Imunidade Tumoral [RESUMO - ABBAS]

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Imunologia Básica e Clínica Thomás R. Campos | Medicina - UFOB 
 
 IMUNIDADE TUMORAL. 
 
 VISÃO GERAL DA IMUNIDADE TUMORAL 
Macfarlane Burnet (1950): vigilância imune - uma função fisiológica do 
sistema imune é de reconhecer e destruir clones de células transformadas 
antes que se transformem em tumores e de eliminar tumores depois de 
formados; 
-Atualmente está claro que o sistema imune inato e adaptativo reage contra 
diversos tumores; 
 
-Tumores estimulam respostas imunes adaptativas específicas: embora 
as células tumorais sejam derivadas das células do hospedeiro, os tumores 
provocam respostas imunes  a resposta mais eficaz contra tumores surge 
naturalmente e parece ser mediada principalmente pelos linfócitos T; 
 
-As respostas imunes frequentemente falham em evitar o crescimento 
de tumores: (1) muitos tumores conseguem evadir à resposta imune; (2) 
células tumorais são derivadas das células do hospedeiro e assemelham‑se; 
(3) o crescimento rápido e a disseminação de um tumor pode superar a 
capacidade do sistema imune de controlar eficazmente o tumor; 
 
-O sistema imune pode ser ativado para eliminar eficazmente as células 
tumorais e erradicar tumores; 
 
 ANTÍGENOS TUMORAIS 
A existência de uma imunidade antitumoral específica indica que tumores 
devem expressar antígenos reconhecidos como estranhos pelo hospedeiro. 
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-Antígenos específicos do tumor: expressos em células tumorais, mas não 
em células normais; 
-Antígenos associados ao tumor: também são expressos em células 
normais (constituintes celulares normais cuja expressão é desregulada ou 
aberrante); 
 
 
 
 Produtos de Genes Mutados 
-Os oncogenes e genes supressores de tumores mutados produzem 
proteínas diferentes das proteínas celulares normais e, portanto, 
podem induzir respostas imunes; 
-Produtos de muitos destes oncogenes mutados e genes supressores 
de tumores são proteínas nucleares e citossólicas que são degradadas 
no proteassoma e podem ser apresentadas às moléculas do MHC de 
classe I nas células tumorais; 
-Como os genes alterados não estão presentes nas células normais, os 
peptídios codificados por eles não induzem a autotolerância e podem 
estimular respostas das células T no hospedeiro; 
-Antígenos tumorais podem ser produzidos por genes mutados 
aleatoriamente cujos produtos não estão relacionados ao fenótipo 
maligno; 
-Esses antígenos são extremamente diversos porque os agentes 
carcinogênicos que induzem os tumores podem mutar 
aleatoriamente qualquer gene do hospedeiro; 
 
 
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 Proteínas Celulares não Mutadas mas Anormalmente 
Expressadas 
-Alguns antígenos tumorais são proteínas não mutadas produzidas 
em níveis baixos nas células normais e superexpressas nas células 
tumorais; 
-Um desses antígenos é a tirosinase, uma enzima envolvida na 
biossíntese da melanina expressa nos melanócitos normais e nos 
melanomas; 
-Antígenos de câncer/testículos são proteínas expressas nos gametas 
e trofoblastos e em muitos tipos de cânceres, mas não nos tecidos 
somáticos normais; 
-Proteínas MAGE: são silenciosas na maioria dos tecidos normais, 
exceto nos testículos ou trofoblastos na placenta, mas são expressos 
em vários tumores malignos; 
 
 Antígenos de Vírus Oncogênicos 
-Vírus de DNA estão envolvidos no desenvolvimento de uma 
variedade de tumores em humanos (ex: vírus Epstein‑Barr (EBV); 
Papilomavírus humano (HPV); Herpes‑vírus associado ao sarcoma de 
Kaposi); 
-Proteínas virais sintetizadas endogenamente podem ser processadas 
e apresentadas por moléculas do MHC na superfície da célula tumoral; 
 
 Antígenos Oncofetais 
-São proteínas expressas em níveis elevados nas células cancerosas e 
em condições normais de desenvolvimento de tecidos fetais, mas não 
em adultos; 
-Genes que codificam estas proteínas são silenciados durante o 
desenvolvimento e são reativados na transformação maligna; 
-Os dois antígenos oncofetais mais bem caracterizados são o antígeno 
carcinoembrionário (CEA) e a α‑fetoproteína (AFP). 
-CEA: 
-Proteína de membrana altamente glicosilada que é um 
membro da superfamília de imunoglobulinas (Ig) e funciona 
como uma molécula de adesão intercelular; 
-Expressão restrita às células do intestino, pâncreas, fígado e 
durante os dois primeiros trimestres da gravidez, e uma 
expressão reduzida é observada na mucosa de colo do intestino 
normal no adulto e na mama durante a lactação. 
-AFP: 
-Glicoproteína circulante normalmente sintetizada e secretada 
na vida fetal pelo saco vitelino e pelo fígado; 
-Na vida adulta, a proteína é substituída pela albumina, e 
apenas níveis baixos estão presentes no plasma; 
-Níveis séricos da AFP podem estar significativamente 
elevados em pacientes com carcinoma hepatocelular, tumores 
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de células germinativas, e, ocasionalmente, cânceres gástrico e 
pancreático. 
 
 Antígenos Glicolipídicos e Glicoproteicos Alterados 
-Formas anormais de glicoproteínas e glicolipídios de superfície 
(incluem gangliosídeos, antígenos do grupo sanguíneo e mucinas); 
-Aspectos do fenótipo maligno dos tumores, incluindo a invasão 
tecidual e o comportamento metastático, podem refletir propriedades 
alteradas da superfície celular, resultantes da síntese de glicolipídios 
e glicoproteínas anormais; 
 
 Antígenos de Diferenciação Tecido-Específicos 
-Tumores podem expressar moléculas que são normalmente 
expressas apenas nas células de origem do tumor e não nas células de 
outros tecidos  antígenos de diferenciação; 
-Diagnóstico de tumores derivados de células B (CD10, CD20); 
 
 RESPOSTAS IMUNES AOS TUMORES 
-Respostas imunes inata e adaptativa podem ser detectadas e diversos 
mecanismos imunes podem eliminar células tumorais in vitro; 
 Linfócitos T 
-O principal mecanismo de proteção imune adaptativa contra 
tumores está na eliminação das células tumorais por CTL CD8+. 
-Função de vigilância por reconhecer e destruir células 
potencialmente malignas; 
-As respostas de células T CD8+ específicas para antígenos tumorais 
podem exigir apresentação cruzada dos antígenos tumorais pelas 
células dendríticas; 
-Uma vez sendo gerados os CTL efetores, eles são capazes de 
reconhecer e destruir as células tumorais sem a necessidade de haver 
uma coestimulação; 
-Células CD4+ podem desempenhar um papel nas respostas imunes 
antitumorais, proporcionando citocinas para a diferenciação de 
células T CD8+ naive e de memória em CTL efetores; 
-Células T auxiliares específicas para antígenos tumorais são capazes 
de secretar citocinas, como TNF e IFN‑γ, que podem aumentar 
expressão do MHC de classe I pelas células tumorais e a sensibilidade 
à lise por CTLs; 
-IFN‑γ também pode ativar macrófagos para eliminar células 
tumorais. 
 
 Anticorpos 
-Hospedeiros portadores de tumores podem produzir anticorpos 
contra vários antígenos tumorais; 
-Anticorpos podem destruir as células tumorais através da ativação 
do complemento ou por citotoxicidade dependente de anticorpos; 
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 Células Natural Killer (NK) (Assassinas Naturais) 
-Células NK eliminam muitos tipos de células tumorais, especialmente 
células que apresentam expressão diminuída do MHC de classe I e 
expressam ligantes para receptores de ativação da célula NK; 
-Alguns tumores também expressam MIC‑A, MIC‑B, e ULB, que são 
ligantes de ativação do receptor NKG2D nas células NK; 
-Acapacidade tumoricida das células NK é aumentada pelas citocinas, 
incluindo o IFN‑γ, IL‑15 e IL‑12; 
-Células NK ativadas por IL‑2, chamadas de células assassinas 
ativadas por linfocina (LAK)  são as assassinas mais potentes de 
tumores do que as células NK não ativadas; 
 
 Macrófagos 
-Macrófagos são capazes tanto de inibir como de promover o 
crescimento e a propagação de cânceres, dependendo do seu estado 
de ativação. 
-Classicamente, os macrófagos M1 ativados, podem destruir muitas 
células tumorais (mecanismos que eles também usam para matar 
organismos infecciosos. Ex: produção de NO); 
-Há evidências de que macrófagos M2 contribuem para a progressão 
tumoral (secretam fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), 
fator transformador do crescimento β (TGF‑β), e outros fatores 
solúveis que promovem a angiogênese tumoral); 
 
 EVASÃO TUMORAL DAS RESPOSTAS IMUNES 
Mecanismos de evasão podem ser divididos entre aqueles que são 
intrínsecos às células tumorais e aqueles que são mediados por outras 
células; 
 
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 Escape do Reconhecimento Imune por Perda da Expressão de 
Antígeno 
-Imunoedição tumoral: tumores que se desenvolveram na 
configuração de um sistema imune normal, se tornam menos 
imunogênicos ao longo do tempo, o que é consistente com a seleção 
de células variantes menos imunogênicas. 
-A expressão do MHC de classe I pode estar regulada negativamente 
nas células tumorais de modo que não pode ser reconhecida pelos 
CTLs; 
 
 Inibição Ativa das Respostas Imunes 
-Tumores podem envolver mecanismos inibitórios que suprimem as 
respostas imunes (envolvimento de CTLA‑4 ou PD‑1, duas das vias 
inibitórias mais bem definidas nas células T); 
-Produtos secretados pelas células tumorais podem suprimir as 
respostas imunes antitumorais (TGF‑β - inibe a proliferação e as 
funções efetoras dos linfócitos e macrófagos); 
-As células T regulatórias podem suprimir a resposta antitumoral das 
células T (número de células T regulatórias está elevado em 
indivíduos portadores de tumores); 
-Macrófagos associados a tumores podem promover o crescimento 
tumoral e invasão por alterar o microambiente do tecido e por 
supressão de respostas das células T (apresentam um fenótipo M2  
secretam mediadores, como IL‑10 e prostaglandina E2, que 
prejudicam as funções ativadoras e efetoras das células T; Além disso, 
também secretam fatores que promovem a angiogênese, como TGF‑β 
e VEGF, que podem favorecer o crescimento do tumor); 
-Células supressoras mieloide‑derivadas (MDSCs) são precursores 
mieloides imaturos recrutados a partir da medula óssea e que se 
acumulam nos tecidos linfoides, sangue ou tumores de animais 
portadores de tumores e pacientes com câncer e suprimem as 
respostas das células T e inatas antitumorais  O recrutamento das 
MDSCs da medula óssea para linfonodos e outros tecidos é induzido 
por vários mediadores pró‑inflamatórios (prostaglandina E2, IL‑6, 
VEGF e fragmento C5a) produzidos pelos tumores  MDSCs 
suprimem as respostas imunes inatas por meio da secreção de IL‑10 
 geram radicais livres que inibem a ativação das células T, como 
peroxinitrito, e produzem indolamina 2,3‑disoxigenase, que 
cataboliza o triptofano necessário para a proliferação das células T. 
 
 IMUNOTERAPIA PARA TUMORES 
-A imunoterapia apresenta o potencial para ser o tratamento mais específico 
que pode ser concebido contra os tumores; 
-Tem como objetivo aumentar a resposta imunológica fraca do hospedeiro 
contra os tumores (imunização ativa) ou para administrar anticorpos ou 
células T específicos contra tumores, uma forma de imunidade passiva. 
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 Estimulação das Respostas Imunes Ativas do Hospedeiro contra 
Tumores 
-Vacinas compostas de células tumorais mortas, antígenos tumorais 
ou células dendríticas incubadas com antígenos tumorais; 
 
Vacinação com Antígenos Tumorais 
-Adjuvantes incluem ligantes de TLR, tal como o RNAds, DNA CpG, 
BCG e citocinas, como CSF‑GM e IL‑12; 
-Vacinas de DNA e vetores virais que codificam antígenos tumorais; 
-A maioria das vacinas contra tumores são vacinas terapêuticas; elas 
devem ser administradas após o tumor ser encontrado no hospedeiro; 
 
Bloqueio de Vias Inibitórias para Promover Imunidade Tumoral 
-Bloqueio de moléculas inibidoras de células T  melhorar 
efetivamente as respostas imunes dos pacientes contra os tumores; 
-Bloqueio dos pontos de verificação: estimulação das respostas 
imunes através da remoção de inibição (anticorpo específico para o 
CTLA‑4; anticorpo que bloqueia PD-1); 
 
Aumento da Imunidade do Hospedeiro contra Tumores com 
Citocinas 
-Citocinas que estimulam a proliferação e diferenciação de linfócitos 
T e células NK; 
-Altas doses de IL‑2 administradas via intravenosa, eficaz na indução 
de resposta mensurável de regressão tumoral (não pode muito 
porque a IL-2 estimula a produção de quantidades tóxicas de citocinas 
pró‑inflamatórias, como TNF e IFN‑γ); 
-IFN‑α (tratamento do melanoma maligno, combinado à 
quimioterapia, e tumores carcinoides)  O IFN‑α realiza inibição da 
proliferação das células tumorais, aumento da atividade citotóxica das 
células NK e aumento da expressão do MHC de classe I nas células 
tumorais; 
-GM‑CSF e G‑CSF, são utilizados em protocolos de tratamento de 
câncer para encurtar os períodos de neutropenia e trombocitopenia; 
 
Estimulação Inespecífica do Sistema Imune 
-Administração local de substâncias inflamatórias ou por tratamento 
sistêmico com agentes que funcionem como ativadores policlonais de 
linfócitos; 
-Bactéria BCG (bacilo de Calmette-Guérin morto)  usada para o 
tratamento do câncer de bexiga urinária; 
 
 Imunoterapia Passiva para Tumores com Células T e Anticorpos 
-Transferência de efetores imunológicos, incluindo células T e 
anticorpos específicos para os tumores; 
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-É rápida, mas não leva à imunidade de longa duração; 
 
Terapia Celular Adaptativa 
-Transferência de células imunes em cultura que tenham reatividade 
antitumoral para um hospedeiro portador de tumor; 
 
-Receptores de antígeno quiméricos recombinantes (CARs): são 
receptores construídos geneticamente com locais de ligação 
específicos para antígenos tumorais codificados por genes 
Ig‑variáveis e caudas citoplasmáticas contendo domínios de 
sinalização tanto de receptores de antígenos como de moléculas de 
coestimulatórias por engenharia genética; 
-As células T transferidas sofrem uma proliferação mais intensa no 
paciente, em resposta ao reconhecimento do antígeno tumoral pelo 
CAR. 
-Produzir células LAK a partir de cultura de leucócitos do sangue 
periférico de pacientes com tumor em altas concentrações de IL‑2 e 
injetar as células LAK de volta nos pacientes; 
 
Efeito Enxerto-Versus-Leucemia 
-Em pacientes com leucemia, a administração de células T e células 
NK juntamente com células‑tronco hematopoéticas de um doador 
alogênico pode contribuir para a erradicação do tumor; 
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-Células NK doadoras respondem às células tumorais porque os 
tumores podem expressar baixos níveis de moléculas do MHC de 
classe I, que normalmente inibem a ativação das células NK; 
 
Terapia com Anticorpos Antitumorais 
-Anticorpos monoclonais específicos do tumor podem ser úteis para 
a imunoterapia específica contra tumores; 
-Anticorpos antitumorais podem erradicar tumores pelos mesmos 
mecanismos efetores que são utilizados para eliminar os 
microrganismos,incluindo opsonização e fagocitose, ativação do 
sistema de complemento, e citotoxicidade celular dependente de 
anticorpos; 
 
-Anticorpos específicos para tumor podem ser acoplados a moléculas 
tóxicas, radioisótopos e fármacos antitumorais a fim de promover a 
liberação destes agentes citotóxicos especificamente para o tumor; 
 
 O PAPEL DA IMUNIDADE INATA E ADAPTATIVA NA PROMOÇÃO DO 
CRESCIMENTO TUMORAL 
-O sistema imune também pode contribuir para o desenvolvimento de alguns 
tumores sólidos; 
-Inflamação crônica tem sido reconhecida como um fator de risco para o 
desenvolvimento de tumores em muitos diferentes tecidos; 
-Macrófagos do fenótipo alternativamente ativado (M2) associados a 
tumores, assim como outras células são fontes de VEGF, o que promove a 
angiogênese, e de metaloproteinases de matriz, que modificam o tecido 
extracelular; 
-Células imunes inatas também podem contribuir para a transformação 
maligna celular através da geração de radicais livres que causam danos no 
DNA e desencadeiam mutações em genes supressores de tumor e oncogenes; 
-Mastócitos, neutrófilos e macrófagos, secretam fatores solúveis que 
promovem a progressão do ciclo celular e a sobrevivência das células 
tumorais; 
-O fator de transcrição NF‑κB, que é um importante mediador da resposta 
imune inata, pode desempenhar um papel importante na progressão do 
câncer associado à inflamação.