Imunidade Inata

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Imunidade Inata 1
Imunidade Inata
Autor A Alana Zottis
CLASS MODE LIVRO TEXTO
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TOPIC Capítulo 4 Abbas
Caracterize brevemente Imunidade Inata:
Primeira barreira contra os MO, faz bloqueio primário contra infecções, 
controla ou elimina as infecções e induz o funcionamento da resposta IA, 
além de realizar reparo tecidual. 
Faz reposta rápida e não específica (reconhece moléculas existentes em 
vários MO ao mesmo tempo ou padrões de resposta ao dano). Uma 
segunda resposta será igual à primeira (não forma memória).
Quais os componentes da imunidade inata e quais as principais células?
Barreiras epiteliais e mucosas, Células da II (fagócitos: monócitos e 
neutrófilos; células dendríticas; células linfoides inatas como células NK; 
mastócitos e células T e B com diversidade limitada de receptores), 
Sistema Complemento. 
 O que é reconhecido pelas células da imunidade inata para iniciar 
resposta imune?
PAMPs e DAMPs. PAMPs são comuns a vários MO e geralmente são 
estruturas necessárias para a sobrevivência dos MO (assim eles não 
podem sofrer processo evolutivo e deixar de expressar essas estruturas 
para 'fugir' do sistema imune). São PAMP's: RNA fita dupla virais, LPS e 
peptidioglicanos da PC bacteriana, oligossacarídeos com resíduos de 
manose terminal, DNA CpG não-metilado etc.
Quais são os receptores de reconhecimento padrão associados a células 
da II?
TLR, NLR, RLR e Sensores citosólicos de DNA CDS. Outros são CLR, 
Scavenger e FPR1.
Quais são os TLR de MP e os endossomais?
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MP tipos 1, 2, 4, 5, 6.
Endossomais: 3, 7, 8, 9.
O que cada receptor TLR reconhece?
TLR 2 ácido lipotetoico
TLR 4 LPS
TLR 3 RNA
TLR 9 CpG não metilado e DNA fitas simples e dupla
TLR 7 e 8 RNA fita simples
Quais os fatores de transcrição ativados pela ligação de um MO a um TLR?
NF-kB e AP1, levando à produção de citocinas inflamatórias, quimiocinas 
e moléculas de adesão. IRF3 e IRF7, levando à produção de IFN tipo 1.
Quais TLR levam à produção de quais fatores de transcrição e quais os 
adaptadores são usados?
As exceções TLR que não levam a produção dos dois fatores de 
transcrição NF-kB e IRF3 são o TLR 3, que só produz IRF3, pelo 
adaptador MyD88, e TLR 7 e 9 que, apesar de produzirem ambos NF-kB e 
IRF3, o fazem apenas pelo adaptados MyD88. Outros TLR usam tanto 
adaptador MyD88, produzindo NF-kB, quanto TRIF, produzindo IRF3.
Qual o mecanismo da inflamassoma e quais doenças ocorrem quando ela 
está desregulada?
NLR do tipo NLRP3 responde a PAMPs e DAMPs citosólicos formando um 
oligômero, se juntando a uma proteína adaptador ASC e a uma caspase-1 
inativa.
No processo de ativação da caspase, ocorre a conversão de pró-IL1b em 
IL1b, assim como de pró-IL18 em IL18, ambas citocinas com funções 
inflamatórias/protetoras do hospedeiro.
Doenças com falhas no mecanismo da inflamassoma incluem gota 
(deposição de cristais de ácido úrico nas articulações 'superativa' a 
inflamassoma, levando a inflamação e dor) e CAPS (por ativação 
desregulada da inflamassoma, levando à produção exacerbada de IL1b e 
ataques recorrentes de febre e inflamação localizada), chamadas também 
de síndromes autoinflamatórias. 
Como funcionam as funções protetoras das barreiras epiteliais?
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As células são justapostas e formam uma barreira contínua contra os MO 
(barreira física). Além disso, produzem substâncias como queratina e 
muco, que auxiliam na não entrada de MO. Em adição, as células epiteliais 
também produzem substâncias microbicidas, como catelecidinas 
(produzida também por neutrófilos, é tóxica diretamente contra MO e 
ajuda na ativação de leucócitos) e defensinas (produzidas também por 
células NK, CLT e neutrófilos, nas células de Paneth limitam a quantidade 
de MO legais da luz intestinal e são tóxicas aos demais MO, também 
ativando células da resposta inflamatória).
Na barreira epitelial também há células linfoides T intraepiteliais (pouca 
diversidade de receptores).
Quais as funções da células dendríticas?
Carregam MO e funcionam como APCs aos Linfócitos T.
Produzem citocinas e coestimuladores (segundos sinais).
Direcionam a diferenciação dos Linfócitos T de acordo com o MO 
capturado.
Quais são as funções da células NK (linfócitos inatos tipo 1?
Matam células infectadas exocitando grânulos de proteínas e produzem 
IFN-gama (que ativa macrófagos para que eles tenham maior poder 
fagocítico).
Diferencie os receptores ativadores e inibitórios da células NK e o papel 
do MHC Classe I
Células NK possuem receptores ativadores e inibitórios que controlam sua 
ação contra células infectadas e quando elas se deparam com células 
normais do hospedeiro. Receptores ativadores (do tipo KIRK, lectina tipo C 
NKGD2 ou lectina tipo C CD16 se ligam a células danificadas e infectadas 
(receptores IgG1 e IgG3, que tem seu MHC Classe I inibido, e realizam sua 
atividade citotóxica. Eles tem motivos estruturais ITAM.
Receptores inibitórios KIR, lectinas CD94/NKG2A ou LIR reconhecem as 
moléculas MHC Classe I nas células normais do hospedeiro, o que 
bloqueia a atividade citotóxica das células NK. Eles possuem motivos 
estruturais ITIM.
NK fazem, portando, atividade de reconhecimento de FALTA DO PRÓPRIO.
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Quais citocinas estimulam células NK?
IL12, produzido por macrófagos, e IL18, que também são fatores de 
crescimento.
IL15 e IFN1.
Quais são as funções dos mastócitos?
Mastócitos fazem secreção de citocinas pró-inflamatórias como TNF e de 
mediadores lipídicos de resposta a infecções, como as prostaglandinas 
(que promovem febre).
Secretam histamina, amina vasoativa da inflamação aguda, que promove 
vasodilatação e aumento da permeabilidade capilar; e enzimas 
proteolíticas.
Qual o papel geral das moléculas efetores da II?
Agir como opsoninas, promover respostas que trazem mais fagócitos para 
os locais de infecção e, algumas vezes, matar o MO.
Quais são as moléculas efetoras da II?
Sistema complemento, pentraxinas, colectinas e ficolinas.
Descreva as vias de ação das proteínas do complemento, citando quais as 
proteínas envolvidas em cada via:
Na via clássica, a proteína plasmática C1q se liga à Fração Constante FC 
dos Ac ligados nos MO, promovendo cascata proteolítica por Cr1 e C1s 
ativas.
Na via alternativa, a proteína plasmática C3 reconhece estruturas da 
superfície microbiana e desencadeia cascata. Lembrar que C3 também se 
liga a receptores de células normais do hospedeiro, mas estas possuem 
moléculas regulatórias na superfície que a bloqueia (distinção do próprio 
do não-próprio).
Na via da lectina, MBL (lectina ligante) se liga a resíduos de manose 
terminal do MO, desencadeando cascata por MASP 1 e MASP 2, levando a 
proteólise da via clássica. 
Todas elas resultam no recrutamento sequencial e montagem de proteínas 
adicionais de complemento em complexos de proteases Ex.: a complexo 
protease C3 convertase).
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Qual o produto final da via clássica das proteínas do complemento e como 
se chega nele?
É o MAC, que gera lise celular. É gerado a partir da C3 convertase, que 
quebra C3 em C3b e C3a. A C3b forma a C5 convertase, que cliva a C5 
em C5a e C5b, esta formando um complexo de ataque na membrana = 
MAC.
Quais são as pentraxinas e como elas atuam?
PCR (proteína C reativa) e SAP (amiloide P sérico) se ligam a várias 
espécias de bactérias e fungos e são reagentes de fase aguda: sua 
presença no exame de sangue indica resposta inflamatória aguda.
PTX3 (pentraxina longa) é produzida em resposta a citocinas inflamatórias 
como o TNF, mas não é reagente de fase aguda. É importante no 
reconhecimento do vírus Influenza.
Quais são os passos da resposta inflamatória?
 Recrutamento de leucócitos para os locais de infecção pela produção 
de citocinas pró-inflamatórias pelas células do tecido.
 Ingestão e morte de MO por fagócitos.
 Ocorrência de consequências sistêmicas e patológicas 
(desenvolvimento de sintomas/manifestação clínica associada a 
defesa do hospedeiro.Quais as principais citocinas pró-inflamatórias e suas funções?
TNF alfa
É crítica para respostas inflamatórias agudas e media tais repostas. É 
produzido por macrófagos residentes e células dendríticas, se liga a 
receptores de TNFR1 e R2, que fazem recrutamento de fatores 
associados ao receptor de TNF e ativam fatores de transcrição NF-kB 
e AP1.
Importante no choque séptico (suas concentrações podem indicar 
prognóstico da infecção).
IL1
É mediador de resposta inflamatória aguda, é produzido por fagócitos 
mononucleares ativados, neutrófilos, células endoteliais e células 
epiteliais, seu principal atuante é o IL1b, que é liberado principalmente 
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com a morte da célula produtora. O IL1b se liga a receptor para IL1 
na MP das células endoteliais, epiteliais e de leucócitos e ativa os 
fatores de transcrição NF-kB e AP1. 
Pode ser produzido tanto pela ativadação de TLR ou NLR, por NF-kB; 
ou pela ativação de inflamassoma no citoplasma, medida por NLRP3.
IL6
Produzido por fagócitos mononucleares ativados, fibroblastos e 
células endoteliais, ele promove a síntese de mediadores inflamatórios 
no fígado PCR, produção de neutrófilos na medula e diferenciação 
de Linfócitos T produtores de IL17. O receptor em ligação ativa via 
que gera a produção de STAT3.
IL12
Produzido por macrófagos, aumenta a citotoxicidade e promove a 
produção de INF1 das células NK e T (nas quais também promove a 
diferenciação): via STAT4.
É bloqueada por Ac específicos para p40 (uma de suas subunidades): 
isso é usado no tratamento de doenças inflamatórias como psoríase e 
doença do intestino irritável. Mecanismo também possível para IL23, 
já que ambas promovem diferenciação de linfócitos T em Th17.
Como (e o que é) ocorre o choque séptico?
Quando o LPS proteico ou o ácido lipotetoico é reconhecido por 
receptores do tipo Toll por células residentes nos tecidos, elas vão 
produzir citocinas pró-inflamatórias, como IFN1, IL12, IL6 e, 
principalmente nesse caso, TNF, que prediz o resultado das infecções 
bacterianas de acordo com sua concentração sanguínea. Essas citocinas 
levam a uma série de consequências no metabolismo do hospedeiro, como 
menor contratibilidade miocárdioca e tônus do músculo liso vascular, 
levando a diminuição da pressão arterial e choque (colapso vascular); 
trombose vascular por prejuízo de mecanismos anticoagulantes (o TNF 
impede diminui ação da trombomodulina no endotélio); caquexia, que é 
fadiga em células musculares e adiposas; e distúrbios metabólicos.
Como ocorre a resposta metabólica e manifestação de sintomas clínicos 
contra as principais citocinas pró-inflamatórias?
TNF e IL1 agem no hipotálamo produzindo febre pela maior síntese de 
prostaglandinas (molécula efetora da imunidade inata).
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IL1 e IL6 agem no fígado, nos hepatócitos, promovendo a produção de 
reagentes de fase aguda PCR e SAP, com papel protetor, e fibrinogênio, 
que ajuda a promover homeostasia e reparo tecidual).
Como é mediada a resposta antiviral?
Estímulos de ácidos nucleicos virais ativam RLR, TLR 3,7,8 e 9 
(endossomais) e sensores de DNA no citosol, que ativam fatores de 
transcrição IRF que levam a produção de IFN tipo I.
O IFN tipo I bloqueia a replicação viral pois ativa fatores de transcrição 
STAT 1, 2 e 3, os quais promovem estado antiviral nas células (bloqueio 
de transcrição e degradação de RNA viral), sequestro de linfócitos nos 
linfonodos maximizando as chances de encontro de antígeno específico e 
aumentam a citotoxicidade de células NK e Linfóctios T CD8, além de 
regular a expressão de MHC Classe I.
Proteínas virais acumuladas ativam a via da apoptose e células infectadas 
são mais suscetíveis a apoptose mediada por TNF (sensibilidade maior a 
fatores extrínsecos indutores de apoptose).
Como a II estimula a IA e quais as funções dos primeiros e segundos 
sinais?
A II produz segundos sinais necessários para ativar Linfócitos, junto dos 
primeiros sinais (antígeno, que garante a especificidade da resposta). A 
presença de segundos sinais garante que a reposta IA se dê contra 
microrganismos/infecções danosas. e não contra antígenos inofensivos ou 
próprios.
São segundos sinais: citocinas IL15, IL12, IL1, IL6 e IL23, 
coestimuladores e produtos das proteínas do complemento.
Quais são mecanismos que limitam a II?
Produtos da própria II, por feedback negativo, como:
IL10, produzido por macrófagos, inibe produção de IL1, TNF e IL12 pelo 
mesmo macrófago.
IL 1RA, é um inibidor competitivo da IL1, é produzido por fagócitos 
mononucleares.
Vias de sinalização regulatórias negativas bloqueiam sinais ativadores 
gerados pelos receptores de reconhecimento padrão e citocinas.