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QUÍMICA 
FARMACÊUTICA
Prof. Ana Frassoñ
CARATERÍSTICAS ESTRUTURAIS QUE LEVAM 
À AÇÃO: 
CIMETIDINA E MISOPROSTOL
RIOPROSTIL E ENOPROSTIL
CIMETIDINA
 A cimetidina, primeiro antagonista seletivo de 
receptores da histamina, subtipo 2, útil no 
tratamento e prevenção da úlcera gástrica, foi 
descoberta há 25 anos, sem que a estrutura do 
alvo terapêutico eleito fosse disponível, e 
representou uma importante e marcante inovação 
terapêutica para o tratamento e a prevenção de 
úlceras gástricas, tendo sido o protótipo para o 
desenvolvimento de outros fármacos desta classe.
 Desafio no planejamento molecular da cimetidina:
introduzir em sua estrutura atributos de seletividade 
entre os dois subtipos de receptores de histamina 
conhecidos, à época, os subtipos 1 (H-1) e 2 (H-2), 
o último responsável pela ação deste autacoide ao 
nível do trato gástrico, eleito como o alvo 
terapêutico.
 Como a topografia desses receptores não era 
conhecida, Ganellin e colaboradores adotaram a 
histamina, agonista natural, como protótipo. Este 
autacoide (imidazolil-etilamina) possui tautomeria
em função da sua natureza imidazólica. 
 Dependendo do tautomêro predominante, a distância 
entre o grupamento amino terminal, protonado na 
biofase, e o átomo de nitrogênio não hidrogenado do 
anel imidazólico (a e b), varia, podendo ser um critério 
de reconhecimento molecular pelos diferentes subtipos 
de receptores da histamina (H-1 e H-2).
 Modificando o protótipo histamina, Ganellin
observou que a metilação do sistema imidazólico 
modificava o equilíbrio tautomérico, favorecendo 
uma das formas (tautômero a).
 Por isso, a cimetidina possui o núcleo imidazólico (a) 
e apresenta um grupamento metila (b) em C-5, 
favorecendo uma forma tautomérica, necessária à 
seletividade desejada pelos receptores H-2. 
 A presença da função tioéter (c) na cadeia lateral 
da cimetidina, além de assegurar propriedades 
hidrofóbicas adequadas, contribui também para 
impedir o equilíbrio tautomérico do anel 
heterocíclico. 
 A função cianoguanidina (d) foi introduzida em sua 
estrutura por modificações subsequentes da 
unidade N-alquilureia inicialmente planejada.
 A função N-metilureia terminal foi, 
consecutivamente, modificada à guanidina →
ureia-guanidina → nitroguanidina
 Embora a nitroguanidina tenha fornecido um 
derivado extremamente ativo, com ótima 
seletividade, de mesmo padrão tautomérico, este 
composto apresentou baixa solubilidade, com 
limitado índice de excreção renal que motivaram a 
construção da função cianoguanidina, presente na 
cimetidina.
 A cimetidina foi o protótipo adotado para o 
desenvolvimento de outros antagonistas H-2, 
interalia, ranitidina (4.22, Figura 4.13), famotidina
(4.23), nizatidina (4.24) e roxatidina (4.25).
MISOPROSTOL (Citotec®)
 Nesta mesma classe terapêutica, mas atuando por 
mecanismo farmacológico distinto, encontra-se o 
misoprostol, desenhado como agonista seletivo de 
receptores gástricos de prostaglandinas E 
(receptores EP).
 Os corais de Plexaura homomalla, abundantes no 
mar do Caribe, forneceram importantes 
quantidades de prostaglandinas A2 (PGA2) que se 
tornaram importante matéria-prima para a 
hemissíntese de PGE2 e PGF2a, consideradas as 
PGs primárias de maior importância fisiológica em 
mamíferos.
 O planejamento estrutural do misoprostol por 
Collins e colaboradores fundamentou-se na 
premissa de que um fármaco antiúlcera, atuando 
ao nível dos receptores de Prostaglandinas 
envolvidas no processo de citoproteção gástrica, 
deveria ser um agonista seletivo dos biorreceptores
gástricos de PGE (EP). 
 Para tanto, seriam necessários atributos estruturais 
capazes de assegurar seu reconhecimento 
molecular, seletivamente, de forma a prevenir 
efeitos colaterais e permitir meia-vida adequada 
na biofase, superior às prostaglandinas naturais 
como a PGE1 envolvida no processo de 
citoproteção gástrica. 
 As prostaglandinas são icosanoides essenciais e 
reguladores de diversas funções fisiológicas vitais, 
bioinativadas no plasma pela ação das enzimas 
prostaglandina desidrogenase (PGDH) e, 
subsequentemente, prostaglandina redutase (PGR) 
(Figura 4.14).
*Prostaglandina redutase
 Portanto, a partir da PGE1 (4.27), agonista natural 
de EP, eleita como protótipo, as modificações 
estruturais deveriam ser capazes de introduzir uma 
proteção metabólica ao novo análogo-ativo, 
prevenindo a ação da PGDH e, consequentemente, 
da PGR. 
 A modificação introduzida por Collins e cols consistiu 
na alteração da natureza secundária da hidroxila da 
função álcool alilíco em C-15, passível de oxidação, 
por uma hidroxila terciária, resistente à oxidação 
enzimática → foram obtidos derivados 15-metila 
PGE1 que se mostraram resistentes à PGDH.
 O misoprostol tem um caráter pró-fármaco, sendo o 
éster metílico precursor do ácido carboxílco, ativo, 
em C-1, bioliberado por ação de esterases
plasmáticas inespecíficas. A proteção da função 
ácida assegura a absorção adequada por via oral, 
que, quando lenta, permite a desidratação acido-
catalizada da função b-cetol presente em C-9/C-
11.
Efeitos adversos
 O misoprostol pode causar diarreias, fruto de sua 
ação sobre os receptores EP do intestino, 
aumentando excessivamente o peristaltismo. 
 Estes efeitos sobre a musculatura lisa levaram este 
agente antiúlcera a ser inescrupulosamente 
empregado como abortivo clandestino, utilizado em 
doses maciçamente superiores àquela 
recomendada para a proteção gástrica.
Rioprostil e Enoprostil
 O misoprostol foi o protótipo para a descoberta de 
outros prostanoides como o rioprostil, enoprostil e 
rosaprostol, que apresentam importantes 
propriedades antiúlcera gástrica.
 Nos exemplos de fármacos antiúlcera apresentados 
observa-se que foram desenvolvidos com base no 
mecanismo de ação pretendido, sem que a estrutura do 
biorreceptor fosse conhecida. 
 No primeiro exemplo, cimetidina, tratou-se de um 
antagonista seletivo de um determinado subtipo de 
receptor, enquanto, 
 No segundo exemplo, misoprostol, tratou-se de um 
agonista parcialmente seletivo de receptores, ilustrando a 
versatilidade dessa estratégia de planejamento molecular 
de fármacos independentemente da natureza ou tipo de 
mecanismo de ação pretendido para o fármaco.