pancreas endocrino

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Pâncreas Endócrino – Fisiologia			M3
INTRODUÇÃO
O pâncreas apresenta duas porções: uma porção exócrina e uma endócrina. A sua porção endócrina é caracterizada por células que formam uma ilha, chamada de ilhota pancreática ou ilhota de Langerhans que estão espalhadas por todo o tecido pancreático e será composta por diferentes tipos celulares – células alfa (periféricas), beta (centralizadas), células D e células F sendo essas responsáveis pela secreção de diferentes hormônios. As células beta são responsáveis pela secreção de insulina (muito importante para a homeostasia); as células alfa são responsáveis pela secreção do glucagon; as células D são responsáveis pela secreção da somatostatina enquanto as células F secretarão o polipeptídio pancreático. Essas células apresentam muitos GAPs, ou seja, são capazes de se comunicar e alguns desses hormônios fazem com que uma célula aja sobre a outra (o motivo principal ainda é desconhecido). 
INSULINA
A insulina é um polipeptídio que apresenta 56 resíduos de aminoácidos, sendo que na sua forma ativa apresenta duas cadeias: A e B, que precisam estar ligadas através de pontos dissulfeto entre os resíduos de cisteínas. Entre a própria cadeia A também existem também ligações dissulfeto para que seja criada uma conformação em que essa substância seja ativa. A insulina é sintetizada na forma de pré-pró-insulina e será produzida como qualquer proteína e será secretada. Sua produção acontece no RER, onde virará uma pró-insulina. Depois dessa síntese, é encaminhada para o complexo de Golgi onde será armazenada na fórmula de grânulos, esperando a ativação das células pancreáticas para que a mesma seja secretada (retirada do peptídeo C). 
· Fatores que estimulam a liberação de insulina:
· Glicemia alta
As células betas apresentam um mecanismo de percepção do aumento da glicose sérica, por isso o próprio aumento da glicemia é uma grande estimuladora. A células beta apresenta em sua membrana uma proteína transportadora de glicose, o GLUT 2 (alto km – baixa afinidade) e dessa maneira quando ocorre o aumento da glicemia, haverá captação da glicose. Quando essa adentra a célula, há uma fosforilação pela glicokinase transformando-a em uma glicose-6-fosfato que irá entrar em uma via glicolítica para geração de energia. 
· Açúcares, aminoácidos, triglicerídeos + presença de glicose
· Hormônios (ação direta ou indireta): trato gastrointestinal → CCK, gastrina, secretina, GLP-1 (peptídeo tipo glucagon)
São eles que irão auxiliar no primeiro pico de liberação de insulina no sangue pelas células beta pancreáticas. Quando nos alimentamos, há toda uma quebra sendo estimulada e junto dela há liberação desses hormônios. Antes mesmo da absorção desses carboidratos, esses hormônios podem agir sobre as células beta. Consequentemente, eles atuam preparando essas células beta para que quando houver uma infusão de glicose muito alta no sangue já termos alguma quantidade de insulina sendo secretada.
· Fase cefálica: olfato + visão + ..., fazendo com que haja uma estimulação vagal e uma consequente liberação de acetilcolina, que apresenta capacidade de estimular as células beta do pâncreas a secretarem pequenas concentrações de insulina.
· Fatores que inibem a liberação de insulina:
· Norepinefrina: liberada pelos terminais simpáticos presentes nas células beta pancreáticas
Ela inibe a liberação de insulina quando secretada, principalmente em situações de estresse, já que nesses momentos são necessárias maiores concentrações de glicose na corrente sanguínea. 
ESTIMULAÇÃO PARA SECREÇÃO DE INSULINA
A célula beta apresenta um canal de potássio sensível à ATP, quando não temos ATP na célula esse canal fica aberto e dessa forma há perda de potássio para o meio exterior. No momento em que há entrada de glicose, há todo um processo de oxidação dessa glicose fazendo com que haja o aumento do ATP isso fará com que o canal se feche. Nesse momento o potássio deixa de ser liberado, ou seja, há uma variação elétrica dentro dela que é suficiente para abrir outros canais como o canal de cálcio voltagem dependente – acarretando no aumento de cálcio intracelular. Isso estimula a secreção dos grânulos ricos em insulina. Existem outros mecanismos que favorecem essa liberação, como por exemplo a acetilcolina. Ela se liga a um receptor de membrana acoplado a uma proteína G que leva a ativação de uma fosfolipase C, que pega um fosfolipídio de membrana e o quebra em IP3 (ativador dos canais do REL) e DAG (também levam à ativação de PKc) – essa junção, junto com o cálcio, fazem com que o input de cálcio dentro da célula aumente. Há uma outra ativação via PKa, o GLP age sobre o receptor de membrana ativando a adenilato ciclase que quebra ATP em AMPc que irá ativa-la (PKa). Todos esses mecanismos se juntam para potencializar a secreção de insulina. 
A secreção de insulina pode ser dividida em duas respostas, chamada de resposta bifásica: de fase rápida e de fase lenta. A resposta de fase rápida é iniciada a partir do momento em que há infusão de insulina e tem-se um pico da mesma, que é muito importante pois quando ele não ocorre temos a diabete mellitus tipo 2, já que inicia ou desencadeia a resistência insulínica periférica. No pico de insulina, rapidamente o fígado é bloqueado, ou seja, não secreta mais glicose – resposta enzimática. A partir daí, há uma preparação do tecido hepático para absorção da glicose. Durante a diabetes mellitus tipo 2 há perda de vários processos dentro dessas cascatas de sinalização e quando há perda dessa primeira fase, o fígado não consegue perceber que ele precisa parar de secretar glicose no sangue aumentando muito a glicemia e assim há piora da fisiopatologia da doença. Retomando, depois que a glicose for diminuída, há um feedback negativo que bloqueia a secreção de insulina. 
AÇÃO DA INSULINA NAS CÉLULAS
O receptor de insulina é do tipo tirosina quinase, é dimérico na membrana e para que ele se dimerise é necessária a ligação com a insulina. Apresenta uma porção extracelular que se liga à insulina e uma intracelular, que é uma enzima e além disso irá apresentar uma parte alfa e uma beta, sendo que a parte alfa inibe a beta. Quando a insulina se liga, há uma mudança de conformação que faz com que a inibição não aconteça mais, dessa forma a parte beta se auto fosforila nos resíduos de tirosina e quando isso acontece, ela começa a atrair uma série de proteínas que serão ativadas – a principal delas é a IRS (substrato do receptor de insulina). Existe uma série de proteínas que são ativadas. 
O IRS será importante na ativação da proteína PI3 kinase. Essa proteína vai fosforilar alvos e uma das principais proteínas que ela irá fosforilar é a PKb ou AKT, que é importante para que o GLUT 4 vá para membrana e haja entrada de glicose na célula. Outra situação em que é importante é que ela realiza a fosforilação de uma PKc atípica e essas proteínas serão importantes para a fosforilação da GSK3 – proteína fosforiladora da glicogênio sintase (no metabolismo de glicogênio há duas situações: degradação e síntese. Na degradação a principal enzima é a glicogênio fosforilase e para ser ativa precisa estar fosforilada. A glicogênio sintase, que participa da síntese, para estar ativada precisa estar defosforilar. Como nessa situação fala-se de síntese, é necessária a defosforilação da glicogênio sintase – então todo o papel dessas enzimas é defosforilar a glicogênio sintase através da inibição da GSK3 – que é uma proteína kinase que fosforila a glicogênio sintase). A outra proteína que elas ativam é a PP1, que é uma fosfatase e que pega todas as glicogênio sintase e defosforila. Tudo isso ocorre para que ocorra a síntese de glicogênio, lipídeos, proteínas e auxílio do crescimento e diferenciação celular. Outra via que também é importante é a de crescimento e diferenciação celular, a partir disso ela ativa outras proteínas que levam à expressão gênica de proteínas importantes envolvidas nesses processos. 
AÇÃO DA INSULINA NO FÍGADO
A insulina será importante para: 
· A ativação da glicokinase, queirá fosforilar a glicose; 
· Aumenta a glicogênese
· Aumento da via glicolítica 
· Aumento da via das pentoses 
· Aumenta da síntese de ácidos graxos
· Diminuição da gliconeogênese
· Diminuição da glicogenólise 
· Diminuição da cetogênese
Como a insulina é muito importante na questão da homeostasia, um dos maiores problemas é quando há algo que faz com que ocorra um impedimento da secreção (problema específico das células pancreáticas) ou quando há um problema na recepção desse sinal. A maioria dos problemas ocorre nessa recepção, isso gera um quadro de resistência à insulina – caracterizado como alterações em diversos pontos da via de transmissão de sinal da insulina (situação multifatorial). O paciente pode ter uma redução da concentração e atividade do receptor de insulina – nesse segundo caso, há insulina suficiente, porém, não há resposta do receptor enquanto no primeiro caso os receptores funcionam perfeitamente, mas não há insulina suficiente; há também casos de falhas na sinalização intracelular. Em muitos casos há diminuição nos níveis de expressão do GLUT 4. 
A obesidade está envolvida nesse processo também, já que há diversos fatores que podem ser produzidos por adipócitos que promovem a ativação de serinas quinases. Se há ativação dessas enzimas, elas são fosforiladas nos receptores de insulina fazendo com que os receptores se tornem menos ativos pela insulina. 
PAPEL DA INSULINA NO MÚSCULO
A insulina no músculo estimula a síntese de glicogênio, já que o musculo utiliza a glicose como fonte de energia principalmente em atividades físicas. Ela será importante para o transporte da glicose e pela translocação do GLUT 4 já que vai aumentar a síntese de glicogênio, o influxo de aminoácidos, a síntese de proteínas e diminuirá a proteólise. 
PAPEL DA INSULINA NO TECIDO ADIPOSO
No tecido adiposo a insulina diminui a degradação e aumenta a síntese. Age ativando as enzimas que são importantes para esse processo, inibe a lipase hormônio sensível e impede que o triacilglicerol seja quebrado em ácido graxo e glicerol. Ao mesmo tempo ela ativa a síntese ativando a ACC (acetilcoA carboxilase – produção do malonilCoA) e ajuda também na captação de lipoproteínas plasmáticas que trazem o triacilglicerol, ou seja, lipídeos para serem armazenados – de uma forma geral, aumenta a lipogênese e diminui a lipólise. O receptor de insulina leva à ativação de um fator de transcrição (SREBP-1), que ativa genes para a produção da acetil coA carboxilase e ácido graxo sintetase. 
Indivíduos com obesidade e resistência à insulina apresentam esteatose hepática. 
MEDICAMENTOS
As medicações, nos casos de diabetes mellitus tipo 2 e resistência à insulina, agem nas etapas de sinalização. Existe uma delas que age diretamente na célula beta pancreática fechando os canais de potássio, para que a célula comece a liberar insulina. No caso da metformina, ela ajuda a fazer um by-pass no receptor de insulina na célula muscular ativando a AMP quinase que também é ativada durante o exercício físico – para colocar o GLUT 4 na membrana. Ele também diminui a gliconeogênese hepática, cada medicamento age em um ponto determinado ponto da via. 
Um outro potencial alvo terapêutico são dois fatores de transcrição: Foxa1 e Foxa2. O Foxa1 é inativado pela insulina via AKT, então na ausência da insulina a proteína promove a transcrição já que permanece defosforilada. Isso faz com que haja diminuição da produção de glicose hepática, já que os genes que estão sendo ativados por esses fatores de transcrição auxiliam no processo de gliconeogênese. Um dos maiores problemas de alguns pacientes diabéticos é a inativação da gliconeogênese hepática. O Foxa2 participa do controle do metabolismo de lipídeo no fígado, controla a expressão dos genes envolvidos na oxidação de ácidos graxos na cetogênese e na glicólise. Se ele for inibido, a oxidação é parada e ocorre acúmulo de lipídeos. Na resistência à insulina na hiperinsulinemia, o Foxa2 fica inativo. 
· Normoglicemia: acúmulo e degradação de lipídio são regulares. Isso acontece porque a insulina se liga ao receptor, o receptor ativa seus substratos e as proteínas inibem esses fatores de transcrição. Quando isso acontece, a Foxa1 é inibida e célula hepática para de produzir glicose. A Foxa2 para de funcionar e há estimulo para a síntese de lipídio. 
· Resistência à insulina moderada: o receptor não funciona eficientemente, fazendo com que não haja ativação completa dos seus substratos. Isso faz com que eles não inibam essas proteínas. Esse Foxa2 é mais sensível a essa estimulação, então mesmo com uma estímulo moderado ele será inibido e com isso terá esteatose hepática. O Foxa1 como é menos sensível, ele não será inibido então a gliconeogênese continuará ocorrendo acarretando em uma hiperglicemia. 
· Resistência grave: não há inibição de nenhum dos fatores. Há hiperglicemia, maior oxidação de lipídeos e com isso há cetoacidose. 
GLUCAGON
O glucagon é um polipeptídeo um pouco menor que a insulina. Na sequência gênica do glucagon há uma série de outras moléculas que serão geradas. A célula alfa pancreática libera outros fatores além do glucagon através de clivagem enzimática. A célula L intestinal também sintetiza glucagon com uma clivagem diferenciada, através das enzimas presentes nos grânulos de glucagon nessas células intestinais, do peptídeo original e isso gera moléculas diferentes principalmente o GLP. O gene precursor do glucagon, então, poderá dar origem a mais de um produto dependendo apenas do local de clivagem do peptídeo gerado. 
· Fatores que estimulam a liberação de glucagon:
· Hipoglicemia 
A célula alfa pancreática também apresenta o canal de potássio ATPase e capta glicose. Quando o canal fecha e ocorre despolarização, há o bloqueio do canal que é diferente de cálcio e ele impede o influxo de cálcio. Por isso que célula alfa para de secretar glucagon e a célula beta passa a secretar insulina.
· Alguns aminoácidos: alanina é muito produzida no exercício físico. 
· Alguns hormônios do trato gastrointestinal 
· Cortisol
· Catecolaminas (adrenalina e noradrenalina)
SOMATOSTATINA
A somatostatina é liberada pelas células Delta ou D, sendo também um peptídeo de cadeia única. É formado inicialmente como pré-pró-somatostatina que posteriormente sofre alterações pós traducionais. Esse hormônio é responsável tanto pela inibição da secreção de insulina como da secreção de glucagon. Sua ação é no receptor de membrana associada a uma proteína G inibitória e isso faz com que há diminuição na produção de AMPc – inibe a adenilato ciclase e isso acaba levando ao aumento da resposta de fosfatases. Ela leva à diminuição hormonal de insulina e glucagon, diminui a motilidade gástrica, secreções do TGI e absorção intestinal. 
POLIPEPTÍDEO PANCREÁTICO
· Aumenta a motilidade gástrica
· Esvaziamento de secreção gástrica
Molécula pequena, não se sabe muito sobre. 
REGULAÇÃO HORMONAL DURANTE O JEJUM
Há altos níveis de hormônio, principalmente glucagon. Quando há secreção desse hormônio, temos que ter tecido adiposo liberando ácido graxo para ser usado como fonte de energia. No caso do músculo, fará com que ele sobreviva e esse último doa aminoácidos para o fígado fazer gliconeogênese, formando corpos cetônicos. 
O paciente diabético que usa insulina pode ter rapidamente uma hipoglicemia. Numa situação normal sabemos que o GLUT 1 encontra-se na barreira hematoencefálica permitindo o transporte de glicose para o sistema nervoso e quando ela chega passa via GLUT3 para os neurônios. No caso de uma hiperglicemia crônica, ocorre um down regulation desses GLUTs para que não haja uma toxicidade por altas concentrações de glicose. Se o paciente usa insulina e há uma diminuição na quantidade de glicose, como está em down regulation ocorre menos passagem ainda de glicose fazendo com que o sistema nervoso central fique deficiente de energia. No caso de uma hipoglicemia, a tendência dele é aumentar o GLUT para aumentar a captação da glicose pelo sistema nervoso central. 
A diabete tipo 1 é caracterizada pela hiperglicemia resultantedo defeito de secreção e ação da insulina, que pode ser autoimune ou hepático. O tipo 2 varia de predominância. 
Fernanda Rodrigues