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1 IMUNOLOGIA RAUL BICALHO – MEDUFES 103 Imunidade Contra Patógenos INTRODUÇÃO Hoje iremos fazer um apanhado geral, falar de mecanismos de resistência que os patógenos usam para persuadir a resposta imunológica e algumas consequências das respostas desses patógenos, principalmente associadas à patologia. A aula hoje, na verdade, vai tentar fazer um apanhado principalmente com relação à apresentação de antígeno e respostas adaptativas. Como já foi visto, a resposta adaptativa é dependente do mecanismo de apresentação antigênica (se vai ser CD4, CD8 ou NK que vai atuar, por exemplo, está muito mais relacionado ao mecanismo de apresentação do que simplesmente associado à funcionalidade do linfócito). Então, nessa aula, veremos que existem, por exemplo, patógenos intracelulares e patógenos extracelulares. Nesse contexto, tanto faz se é uma bactéria Gram+ ou uma bactéria Gram-, se elas são citoplasmáticas, os mecanismos contra elas serão muito parecidos. Se o patógeno é extracelular, seja ele uma bactéria ou um protozoário, os mecanismos vão ser muito parecidos (nesse exemplo, cita- se a fagocitose e a ação de CD4). O determinante/motivador de toda a resposta contra os patógenos, então, é principalmente a localização desse patógeno. A partir dessa localização, obviamente será visto que os mecanismos se diferenciam. Nesse sentido, a resposta é específica e especializada. Específica porque os mecanismos de reconhecimento são voltados para porções características dos antígenos. Especializada porque os mecanismos funcionais que acontecem após o reconhecimento antigênico são diferentes de acordo com os tipos de antígeno. Para diferentes antígenos extracelulares, por exemplo, haverá a apresentação por MHC II, porém os mecanismos que serão iniciados após esse reconhecimento são mecanismos diferentes. Especialização pode se referir tanto a forma quanto à intensidade que se desencadeia os mecanismos efetores contra aquele antígeno. Isso acaba sendo importante principalmente porque a partir dessas duas características (especialização e especificidade) ter-se-ão diferentes mecanismos efetores, que vão ser os mecanismos utilizados principalmente na imunidade contra patógenos. A resposta aos patógenos se inicia principalmente quando acontecem quebras das barreiras físico-químicas e falhas dos mecanismos inatos de defesa. A resposta à infecção ocorre em três fases, que não serão detalhadas, porém tem-se na fase inicial o mecanismo inato funcionando (poucas horas após a infecção) e posteriormente há o início das respostas adaptativas (ocorrerão em um tempo maior depois do processo infeccioso). Uma coisa importante é que após qualquer infecção, seja ela aguda, seja ela crônica, seja ela assintomática, ocorre o desencadeamento da memória imunológica. Além disso, os patógenos, por si, também apresentam mecanismos de patogênese. O patógeno pode produzir toxinas com ações diversas (pode ser citotóxica, induzir processos inflamatórios sistêmicos etc.), pode induzir a lise de células (principalmente em infecções virais), pode induzir a formação de imunocomplexos, pode induzir a produção CAP. 16 - ABBAS / PROF. DANIEL 2 IMUNOLOGIA RAUL BICALHO – MEDUFES 103 de anticorpos anti-células (principalmente porque há uma semelhança em epítopos do patógeno com epítopos celulares). IMUNIDADE x LOCALIZAÇÃO Como já dito, a resposta imune e os tipos de resposta vão ser diretamente ligados à localidade do patógeno, isto é, se ele é extracelular, citoplasmático (chamado também só de “intracelular”) ou intravesicular (chamado também de “intracelular vesicular”). Se o patógeno for intracelular (citoplasmático), ocorrerão mecanismos efetores que são responsáveis pelo reconhecimento de patógenos intracelulares, nesse caso seriam CD8, NK e coisas associadas a esses dois (Ex.: secretar citocinas, induzir proliferação celular etc.) os mais favoráveis para a resposta. Já a ação de anticorpos seria desfavorável nessa situação. Se o patógeno for extracelular, a apresentação ocorre por MHC do tipo II, então os atuantes mais favoráveis na resposta são os anticorpos, os fagócitos, células NK (ADCC), CD4 e CD8 (CD8 não diretamente, já que não há apresentação de antígeno extracelular para essa célula, mas os mediadores inflamatórios produzidos por CD4 indiretamente ativam CD8 a produzir mais mediadores inflamatórios, amplificando a resposta). Se o patógeno for intravesicular, a ação vai ocorrer por fagolisossomo e apresentação por MHC do tipo II. O patógeno intravesicular está apenas um passo a frente do patógeno extracelular e é especializado para conseguir sobreviver dentro do fagossoma, sobrevivendo aos mecanismos de OBS.: Exemplo de microrganismos patogênicos: 3 IMUNOLOGIA RAUL BICALHO – MEDUFES 103 digestão. Então, os mecanismos associados aos patógenos extracelulares e intravesiculares são os mesmos (Ex.: CD4), com a exceção dos anticorpos que não atuam dentro do fagossoma (respostas humorais não conseguem agir dentro de vesículas). CARACTERÍSTICAS GERAIS DAS RESPOSTAS IMUNES AOS MICRORGANISMOS De forma geral, é importante mencionar que a defesa contra os micróbios sempre é mediada pelos mecanismos efetores da imunidade inata e adaptativa, ou seja, não existe resposta imune exclusiva, existe sempre cooperação entre inata e adaptativa. Nesse sentido, a resposta imune inata é eficaz, porém é menos eficaz sozinha, então a adaptativa atua em conjunto para potencializar a inata, que por sua vez potencializa a adaptativa (por apresentação de antígeno, por secreção de mediadores inflamatórios etc.). Como já dito, o sistema imune responde de modo diferente a diferentes microrganismos. Além disso, a sobrevivência e patogenicidade desses microrganismos é influenciada pela capacidade de evasão aos mecanismos efetores. Nesse contexto, os mecanismos de evasão são distintos/diferentes/plurais, isto é, os vírus utilizam determinados mecanismos de evasão, protozoários podem utilizar outros exclusivos e assim por diante. Porém, existem também alguns diferentes microrganismos que compartilham os mesmos mecanismos de evasão. Em muitas infecções, a lesão tecidual e a doença são causadas pela resposta do hospedeiro ao microrganismo e a seus produtos, mais do que pelos microrganismos em si. IMUNIDADE ÀS BACTÉRIAS Como já dito, vai depender se essa bactéria se encontra no meio extracelular, no meio intracelular livremente (citoplasmático) ou dentro de uma vesícula (intravesicular). IMUNIDADE ÀS BACTÉRIAS EXTRACELULARES A replicação pode ocorrer na circulação, tecidos conjuntivos e espaços teciduais (lúmen das vias aéreas). Os mecanismos de patogênese dessas bactérias são, por exemplo, indução de inflamação, que por sua vez vai induzir uma lesão tecidual; liberação de toxinas, que podem atuar em efeitos citopáticos, citolíticos ou depreciação de funções de órgãos; entre outros. Em se tratando da imunidade inata às bactérias extracelulares, os principais mecanismos são a ativação do sistema do complemento, fagocitose e a resposta inflamatória (engloba tanto células da imunidade inata quanto da adaptativa). Portanto, ocorre uma lesão tecidual, por efeito colateral da inflamação, além de manifestações sistêmicas, como febre e síntese de proteínas de fase aguda. Já em relação às respostas imunes adaptativas às bactérias extracelulares, é importante lembrar que a imunidade humoral é a principal resposta protetora, ou seja, os anticorpos atuam contra essas bactérias extracelulares, sendo o linfócito TCD4 a principal célula da resposta, visto que a apresentação do patógeno ocorre por MHC do tipo II. Sendo assim, a bactéria extracelular pode interagir com uma célula produtora de anticorpo por exemplo (Linfócito B). Essa célula irá produzir os anticorposespecíficos que vão mediar uma série de funções/respostas. Esse OBS.: Tudo isso será verdade para todos os patógenos, independente de qual tipo de patógeno é, isto é, uma bactéria intracelular e um vírus intracelular desencadearão mecanismos semelhantes. OBS.: Sendo você um patógeno, qual mecanismo de supressão de resposta imune você utilizaria, pensando em termos de eficácia? Alguns alunos responderam e o professor disse que todas as respostas são realmente mecanismos de evasão que os patógenos usam. São alguns exemplos: Bloqueio de MHC II, infectar célula efetora como CD4 (Ex.: HIV), ficar dentro de vesículas, bloqueio de ubiquitinização (piorando ações do proteassoma), mutação de proteínas (de forma que toda vez que se reconhece e gera clones/anticorpos específicos a uma proteína do patógeno, se há uma segunda replicação, já não é a mesma proteína e não há reconhecimento). 4 IMUNOLOGIA RAUL BICALHO – MEDUFES 103 anticorpo pode neutralizar essa bactéria, pode induzir fagocitose facilitada e/ou pode induzir sistema do complemento (que junto de outros mecanismos vai estar associado a processos inflamatórios). Por outro lado, essa bactéria pode ser apresentada por MHC de classe II para um linfócito TCD4 auxiliar, que irá fazer outros mecanismos, por exemplo pode produzir citocinas que podem atuar na diferenciação de plasmócitos ou células especializadas em produção de anticorpo; pode secretar citocinas que vão favorecer a fagocitose ou a ativação de células fagocitárias, aumentando os mecanismos microbicidas; ou ainda potencializar respostas inflamatórias, através dos mediadores ativos do processo inflamatório. No caso das bactérias extracelulares, os mecanismos de evasão aos mecanismos efetores da resposta imune são vários, como por exemplo variação antigênica (evita ação de anticorpos específicos para certos antígenos da bactéria), inibição do processo do complemento, resistência à fagocitose (Ex.: bactérias com cápsulas ricas em polissacarídeos), bloqueio dos mecanismos microbicidas, varredura/remoção das espécies reativas de oxigênio, isto é, bloqueio dos processos de produção de óxido nítrico e de peróxidos dos fagolisossomas, além do bloqueio de apresentação de antígeno. 5 IMUNOLOGIA RAUL BICALHO – MEDUFES 103 IMUNIDADE ÀS BACTÉRIAS INTRACELULARES Os mecanismos efetores da resposta imune às bactérias intracelulares vesiculares (intravesiculares) são bem parecidos com os mecanismos para as bactérias extracelulares, com a diferença principal que os mecanismos humorais (Ex.: anticorpo e complemento) não têm tanta eficácia contra os patógenos intravesiculares. Sendo assim, terá, por exemplo, a participação de fagócitos/neutrófilos, podendo a imunidade inata limitar o crescimento, porém requer a imunidade adaptativa, visto que são respostas colaborativas, logo a adaptativa irá funcionar para resolver esses problemas. Resumindo, para as bactérias intravesiculares, a imunidade vai ser sempre mediada por células, já que anticorpos não conseguem eliminar esse tipo de patógenos. Ao se pensar numa cinética do controle contra esses microrganismos (intravesiculares), tem-se num primeiro momento a imunidade inata atuando (participação de fagócitos e NK) e num segundo momento a imunidade adaptativa em conjunto com a inata resolvendo o problema. Como a imunidade inata geralmente não erradica essas infecções (bactérias resistentes à degradação dentro dos fagócitos), observa-se a grande importância do linfócito TCD4 e dos produtos que ele secreta. Para entender melhor como, leia atentamente o estudo abaixo e o que se segue: OBS.: Indivíduos afetados pelo HIV são mais susceptíveis a infecções com bactérias intravesiculares, visto que se o patógeno é vesicular, ele é apresentado por MHC de classe II para os linfócitos TCD4. Então, como indivíduos HIV positivo tendem a ter uma diminuição do número de TCD4, não ocorrerá uma resposta muito eficaz contra essas bactérias, visto que os linfócitos TCD4 são necessários para potencializar as ações microbicidas, isto é, a função efetora de morte final do invasor é mediada pelo fagócito (seja a bactéria intravesicular ou extracelular), só que eles atuam melhor na presença de TCD4, que vai secretar os mediadores inflamatórios, ativar fagocitose e demais mecanismos microbicidas. OBS.: Gráfico esquematizado mostrando a infecção de camundongos com uma bactéria intracelular (M. tuberculosis) comparando camundongos tipo selvagem (normal), camundongos com deficiência de produção de IL-12 e camundongos com deficiência de produção de IFN-. Na análise tempo de infecção vs. quantidade de bactérias viáveis no pulmão dos camundongos, observou-se que o camundongo normal/selvagem (sem alteração genética) tem uma menor carga bacteriana ao longo do tempo (e normalmente controla a infecção, não ocorrendo morte), os camundongos que não produzem IL-12 têm um aumento da carga bacteriana ao longo do tempo, já os camundongos que não produzem IFN- têm uma carga bacteriana ainda maior e, possivelmente, morrem todos devido à infecção. 6 IMUNOLOGIA RAUL BICALHO – MEDUFES 103 O estudo mencionado no quadro acima nos mostra a importância das citocinas na cooperação entre imunidade inata e adaptativa, mais especificamente o IL-12 muito associado à diferenciação de células T virgens em TH1, enquanto o IFN- associado à ativação de macrófagos. Então, se não há produção de IFN-, não há geração dos mecanismos microbicidas, por isso o combate ao microrganismo fica limitado (observar no gráfico acima o camundongo com deficiência de IFN- com alta carga bacteriana e morte precoce, visto que não houve ativação dos macrófagos). Seguindo esse pensamento, se há dificuldade em gerar células TH1 (que auxiliam os mecanismos microbicidas), podem ainda existir os mecanismos microbicidas, isto é, o hospedeiro consegue matar o microrganismo, porém mata com uma deficiência maior (observar no gráfico acima o camundongo com deficiência de IL-12 com carga bacteriana ainda alta, porém não muito, em comparação com a deficiência de IFN-; além da resistência à infecção por mais tempo antes da morte). Além dessa cooperação entre imunidades inata e adaptativa, existe uma cooperação entre CD4 e CD8 dentro da imunidade adaptativa para bactérias intracelulares. No caso do HIV, por exemplo, o paciente possui muitas células CD8 (principal célula na eliminação do vírus/células infectadas pelo vírus), porém ele é incapaz de conseguir controlar a viremia, visto que o CD4 é necessário para ativar os mecanismos microbicidas/citotóxicos mediados por CD8 (Ex.: Destruição da célula infectada). Então, se não há a atuação da CD4 auxiliar, todos os mecanismos, sejam adaptativos ou inatos, ficam comprometidos. Em uma situação normal, a célula CD4 auxiliar vai, por exemplo, mediar produção de citocinas, produção de mediadores inflamatórios e apresentação de antígeno (não tão bem como APC). Lembrar, ainda, que essa ativação dos macrófagos, que ocorre em resposta aos microrganismos intracelulares é capaz de causar lesão tecidual. Devido à evolução das bactérias intracelulares para resistir à destruição dentro de fagócitos, elas muitas vezes persistem por longos períodos e causam estimulação antigênica crônica e ativação das células T e de macrófagos, o que pode resultar na formação de granulomas. Isso pode servir para localizar e impedir a propagação dos microrganismos, mas está também associado ao comprometimento funcional grave causado pela necrose do tecido e pela fibrose. Quanto aos mecanismos de evasão (professor não mencionou), no caso das bactérias intracelulares, há a inibição da fusão/formação do fagolisossomo, a eliminação direta ou inativação de substâncias microbicidas como as espécies reativas de oxigênio,além da ruptura da membrana dos fagossomos e escape para o citoplasma. IMUNIDADE A FUNGOS Passaremos mais rápido em fungos, visto que é bem semelhante ao que já vimos nas bactérias. Em geral, os fungos são ou formam organismos um pouco complexos no que se diz respeito aos mecanismos imunes efetores, principalmente por causa das diferentes localizações, podemos, por exemplo, ter infecções fúngicas sistêmicas ou 7 IMUNOLOGIA RAUL BICALHO – MEDUFES 103 infecções fúngicas locais. Os fungos possuem algumas características que, em geral, os outros patógenos não apresentam, o que confere às infecções fúngicas uma grande capacidade de infectar locais imunoprivilegiados. Em geral, os fungos vão ser eliminados basicamente por mecanismos inatos. Contudo, isso não quer dizer que a imunidade adaptativa não participa, mas os macrófagos e neutrófilos da imunidade inata serão as células principais para eliminar esses patógenos (por espécies reativas de oxigênio, enzimas lisossomais etc.), assim como na eliminação de bactérias extracelulares e intravesiculares. Para que se tenha uma resposta mediada por fagócitos é indesejável/desfavorável a presença de uma resposta TH2, visto que a resposta que favorece a eliminação por fagocitose é a TH1, por isso a semelhança com a imunidade às bactérias extracelulares e intravesiculares. Em virtude disso, o desvio do tipo de resposta é utilizado como mecanismo de evasão por alguns fungos. Além disso, é interessante mencionar que a produção de anticorpos opsonizantes e a ação do complemento também são importantes para a defesa à infecção fúngica, sendo esse segundo mecanismo frequentemente inativado pela ação de alguns fungos em específico. Há uma série de tipos de fungos de diferentes tamanhos, diferentes complexidades, porém eles todos acabam sendo reconhecidos por diferentes agonistas de TOL. Então, os distintos PAMP’s que eles apresentam acabam sendo reconhecidos por mecanismos de imunidade inata, mais especificamente pelos PRR’s – Receptores de Reconhecimento Padrão – que vão induzir respostas pró-inflamatórias de natureza TH1 principalmente, ou ainda de natureza TH17 (principalmente fungos que causam infecções de mucosas do trato gastrointestinal). Obviamente existem alguns fungos capazes de desencadear respostas do tipo TH2, porém não é o convencional. IMUNIDADE AOS VÍRUS Os vírus são microrganismos intracelulares obrigatórios, logo são apresentados por MHC de classe I, então necessariamente a célula efetora da resposta contra vírus é o Linfócito TCD8. Porém, os anticorpos ainda podem atuar na defesa contra esses patógenos, visto que eles podem momentaneamente ficar no meio extracelular, por exemplo entre a lise de uma célula infectada e a infecção de outra. Sendo assim, todos os mecanismos, seja de neutralização seja de opsonização, seja de ativação do complemento, que pode ser mediada pelo anticorpo, atua durante o “ciclo extracelular” do vírus. Entretanto, no geral, os mecanismos efetores da imunidade antiviral são baseados em resposta celular (e não humoral) desencadeada por CD8 ou por NK. É importante mencionar que os vírus utilizam a maquinaria de síntese de proteínas do hospedeiro. Nesse contexto, os vírus citopáticos interferem na síntese e função das proteínas celulares, gerando morte celular (infecção lítica), já os vírus não-citopáticos entram em estado em que não há replicação viral, esses vírus não são eliminados e podem ser reativados. OBS.: Sítio de imunoprivilégio é um termo estranho, visto que relembra exatamente o oposto ao que de fato o local significa. Em sua definição correta, sítio de imunoprivilégio é o local onde a ausência da resposta imune é quase total; e ele tem que ser assim justamente para evitar dano tecidual, visto que se houvesse o dano tecidual nesses locais ocorreriam consequências enormes para o hospedeiro. Existem 2 grandes locais de imunoprivilégio, um é a retina ou a mucosa ocular como um todo, onde há um contato enorme com patógenos o tempo todo e, mesmo que haja um mecanismo inato que controla esses patógenos ou pelo menos iniciam uma resposta, a imunidade adaptativa é totalmente suprimida grande parte das vezes. O outro sítio de imunoprivilégio é o cérebro ou o sistema nervoso como um todo. Então, os fungos conseguem colonizar muito facilmente esses locais e gerar uma expansão da cultura/colônia do fungo e, então, aumentar a dificuldade de responder a esses microrganismos. 8 IMUNOLOGIA RAUL BICALHO – MEDUFES 103 IMUNIDADE AOS PROTOZOÁRIOS Os protozoários podem ser extracelulares ou intracelulares vesiculares, portanto, são apresentados por MHC de classe II, então a principal célula efetora é o Linfócito TCD4, que ativam os mecanismos fagocíticos. Protozoário é extremamente semelhante a bactérias, a especialização é diferente, mas os mecanismos de ação são os mesmos. Lembrando que todo patógeno extracelular ou vesicular é dependente de fagocitose. No sítio de infecção, o patógeno infecta as células locais inatas, então no linfonodo as células dendríticas vão apresentar o antígeno para células TH0, que diferenciarão para células TH1, capazes de produzir citocinas pró- inflamatórias como IL-12 e IFN-. Essas células saem do linfonodo em direção ao sítio de infecção, onde, junto de outras células, podem sofrer influência de citocinas produzidas localmente, vão secretar IFN- principalmente, que vai ativar as funções microbicidas dos fagócitos, das células infectadas, daí haverá, por exemplo, a produção de óxido nítrico e, consequentemente, a morte do patógeno. Resumindo, contra os protozoários as células fagocíticas serão sempre as células efetoras finais capazes de mediar as respostas. IMUNIDADE AOS HELMINTOS Os helmintos são ou formam uma classe diferente de resposta, porque são organismos extremamente especializados, evoluídos e de tamanho muito maior que a célula. Então, a resposta imune contra eles é muito falha, normalmente não se consegue espontaneamente curar a maior parte das infecções causadas por helmintos, dada a capacidade humana diante à especialização e à capacidade desses organismos de invadirem a resposta imune. Porém, uma resposta protetora ou, pelo menos, eficaz para controlar helmintos é baseada em células TH2, visto que ela é dependente, por exemplo, de IgE e eosinófilos (diferente dos outros patógenos, onde a célula efetora inata era o macrófago/fagócito). Nesse contexto, os eosinófilos com o IgE vão mediar a ADCC – Citotoxicidade de Célula Dependente de Anticorpo. Logo, há a necessidade de TH2, que será o linfócito auxiliar que irá modular o linfócito B para produção de IgE (e não IgG, que ocorre com a presença de TH1). OBS.: Mecanismos de evasão imunológica pelos vírus (Professor não falou): OBS.: Sempre que houver respostas mediadas por fagócitos, células CD4 de natureza TH1 são importantes para a proteção. Então, nos casos de Leishmania, T. Cruzi, Plasmodium e todos os protozoários por exemplo, na presença de TH2, não haverá os mecanismos microbicidas sendo produzidos, visto que TH2 não produz IFN- e, consequentemente, não ocorrerá a eliminação desse patógeno. 9 IMUNOLOGIA RAUL BICALHO – MEDUFES 103 É importante considerar que o mecanismo é dependente da ligação da IgE no receptor de IgE (FcR) dos eosinófilos, induzindo a degranulação do conteúdo citoplasmático destes no parasita. Em se tratando de mecanismos de resistência dos helmintos, primeiramente se considera o tamanho desses patógenos (existem tênias que podem chegar a 12m por exemplo) que causa uma dificuldade em eliminá-los. Além disso, eles podem inibir a resposta primária e inflamatória, revestir sua superfície com moléculas do hospedeiro ou fazer disfarce molecular com moléculas com alta homologia com as do hospedeiro. Ainda, hámecanismos anti-imunes, como larvas que produzem enzimas que clivam anticorpo; troca de tegumento (helminto descarta o tegumento a cada geração); e ciclos em lugares diferentes (Ex.: pele → corrente sanguínea → pulmão → corrente sanguínea → intestino), dificultando a geração de respostas diferentemente nesses locais. OBS.: Mecanismos de evasão imune pelos parasitas (protozoários e helmintos): OBS: Respostas imunológicas a parasitas (protozoários e helmintos) causadores de doenças:
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