parcialmente 
metabolizadas pela parkin e proteossoma para se agregarem. 
Envelhecimento: um fator importantíssimo para a doença de Parkinson. Está relacionado com o 
processamento defeituoso das proteínas (gerando mais proteínas disfuncionais) e acúmulo de 
alfa-sinucleína. 
Branda de Oliveira de Lima, Turma LVI - MedUnicamp 
 
 
 
Branda de Oliveira de Lima, Turma LVI - MedUnicamp 
2. DOENÇA DE ALZHEIMER 
Mais de 85% dos casos é idiopático – sem fator causal definido. Em até 15% dos casos a causa é 
genética (predisposição). O padrão esporádico é mais comum do que o familial. 
A prevalência aumenta exponencialmente com o envelhecimento, sendo muito raro abaixo dos 65 
anos. Ocorre mais em mulheres. 
Sintomas cognitivos: 
 Perda de memória 
 Desorientação (principalmente espacial) 
 Confusão 
 Problemas com o raciocínio 
Sintomas Comportamentais: 
 Agitação 
 Ansiedade 
 Alucinações 
 Depressão 
 Insônia 
Patogênese: A degeneração na doença de Alzheimer é mais evidente por todo o cérebro. Há retração 
dos giros, alargamento dos sulcos, aumento bilateral dos ventrículos, perda de massa do hipocampo. 
 
No Alzheimer há comprometimento do sistema colinérgico. 
Branda de Oliveira de Lima, Turma LVI - MedUnicamp 
 
Alterações neuropatológicas: 
 Deposição de material amiloide: formação de placas senis e angiopatia amiloide. 
As placas senis são depósitos de material amiloide (proteico) no meio extracelular circundado 
por neurônios em degeneração e células da glia. Ocorrem em grande quantidade na substancia 
cinzenta dos pacientes com Alzheimer, mas não são exclusivas dessa doença. 
 A angiopatia amiloide é o depósito de amiloide naparede de arteríolas, reduzindo o lúmen e 
diminuindo a perfusão cerebral, bem como predispõe a ocorrência de AVCh. 
Podem ser formados novelos neurofibrilares intracelulares dentro do neurônio da placa senil. 
Prováveis causas da neurodegeneração na patogênese do Alzheimer: 
Proteína precursora de amiloide (PPA) é expressa em grande quantidade na membrana 
plasmática de neurônios. Relacionada com plasticidade neuronal e como receptor de superfície. 
Papel fundamental na formação do SNC na embriogênese. 
Branda de Oliveira de Lima, Turma LVI - MedUnicamp 
A PPA possui meia vida curta (algumas horas). É constantemente produzida e degradada. Quem 
promove a clivagem são 3 secretases (alfa-secretase, beta-secretase e gama-secretase). 
A via não-amiloidogênica ocorre pela clivagem da alfa e gama secretase. Os fragmentos são 
facilmente degradados e excretados do SNC. 
10% das vezes ocorre a via amiloidogênica, caracterizada pela clivagem da beta e gama secretase. 
O fragmento formado é o peptídeo amiloide beta que pode ser tóxico. Tende a se agregar e formar 
as fibrilas que se depositam no meio extracelular (amiloide). O efeito é acumulativo, então piora com 
o envelhecimento. 
 
• Doença de Alzheimer e Síndrome de Down: a PPA está localizada no cromossomo 21 e é 
triplicada na Síndrome de Down (trissomia do 21). Com isso, há maior clivagem dela durante 
a vida e maior deposição de amiloide. Assim, aos 40 anos, 100% dos indivíduos com Sd. De 
Down tem alterações neuroanatômicas da doença de Alzheimer. Aos 60 anos, 2/3 
apresentam demência. 
Clearence do amiloide no SNC: No SNC a apoliproteína E está associada ao clearence dos 
peptídeos beta-amiloide. Contudo, isso depende do genótipo. Indivíduos com genótipo epsilon 4 da 
APOE tem chance aumentada de desenvolver doença de Alzheimer. O alelo épsilon 2 é protetor 
contra o Alzheimer. 
 
 
Branda de Oliveira de Lima, Turma LVI - MedUnicamp 
 
 
Toxicidade dos peptídeos beta-amiloide: a presença aumentada deles causa excitotoxicidade 
do Glutamato. O beta-amiloide inibe a recaptação do glutamato e interage com receptores NMDA 
aumentando sua sensibilidade ao glutamato. Um dos fármacos utilizados no tratamento do Alzheimer 
é um bloqueador de receptor de glutamato. 
Outra causa da toxicidade do beta-amiloide é que 
eles interagem com receptores dos neurônios 
acetilcolinérgicos e causa ativação de quinases que 
hiperfosforilam as proteínas tau (citoesqueleto). 
Essa hiperativação da tau gera o novelo neurofibrilar 
que resulta em disfunção e degeneração neuronal. 
- Diagnóstico laboratorial na doença de 
Alzheimer: 
A avaliação do líquor ajuda na identificação de 
marcadores que possam predizer se indivíduos com 
déficit cognitivo leve desenvolverão a doença de 
Alzheimer. Os principais marcadores são AB42, tau 
e p-tau – não disponíveis no SUS.