Imunidade aos Microrganismos [RESUMO - ABBAS]

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Imunologia Básica e Clínica Thomás R. Campos | Medicina - UFOB 
 
 IMUNIDADE AOS MICRORGANISMOS. 
 
CARACTERÍSTICAS GERAIS DE IMUNIDADE AOS MICRORGANISMOS: 
 A defesa contra microrganismos é mediada pelos mecanismos efetores da 
imunidade inata e adaptativa; 
 O sistema imunológico responde de maneira especializada e distinta a 
diferentes tipos de microrganismos (TH1, TH2 e TH17 e a produção de 
diferentes isotipos de anticorpos); 
 A sobrevivência e a patogenicidade dos microrganismos em um hospedeiro 
são criticamente influenciadas pela capacidade dos microrganismos para 
evadir‑se ou resistir aos mecanismos efetores da imunidade; 
 Muitos microrganismos estabelecem infecções latentes ou persistentes, nas 
quais a resposta imune controla, mas não elimina o microrganismo e, o 
microrganismo sobrevive sem propagar a infecção; 
 Em muitos casos, as lesões teciduais e doenças podem ser causadas pela 
resposta do hospedeiro (Ex: hepatite B) ao microrganismo mais do que pelo 
próprio microrganismo; 
 Defeitos hereditários e adquiridos na imunidade inata e adaptativa são 
importantes causas de susceptibilidade a infecções. 
 
BACTÉRIAS EXTRACELULARES 
A doença pode ser causada por dois mecanismos principais: 
1- Bactérias induzem inflamação, o que resulta na destruição dos tecidos no 
local da infecção; 
2- Bactérias produzem toxinas, que têm diversos efeitos patológicos. As 
toxinas pode ser endotoxinas, que são componentes da parede celular 
bacteriana, ou exotoxinas, que são secretadas pelas bactérias. 
 
 Imunidade Inata contra Bactérias Extracelulares 
Principais mecanismos: 
 Ativação do complemento: 
-Peptideoglicanos na parede celular das bactérias Gram‑positivas 
e o LPS em bactérias Gram‑negativas ativam o complemento da via 
alternativa; 
-Bactérias que expressam manose na sua superfície, podem se 
ligar à lectina de ligação a manose, que ativa complemento pela via 
das lectinas; 
-O complexo de ataque à membrana gerado pela ativação do 
complemento leva à lise de bactérias. 
 
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 Fagocitose e resposta inflamatória: 
-Fagócitos (neutrófilos e macrófagos) utilizam receptores de 
superfície, incluindo os receptores de manose e receptores 
scavenger para reconhecer as bactérias extracelulares, e eles 
utilizam receptores Fc (para reconhecer bactérias opsonizadas 
com anticorpos) e receptores de complemento (para reconhecer 
proteínas do complemento). 
-Células dendríticas e os fagócitos que são ativadas pelos 
microrganismos secretam citocinas que induzem a infiltração 
leucocitária nos locais de infecção (inflamação). Os leucócitos 
recrutados ingerem e destroem as bactérias. 
 
 Imunidade Adaptativa contra Bactérias Extracelulares 
 Humoral: 
-Neutralização (IgG, IgM, IgA); 
-Opsonização e fagocitose (algumas subclasses de IgG); 
-Ativação do complemento pela via clássica (IgM e subclasses de 
IgG). 
 Celular: 
-Antígenos proteicos de bactérias extracelulares ativam as células 
T CD4+ auxiliares que produzem citocinas que induzem 
inflamação local, aumentam as atividades fagocíticas e 
microbicidas de macrófagos e neutrófilos e estimulam a produção 
de anticorpos; 
-TH17 (IL-17  Recrutamento de neutrófilos e monócitos e ação 
sobre queratinócitos para aumentar o fator estimulante de 
colônia); 
-TH1 (IFN-γ  Ativação de macrófagos para destruir os 
microrganismos fagocitados). 
 
 Efeitos Prejudiciais das Respostas Imunes a Bactérias Extracelulares 
-Inflamação (produção local de espécies reativas de oxigênio e enzimas 
lisossomais); 
-Choque séptico (síndrome caracterizada pelo colapso circulatório e 
coagulação intravascular disseminada). 
-TNF, IL‑6 e IL‑1 são as principais citocinas mediadoras de choque 
séptico, mas o IFN‑γ e a IL‑12 também podem contribuir. 
*Superantígenos: estimulam todas as células T num indivíduo que expressa 
genes para uma família particular de Vβ do TCR. 
-Reação cruzada de anticorpos produzidos (ex: Estreptococos) 
 
 Evasão da Resposta Imunológica por Bactérias Extracelulares 
-Variação antigênica (extensa conversão gênica); 
-Inibição da ativação do complemento (resíduos de ácido siálico inibem a 
ativação do complemento pela via alternativa); 
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-Resistência à fagocitose (cápsulas ricas em polissacarídeos  aumenta a 
viscosidade  dificulta reconhecimento pelo complemento e por 
Anticorpos); 
-Remoção das espécies reativas de oxigênio; 
 
BACTÉRIAS INTRACELULARES 
São inacessíveis a anticorpos circulantes, a eliminação requer mecanismos de 
imunidade mediada pela célula (Importância IL-12 IFN-γ). 
 Imunidade Inata contra Bactérias Intracelulares 
Fagócitos: inicialmente neutrófilos e posteriormente macrófagos ingerem e 
tentam destruir esses microrganismos. 
-TLRs e NLRs reconhecem produtos destas bactérias; 
- O DNA bacteriano no citosol estimula as respostas do interferon tipo I 
através da via STING. 
 
Células NK: 
-Expressão de ligantes de ativação de células NK em células infectadas 
-Produção de IL‑12 e IL‑15 pelas células dendríticas e macrófagos 
-Células NK produzem IFN‑γ, que por sua vez ativa os macrófagos e promove 
a morte da bactéria fagocitada (IFN‑γ age nos macrófagos, aumentando 
espécies reativas de oxigênio). 
- A célula NK faz isso porque a imunidade adaptativa ainda não foi ativada. 
Então você tem o período das células T serem produzidas e depois ela voltar 
e ocorrer o processo de ativação por IFN-γ. 
-Ativação de células NK: (1) falta de reconhecimento por MHC-I e (2) 
reconhecimento de moléculas indutoras de estresse, como MIC-A e MIC-B. 
 
 Imunidade Adaptativa contra Bactérias Intracelulares 
A imunidade inata geralmente não erradica essas infecções e a erradicação 
requer a imunidade adaptativa mediada por células. 
-Linfócitos T CD4+ ativam fagócitos através das ações do CD40L e IFN‑γ 
(esses dois estímulos ativam macrófagos, induzindo a produção de várias 
substâncias microbicidas, incluindo espécies reativas de oxigênio, o óxido 
nítrico e enzimas lisossomais), resultando na morte de microrganismos que 
são ingeridos e sobrevivem dentro de fagócitos. 
-Linfócitos T citotóxicos CD8+ (CTLs) destroem células infectadas, eliminam 
microrganismos que escapam aos mecanismos de morte dos fagócitos. 
 
 Efeitos Prejudiciais das Respostas Imunes a Bactérias Intracelulares 
-A ativação dos macrófagos, que ocorre em resposta aos microrganismos 
intracelulares é capaz de causar lesão tecidual (estimulação antigênica 
crônica e a ativação das células T e de macrófagos); 
- A ativação prolongada das células T leva à formação de granulomas, que 
podem cercar as bactérias e são frequentemente associados a necrose 
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central, chamado de necrose caseosa, que é causada por produtos de 
macrófagos tais como enzimas lisossomais e espécies reativas de oxigênio; 
 
 Papel das células T e das citocinas para determinar o resultado das 
infecções 
Linfócitos T CD4+ imaturos podem diferenciar-se em células TH1, que ativam 
os fagócitos para destruir microrganismos ingeridos e células TH2, que 
inibem esta via clássica da ativação dos macrófagos. O equilíbrio entre estes 
dois subconjuntos de células T pode influenciar no resultado de infecções. 
 
 
Hanseníase lepromatosa (TH2): pacientes têm alta titulação de anticorpos 
específicos, mas fracas respostas mediadas por células aos antígenos da 
bactéria. As micobactérias proliferam no interior dos macrófagos e são 
detectáveis em grandes números. O crescimento bacteriano ea persistente, 
mas inadequada ativação dos macrófagos (os macrófagos vão ser repletos de 
bactérias, mas não vão ser mortos e o paciente vai ter lesões destrutivas na 
pele e no tecido subjacente). (IFN‑γ e IL‑2). 
Hanseníase tuberculoide (TH1): pacientes têm uma forte imunidade 
mediada por células, mas níveis baixos de anticorpos (porque tem menos 
bactérias circulantes, estimula menos células B). Este padrão de imunidade 
se reflete em granulomas que se formam em torno dos nervos e produzem 
defeitos nos nervos sensoriais periféricos (bactérias penetram nessas fibras 
nervosas pra sobreviver, vem o sistema imune e elimina essas células porque 
elas estão infectadas então, é a resposta imunológica que destrói essas fibras 
nervosas fazendo com que a pessoa perca a sensibilidade no local que tem 
infecção ao ao calor e a dor) e lesões traumáticas secundárias da pele, mas 
com menos destruição de tecidos e uma escassez de bactérias nas lesões. 
(menos IFN‑γ). 
 
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 Evasão da Resposta Imunológica por Bactérias Intracelulares 
-Inibição da formação do fagolisossomo (A bactéria produz substâncias que 
vão pra parede do fagossomo que impedem a ligação entre o fagossomo com 
o lisossomo); 
-Inativação de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio; 
-Ruptura da membrana do fagossomos, escape para o citoplasma; 
 
 
FUNGOS 
Infecções fúngicas endêmicas são normalmente causadas por fungos 
presentes no ambiente e cujos esporos penetram nos humanos. Em infecções 
fúngicas oportunísticas, os agentes causadores causam doenças brandas ou não 
manifestam doença em indivíduos sadios, mas podem infectar e causar doença 
grave em pessoas imunodeficientes. 
Diferentes fungos infectam os seres humanos e podem viver em tecidos 
extracelulares e dentro de fagócitos. Portanto, as respostas imunológicas a estes 
microrganismos são frequentemente combinações das respostas a bactérias 
extracelulares e intracelulares. 
 Imunidade Inata contra Fungos 
-Principais mediadores: neutrófilos e macrófagos 
- Fagócitos e células dendríticas reconhecem os organismos fúngicos através 
dos TLRs e dos receptores do tipo lectina chamados dectinas; 
-Neutrófilos liberam substâncias fungicidas, tais como as espécies reativas de 
oxigênio e enzimas lisossomais e fagocitam os fungos para a morte 
intracelular; 
-Proteína C-reativa: Ativação do complemento. A proteína C-reativa vai 
fazer o papel do anticorpo. Quando não tiver o anticorpo ligando, a proteína 
liga e ativa a via clássica do complemento se ligando a C1. Nesse caso é uma 
via clássica ativada por proteína da imunidade inata. 
 
 Imunidade Adaptativa contra Fungos 
-Principal mecanismo: imunidade celular; 
- Muitos fungos extracelulares provocam fortes reações TH17, impulsionadas 
em parte pela ativação de células dendríticas  produzem citocinas 
indutoras de TH17, como IL‑6 e IL‑23  células TH17 estimulam a 
inflamação e os neutrófilos e monócitos recrutados destroem os fungos; 
-Respostas TH1 são protetoras em infecções fúngicas intracelulares; 
- Fungos também induzem respostas específicas de anticorpos 
(neutralização e opsonização). 
-TH17: 
- Produção de peptídeos antimicrobianos, principalmente na pele a no 
tecido de mucosa, estimulando a produção de catelecidinas, 
defensinas; 
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- Aumento de neutrófilos, por aumentar as quimiocinas que os 
recruta; 
- Aumento de granulopoiese (formação, na medula óssea, dos grânulos 
dos granulócitos), por aumentar os fatores estimulantes de colônia; 
-Interação TCD4 e TCD8: Principalmente para fungos intracelulares. 
-Pacientes TH2 são pacientes mais propensos a ter infecções mais severas 
com fungos porque polariza para um perfil mais anti-inflamatório, um perfil 
com maior quantidade de IL-10 e acaba não tendo resposta contra esses 
fungos. Por isso que os pacientes alérgicos têm maior tendência também a 
ter micose. 
 
 
VÍRUS 
São microrganismos intracelulares obrigatórios que utilizam os 
componentes do ácido nucleico e a maquinaria da síntese de proteínas do 
hospedeiro para se replicar e se espalhar. 
Objetivo das respostas imunes inatas e adaptativas contra os vírus: bloquear a 
infecção e eliminar as células infectadas. 
 
 Imunidade Inata contra Vírus 
-Mecanismos: 
Inibição da infecção por interferons do tipo I: 
-Produção por células dendríticas do tipo plasmocitoide; 
-Vias bioquímicas que desencadeiam a produção de interferon: 
-Reconhecimento de RNA e DNA viral pelos TLRs endossomais; 
-Ativação de receptores citoplasmáticos tipo RIG (pelo RNA 
viral); 
-Ativação da via STING (pelo DNA viral); 
 Estas vias convergem para a ativação de proteínas quinases o que 
por sua vez ativa os fatores de transcrição de IRF que estimulam a 
transcrição do gene de interferon tipo I. 
-Interferon tipo I: inibe a replicação viral em células infectadas e não 
infectadas  Estado antiviral. 
-Estado antiviral: 
-Aumenta a produção de enzimas que vão impedir o processo 
do ciclo desses vírus, por exemplo, aumento da PKR, uma 
proteína quinase que faz o processo de inibição da ativação 
do RNA ou seja o RNA não vai ser traduzido; 
-Oligo A sintetase e a enzima RNAase (A oligo A sintetase 
aumenta a quantidade de oligo A dessa molécula que vai ser 
reconhecida pela RNAse que vai clivar esse RNA viral desses 
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vírus, impedindo que ele seja traduzido para formar novas 
moléculas); 
-NX sintetase: Une partículas que estão dentro do citoplasma 
e faz formar como se fosse multímeros desses virus, as 
partículas se aglutinam e ficam presas dentro do citoplasma 
para que elas não saiam e cheguem a infectar novas células. 
 
Destruição das células infectadas mediada pelas células NK: 
-Expressão do de MHC de classe I é desligada em células infectadas por 
vírus; 
-Ausência da molécula de classe I libera as células NK de um estado 
normal de inibição; 
 
 Imunidade Adaptativa contra Vírus 
Mecanismos: 
Anticorpos: 
-Anticorpos são eficazes contra os vírus apenas durante a fase 
extracelular das vidas desses microrganismos; 
-Funcionam principalmente como anticorpos neutralizantes para 
impedir a fixação e a entrada do vírus nas células hospedeiras. 
-Anticorpos podem opsonizar partículas virais e promover a sua 
depuração por fagócitos; 
-Ativação do complemento mediada por anticorpos; 
 
CTLs: 
-Eliminação dos vírus que residem dentro das células; 
-Ativação de nucleases dentro de células infectadas que degradam 
genomas virais; 
-Secreção de citocinas, tais como IFN‑γ, que ativa fagócitos; 
 
-Em infecções latentes, o DNA viral persiste nas células do hospedeiro, mas o 
vírus não se replica ou destrói as células infectadas (qualquer deficiência na 
resposta imune do hospedeiro pode resultar na reativação da infecção 
latente). 
 
-Em algumas infecções virais, a lesão no tecido pode ser causada por CTLs. 
 
 Evasão da Resposta Imunológica pelos Vírus 
-Variação antigênica; 
-Inibição do processamento do antígeno (Bloqueio do transportador TAP, 
Remoção das moléculas de classe I do RE); 
-Produção de moléculas MHC “iscas” para inibir as células NK; 
-Produção de homólogos do receptor de citocinas; 
-Produção de citocinas imunossupressoras; 
-Infecção e morte ou comprometimento funcional das células imunes; 
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-Inibição da ativação do complemento (Recrutamento do fator H, 
Incorporação de CD59 no envelope viral); 
-Inibição da imunidade inata (Inibição do acessoao sensor de RNA RIG‑I, 
Inibição de PKR (sinalização pelo receptor de IFN)); 
 
PARASITAS 
Protozoários, helmintos e ectoparasitas (p. ex., carrapatos e ácaros). 
A maioria dos parasitas passa por ciclos de vida complexos, parte dos quais 
ocorrem em seres humanos (ou em outros vertebrados) e a outra parte ocorre em 
hospedeiros intermediários (moscas, carrapatos e caracóis). 
 Imunidade Inata contra Parasitas 
-A principal resposta da imunidade inata aos protozoários é a fagocitose, mas 
muitos desses parasitas são resistentes à fagocitose e podem se replicar 
mesmo dentro de macrófagos; 
-Fagócitos também podem atacar os parasitas helmintos e secretar 
substâncias microbicidas para matar organismos que são muito grandes para 
serem fagocitados; 
-Alguns helmintos podem ativar a via alternativa do complemento. 
 
 Imunidade Adaptativa contra Parasitas 
-Protozoários que sobrevivem dentro de macrófagos: resposta 
imunológica mediada por células, em particular pela ativação de macrófagos 
por citocinas derivadas de células TH1; 
-Muitas infecções por helmintos: mediada pela ativação das células TH2, o 
que resulta na produção de anticorpos IgE e ativação de eosinófilos. 
-Helmintos estimulam a diferenciação de células T CD4+ imaturas 
para o subconjunto de células efetoras TH2, que secretam IL‑4 
(estimula a produção de IgE, a qual se liga ao receptor Fcε de 
eosinófilos e de mastócitos) e IL‑5 (estimula o desenvolvimento e 
ativa os eosinófilos); 
-A IgE reveste os parasitas e os eosinófilos se ligam à IgE e são ativados 
para liberar seus conteúdos granulares, que destroem os helmintos; 
-A expulsão de alguns nematódeos intestinais pode ocorrer devido a 
mecanismos dependentes de IL‑4 que não requerem IgE, como o 
aumento de peristaltismo; 
 
 Evasão da Resposta Imunológica por Parasitas 
Os parasitas escapam da imunidade protetora reduzindo a sua 
imunogenicidade e pela inibição das respostas imunológicas do hospedeiro. 
 
-Variação antigênica (trypanosomas africanos, que ele tem essa proteína 
VSG. Ele tem vários genes de VSG, da proteína. Então quando ele vê que a 
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proteína que ele está produzindo está sendo reconhecida pelo sistema 
imune, ele silencia aquele gene e ativa outro); 
-Resistência adquirida ao complemento, CTLs (Ex: larvas de 
esquistossomos que durante a migração para os pulmões, desenvolvem um 
tegumento resistente a danos pelo complemento e pelos CTLs); 
-Inibição das respostas imunes (Anergia de células T, infecção de 
linfonodos com posterior ruptura, desenvolvimento de células T reguladoras, 
produção de citocinas imunossupressoras por macrófagos ativados e células 
T); 
-Perda antigênica (Entamoeba); 
-Reclusão anatômica no hospedeiro: por exemplo se esconder dentro da 
célula (plasmodium dentro do eritrócito).