Circulação dos Leucócitos e Migração para os Tecidos

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Circulação dos Leucócitos e 
Migração para os Tecidos
Autor A Alana Zottis
CLASS MODE LIVRO TEXTO
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TOPIC Capítulo 3 Abbas
Quais as funções da movimentação constante de células do sistema 
imune?
Para que neutrófilos e macrófagos cheguem nos tecidos infectados/locais 
de lesão.
Pra que os linfócitos sejam distribuídos para os órgãos linfoides 
secundários.
Pra que os linfócitos efetores cheguem nos locais de infecção.
Como ocorre a migração de linfócitos em um aspecto geral?
Linfócitos naive migram dos seus locais de amadurecimento para o 
sangue, e do sangue circulam entre os órgãos linfoides 2os até 
encontrarem antígeno específico.
Linfócitos efetores migram dos órgãos linfoides 2os até os locais de 
infecção/tecido lesado.
Descreva o processo geral das interações leucócito/endotélio (passos) e 
quais as os tipos principais de moléculas que auxiliam em cada um dos 
passos:
 Adesão fraca ao endotélio mediada por selectinas. Rolamento.
 Aumento da afinidade das integrinas, mediada por quimiocinas.
 Adesão forte ao endotélio mediada por integrinas.
 Transmigração dos leucócitos através do endotélio, do sangue para os 
tecidos.
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Quais são os principais tipos de selectinas, quais seus receptores e onde 
elas se encontram?
E-selectina: está presente no endotélio e se liga a ligantes para E
selectina nos leucócitos. É expressa nas duas primeiras horas, e 
estimulada por IFN1 e TNF produzidos por macrófagos teciduais em 
reposta à infecção.
S-selectina: está presente no endotélio e se liga a ligantes para S
selectina nos leucócitos PSGL1. É expressa rapidamente em 
resposta a histamina liberada por mastócitos e trombina do processo 
de coagulação sanguínea (enquanto não é expressa, encontra-se em 
grânulos citoplasmáticos).
L-selectina: a única selectina expressa em leucócitos. Se liga a ligantes 
sialomucina nas células endoteliais (as sialomucinas são expressas em 
maior quantidade quando estimuladas por citocinas inflamatórias 
como IFN1 e TNF. A L-selectina liga os Linfócitos naive às HEV - nas 
vênulas de endotélio alto, o receptor é do tipo PNAd (adressina de 
nodo periférico).
Quais os principais tipos de integrinas e os seus ligantes?
LFA1 (alfa1beta2 liga-se a ICAM1 (ligante de adesão intercelular 1, 
que é expresso no endotélio ativado por citocinas inflamatórias e é 
importante na interação leucócito endotélio e das células T com as 
APC's.
VLA4 (alfa4beta1 liga-se a VCAM1 (ligante 1 de adesão celular 
vascular), expresso em células endoteliais ativadas.
MAC1, expresso em monócitos: liga-se à ICAM1 mediando adesão 
entre endotélio e receptor do complemento.
O que é e como ocorre a ativação das Integrinas?
É quando as integrinas aderem mais fortemente a seus receptores, por 
intermédio da atuação de quimiocinas. As quimiocinas ligam-se aos 
leucócitos e isso gera uma cadeia de reações (sinal de dentro para fora) 
que acaba por mudar a conformação extracelular das integrinas, o que 
resulta em maior afinidade das integrinas por seus ligantes, ou seja, realiza 
uma ligação mais forte com o endotélio.
Descreva as quimiocinas:
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Citocinas. São polipeptídeos ou glicoproteínas que estimulam os 
leucócitos a se movimentarem e na sua migração para os tecidos através 
do endotélio.
As citocinas quimiotáticas são divididas em famílias, sendo os principais 
CC (faz recrutamento de linfócitos e monócitos) e CXC (faz recrutamento 
de linfócitos e neutrófilos)
São produzidas por leucócitos e células endoteliais em resposta ao 
reconhecimento de MO ou de citocinas inflamatórias como TNF, IL1 e IL
17. CCs também são produzidas por linfócitos T ativados.
Descreva os receptores das quimiocinas:
Estão em todos os leucócitos, mas em maior número nas células T.
CCR110 e CXCR16, são acoplados à proteína G e ligados a GTP 
(complexo GPCR, iniciando respostas intracelulares de mudanças de 
conformação, além de alterarem a forma das integrinas, aumentando sua 
afinidade por seus ligantes.
Os receptores podem fazer sobreposição de especificidades para 
quimiocinas. Padrão de expressão de receptores dita quais tipos celulares 
respondem a quais quimiocinas.
Que receptores de quimiocinas estão relacionados no ciclo do HIV?
CXCR4 E CCR5
Descreva as ações biológicas principais das quimiocinas:
Recrutamento de leucócitos para locais extravasculares de 
infecção/lesão tecidual: 
 aumenta a adesão dos leucócitos ao endotélio por ativação das 
integrinas
 quimiatração dos leucócitos para os locais de infecção/lesão tecidual, 
a favor do gradiente das concetrações
organização anatômica dos tecidos linfoides
migração de células dendríticas dos locais de infecção para os locais 
de drenagem dos linfócitos, onde atuam como APCs.
Descreva a migração de neutrófilos e monócitos, atentando para o tempo 
de resposta e as quimiocinas envolvidas:
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Neutrófilos reagem imediatamente, em resposta a CXCL8 produzida por 
macrófagos residentes, com os receptores CXCR1 e CXCR2.
Monócitos clássicos agem por vários dias após o fim da resposta de 
neutrófilos em reposta a CCL2 produzida pelas células teciduais, com o 
receptor CCR2.
Por que é importante (e o que é) a recirculação de linfócitos T?
Os linfócitos T naive passam pelos órgãos linfoides 2os várias vezes ao 
dia, num processo chamado de recirculação (a cada vez que não são 
apresentados a antígeno). Isso maximiza as chances do linfócito encontrar 
um antígeno específico. 
A recirculação de dá por movimento e retenção transiente de Linfócitos T 
naive.
Como ocorre o processo de recirculação?
Como ocorre o processo de saída dos linfócitos T dos linfonodos (ação 
S1PS1PR1?
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Nos linfonodos, existe muita enzima S1P-lipase, o que faz com que a 
concentração de S1P seja baixa, enquanto que no sangue e tecidos a 
concentração de S1P é mais alta. Os linfócitos se dirigem dos locais de 
menor concentração para os locais de maior concentração de S1P, mas os 
receptores pra S1P estão desativados durante a circulação (eles são 
internalizados devido à alta concentração de S1P no sangue).
Os linfócitos T naive, quando chegam nos linfonodos, estão com seus 
receptores S1PR1 internalizados. Se não forem ativados, num intervalo de 
horas os receptores S1PR1 voltam a ser expressos na superfície da célula, 
e assim que detectam a baixa concentração de S1P, os linfócitos T naive 
deixam os linfonodos e continuam a recirculação.
Quando os linfócitos T naive são ativados, precisam ficar mais tempo 
dentro do linfonodo para sofrerem modificações estruturais/funcionais e 
fazerem a expansão clonal. Assim, ocorre supressão controlada do 
receptor S1PR1 por vários dias, pela ação do IFN1 este faz com que 
aumente a concentração de CD69 expresso na MP, o que inibe a 
expressão do S1PR1, e esses linfócitos ficam irresponsivos à concentração 
de S1P (pois não conseguem detectá-la). Após alguns dias os linfócitos 
perdem as CD69 e os S1PR1 voltam a ser expressos, o que faz com que os 
linfócitos sejam novamente sensíveis às concentrações de S1P e voltem 
para a circulação.
Como os linfócitos T efetores migram para os locais de infecção (e por 
que eles não vão para os órgãos linfoides 2os)?
De maneira geral, do mesmo modo que os outros leucócitos. Entretanto, 
eles chegam até os tecidos periféricos (e não aos órgãos linfoides 2os) 
pois sofreram modificações estruturais em seus receptores de quimiocinas 
e nas suas moléculas de adesão, durante a ativação nos linfonodos: eles 
expressam menos CCR7 e L-selectina.
As células T efetoras geralmente morrem no tecido ontem atuam.
Quais as diferenças na migração de Linfócitos B para Linfócitos T?
Pelos receptores: células B naive possuem receptor de quimiocina 
CDCR5, que responde a CXCL13, fazendoo movimento dessas células 
para a polpa branca do baço (onde sofrem processo de 
amadurecimento).
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Na migração para os linfonodos, células B naive realizam os mesmos 
processos que as células T naive, mas elas respondem às quimiocinas 
CXCL12 (pelo receptor CXCR4, diferente) e a CCL19 e CCL19 (pelo 
receptor CCR7, como nos linfócitos T naive), e então atravessam as 
HEV, migrando para os folículos, de onde FDCs produzem CXCL13, 
para o receptor CXCR5 dos linfócitos B imaturos.
Quando saem dos linfonodos, plasmócitos vão para a medula óssea 
produzir IgG por longos períodos de tempo (expressam VLA4 que se 
liga a VCAM1 e CXCR4 que se liga a CXCL12; células B 
comprometidas no MALT irão produzir IgA (expressam Integrinas 
alfa4beta7 que se liga a MadCAM1 - nas placas de Peyer -, CCR9 que 
se liga a CCL25 e CCR10 que se liga a CCL28.
Células produtoras de IgG também se estabelecem em locais de 
inflamação crônica, por receptores CXCR3 e VLA4, que se ligam 
ambos a VCAM1, CXCL9 e CXCL10.