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pancreas endocrino

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Pâncreas Endócrino – Fisiologia			M3
INTRODUÇÃO
O pâncreas apresenta duas porções: uma porção exócrina e uma endócrina. A sua porção endócrina é caracterizada por células que formam uma ilha, chamada de ilhota pancreática ou ilhota de Langerhans que estão espalhadas por todo o tecido pancreático e será composta por diferentes tipos celulares – células alfa (periféricas), beta (centralizadas), células D e células F sendo essas responsáveis pela secreção de diferentes hormônios. As células beta são responsáveis pela secreção de insulina (muito importante para a homeostasia); as células alfa são responsáveis pela secreção do glucagon; as células D são responsáveis pela secreção da somatostatina enquanto as células F secretarão o polipeptídio pancreático. Essas células apresentam muitos GAPs, ou seja, são capazes de se comunicar e alguns desses hormônios fazem com que uma célula aja sobre a outra (o motivo principal ainda é desconhecido). 
INSULINA
A insulina é um polipeptídio que apresenta 56 resíduos de aminoácidos, sendo que na sua forma ativa apresenta duas cadeias: A e B, que precisam estar ligadas através de pontos dissulfeto entre os resíduos de cisteínas. Entre a própria cadeia A também existem também ligações dissulfeto para que seja criada uma conformação em que essa substância seja ativa. A insulina é sintetizada na forma de pré-pró-insulina e será produzida como qualquer proteína e será secretada. Sua produção acontece no RER, onde virará uma pró-insulina. Depois dessa síntese, é encaminhada para o complexo de Golgi onde será armazenada na fórmula de grânulos, esperando a ativação das células pancreáticas para que a mesma seja secretada (retirada do peptídeo C). 
· Fatores que estimulam a liberação de insulina:
· Glicemia alta
As células betas apresentam um mecanismo de percepção do aumento da glicose sérica, por isso o próprio aumento da glicemia é uma grande estimuladora. A células beta apresenta em sua membrana uma proteína transportadora de glicose, o GLUT 2 (alto km – baixa afinidade) e dessa maneira quando ocorre o aumento da glicemia, haverá captação da glicose. Quando essa adentra a célula, há uma fosforilação pela glicokinase transformando-a em uma glicose-6-fosfato que irá entrar em uma via glicolítica para geração de energia. 
· Açúcares, aminoácidos, triglicerídeos + presença de glicose
· Hormônios (ação direta ou indireta): trato gastrointestinal → CCK, gastrina, secretina, GLP-1 (peptídeo tipo glucagon)
São eles que irão auxiliar no primeiro pico de liberação de insulina no sangue pelas células beta pancreáticas. Quando nos alimentamos, há toda uma quebra sendo estimulada e junto dela há liberação desses hormônios. Antes mesmo da absorção desses carboidratos, esses hormônios podem agir sobre as células beta. Consequentemente, eles atuam preparando essas células beta para que quando houver uma infusão de glicose muito alta no sangue já termos alguma quantidade de insulina sendo secretada.
· Fase cefálica: olfato + visão + ..., fazendo com que haja uma estimulação vagal e uma consequente liberação de acetilcolina, que apresenta capacidade de estimular as células beta do pâncreas a secretarem pequenas concentrações de insulina.
· Fatores que inibem a liberação de insulina:
· Norepinefrina: liberada pelos terminais simpáticos presentes nas células beta pancreáticas
Ela inibe a liberação de insulina quando secretada, principalmente em situações de estresse, já que nesses momentos são necessárias maiores concentrações de glicose na corrente sanguínea. 
ESTIMULAÇÃO PARA SECREÇÃO DE INSULINA
A célula beta apresenta um canal de potássio sensível à ATP, quando não temos ATP na célula esse canal fica aberto e dessa forma há perda de potássio para o meio exterior. No momento em que há entrada de glicose, há todo um processo de oxidação dessa glicose fazendo com que haja o aumento do ATP isso fará com que o canal se feche. Nesse momento o potássio deixa de ser liberado, ou seja, há uma variação elétrica dentro dela que é suficiente para abrir outros canais como o canal de cálcio voltagem dependente – acarretando no aumento de cálcio intracelular. Isso estimula a secreção dos grânulos ricos em insulina. Existem outros mecanismos que favorecem essa liberação, como por exemplo a acetilcolina. Ela se liga a um receptor de membrana acoplado a uma proteína G que leva a ativação de uma fosfolipase C, que pega um fosfolipídio de membrana e o quebra em IP3 (ativador dos canais do REL) e DAG (também levam à ativação de PKc) – essa junção, junto com o cálcio, fazem com que o input de cálcio dentro da célula aumente. Há uma outra ativação via PKa, o GLP age sobre o receptor de membrana ativando a adenilato ciclase que quebra ATP em AMPc que irá ativa-la (PKa). Todos esses mecanismos se juntam para potencializar a secreção de insulina. 
A secreção de insulina pode ser dividida em duas respostas, chamada de resposta bifásica: de fase rápida e de fase lenta. A resposta de fase rápida é iniciada a partir do momento em que há infusão de insulina e tem-se um pico da mesma, que é muito importante pois quando ele não ocorre temos a diabete mellitus tipo 2, já que inicia ou desencadeia a resistência insulínica periférica. No pico de insulina, rapidamente o fígado é bloqueado, ou seja, não secreta mais glicose – resposta enzimática. A partir daí, há uma preparação do tecido hepático para absorção da glicose. Durante a diabetes mellitus tipo 2 há perda de vários processos dentro dessas cascatas de sinalização e quando há perda dessa primeira fase, o fígado não consegue perceber que ele precisa parar de secretar glicose no sangue aumentando muito a glicemia e assim há piora da fisiopatologia da doença. Retomando, depois que a glicose for diminuída, há um feedback negativo que bloqueia a secreção de insulina. 
AÇÃO DA INSULINA NAS CÉLULAS
O receptor de insulina é do tipo tirosina quinase, é dimérico na membrana e para que ele se dimerise é necessária a ligação com a insulina. Apresenta uma porção extracelular que se liga à insulina e uma intracelular, que é uma enzima e além disso irá apresentar uma parte alfa e uma beta, sendo que a parte alfa inibe a beta. Quando a insulina se liga, há uma mudança de conformação que faz com que a inibição não aconteça mais, dessa forma a parte beta se auto fosforila nos resíduos de tirosina e quando isso acontece, ela começa a atrair uma série de proteínas que serão ativadas – a principal delas é a IRS (substrato do receptor de insulina). Existe uma série de proteínas que são ativadas. 
O IRS será importante na ativação da proteína PI3 kinase. Essa proteína vai fosforilar alvos e uma das principais proteínas que ela irá fosforilar é a PKb ou AKT, que é importante para que o GLUT 4 vá para membrana e haja entrada de glicose na célula. Outra situação em que é importante é que ela realiza a fosforilação de uma PKc atípica e essas proteínas serão importantes para a fosforilação da GSK3 – proteína fosforiladora da glicogênio sintase (no metabolismo de glicogênio há duas situações: degradação e síntese. Na degradação a principal enzima é a glicogênio fosforilase e para ser ativa precisa estar fosforilada. A glicogênio sintase, que participa da síntese, para estar ativada precisa estar defosforilar. Como nessa situação fala-se de síntese, é necessária a defosforilação da glicogênio sintase – então todo o papel dessas enzimas é defosforilar a glicogênio sintase através da inibição da GSK3 – que é uma proteína kinase que fosforila a glicogênio sintase). A outra proteína que elas ativam é a PP1, que é uma fosfatase e que pega todas as glicogênio sintase e defosforila. Tudo isso ocorre para que ocorra a síntese de glicogênio, lipídeos, proteínas e auxílio do crescimento e diferenciação celular. Outra via que também é importante é a de crescimento e diferenciação celular, a partir disso ela ativa outras proteínas que levam à expressão gênica de proteínas importantes envolvidas nesses processos. 
AÇÃO DA INSULINA NO FÍGADO
A insulina será importante para: 
· A ativação da glicokinase, que