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Estudo de diferenças na resposta a drogas decorrentes de variação alélica em genes que afetam seu metabolismo, sua eficácia e toxidade. Todo o mecanismo de distribuição as medicações é regulado por mecanismos genéticos, os quais são individuais e herdados. Se ela depende da variação alélica individual, depende da ocorrências de mutações e polimorfismos. Obs: O polimorfismo é uma mutação muito frequente na população e a mutação é quando a incidência da variação alélica no gene é menor que 1%. Objetivos: Medicina genética personalizada de acordo com o genótipo do paciente para os genes metabolizadores de drogas com o objetivo de aumentar a eficácia do medicamento e reduzir os riscos de reações adversas. Melhorar os resultados com o ajuste da dosagem de acordo com o perfil metabólico de cada um e diminuir as complicações. Farmacogenética: É o que o corpo faz com a droga desde a administração até a eliminação. É a taxa em que o organismo absorve, transporta, metaboliza ou excreta as drogas e seus metabólitos. Desde a administração até a eliminação ocorrem 4 etapas que envolvem a absorção da droga, a distribuição pelo corpo, a biotransformação (metabolismo) e a eliminação ou excreção. Em cada uma dessas etapas, particularmente na etapa 3, há a influência de polimorfismo em genes metabolizadores de drogas. Droga no local de administração 1ª etapa Drogas no plasma 2ª distribuição Drogas no tecido 3° metabolismo Metabólitos nos tecidos 4° eliminação Drogas e/ou metabólitos na urina, fezes e bile Farmacogenética Farmacodinâmica: É o que a droga faz com o corpo. Avalia o mecanismo de ação e os efeitos da droga no organismo considerando a presença de receptores, enzimas e vias metabólicas da droga. Quando falamos em variação genética envolvendo a farmacodinâmica, estamos falando dos alvos terapêuticos das drogas, que podem ser receptores de membrana, receptores nucleares, enzimas citoplasmáticas ou com outras localizações celulares, canais iônicos ou a própria molécula de DNA, pois cada um desses componentes celulares podem estar sujeitos à variação genética. Variações na resposta farmacocinética: A metabolização de drogas envolve 2 fases e as variações polimórficas podem afetar cada uma dessas fases: Fase 1: Envolve a ligação do fármaco a um composto que deixa ele mais polar. Esse processo é uma hidroxilação, ou seja, a ligação de um grupamento hidroxila a um determinado composto (xenobiótico). Existem enzimas que catalisam essa reação que são a família citocromo P450, que são enzimas hepáticas e relacionadas com o processo de destoxicação das drogas. Essa destoxicação (ou biotransformação) das drogas envolve essas 2 fases e para chegar na fase 2, depende das reações que acontecem na fase 1, que são amplamente dominadas por enzimas da família citocromo P450. A hidroxilação da droga faz com que ela fique mais polar, permitindo a ligação de outros grupos orgânicos como carboidrato, acetil ou metil que vai facilitar a excreção das drogas ou destoxicação. Essa é a fase 2. Fase 2: Ocorre a glicuronidação (ligação a um carboidrato), a acetilação ou a metilação. A TPMT, é uma enzima que catalisa esse processo de metilação, sendo assim, é uma enzima de metabolização de drogas na fase 2 na resposta farmacocinética. Deficiência enzimáticas da TPMT ou de outras enzimas importantes para a fase 2 ou para a fase 1, vão deixar o metabolismo de destoxicação de drogas mais lento, ou seja, com a dose padrão do medicamento, esse medicamento fica mais tempo biodisponível pelo corpo levando a efeitos colaterais ou reações adversas graves. Citocromo P450: Família de 56 enzimas codificadas por genes CYP como CYP1A1, CYP2D6, CYP2C19, etc. Responsáveis pela fase 1 de 90% das drogas utilizadas (fase de hidroxilação). São altamente polimórficos, só o CYP2D6 apresenta 26 alelos diferentes e essa variação alélica toda gera um efeito fenotípico podendo levar à redução da atividade enzimática, perda da atividade enzimática, aumento da atividade enzimática ou não afetar a atividade enzimática, dependendo da qualidade da mutação que produz um dos alelos. O CYP2D6 é muito importante pois participa da fase 1 de 40% das drogas. Polimorfismo do CYP2D6: É quem determina se o perfil metabólico será rápido, normal ou lento. Afeta a atividade enzimática: Atividade reduzida: redução da atividade enzimática. Atividade ausente: ausência de atividade enzimática. Atividade aumentada: aumento da atividade enzimática. Determina os fenótipos: Cada alelo pode afetar a atividade enzimática mas cada indivíduo tem uma combinação de alelos diferente formando homozigoto, heterozigoto, heterozigoto composto e isso determina um perfil metabólico que pode ser classificado em 3 tipos: Metabolizadores normais: maioria da população. Metabolizadores lentos: risco de toxidade porque demora muito para metabolizar a droga e esta fica no corpo por mais tempo que o normal levando a reações adversas. Metabolizadores rápidos: risco de subtratamento, ou seja, a droga não tem efeito, porque metaboliza rápido demais e a droga n atinge a concentração terapeuticamente eficaz dentro do corpo. Obs: Essa classificação é em relação à toxicidade. Existem enzimas que são ativadas pela biotransformação, como o caso da codeína que é convertida em morfina pela catalisação da enzima CYP2D6 e a morfina é 10 vezes mais potente que a codeína. Há uma perspectiva de análise da ativação da droga, pois para a droga se tornar mais ativa no corpo ela precisa passar por uma conversão catalisada pela enzima CYP2D6, associada à destoxicação. Na perspectiva da ativação da droga, o raciocino é o inverso com relação aos perfis metabólicos. Metabolizadores rápidos: alta toxidade. Metabolizadores lentos: pouco efetivo. O risco para os metabolizadores rápidos na perspectiva da ativação da droga é a alta toxidade porque o indivíduo que tem a variação alélica que metaboliza rapidamente codeína em morfina faz com que ele fique intoxicado de morfina, mais do que o metabolizador normal. Por outro lado, o raciocínio é diferente quando avaliamos a toxicidade ou a ativação da droga e ambas passam pela fase 1 da metabolização, que é catalisada pelas enzimas da família citocromo P450. CodeínaMorfina (10x mais potente) Em relação à classificação de toxicidade, no perfil metabólico normal espera-se que quando a droga é administrada e biotransformada, ela atinge o intervalo terapêutico, que é o intervalo de concentração da droga que é terapeuticamente eficaz com o mínimo de reações adversas. Os metabolizadores lentos apresentam maior risco de apresentarem reações adversas porque a droga atinge uma concentração muito superior à janela terapeuticamente eficaz e, assim, a droga é tão rapidamente eliminada do corpo que ela não atinge o intervalo terapeuticamente eficaz, e a consequência disso é o subtratamento. No que diz respeito à toxicidade, a dose da droga deve ser diminuída para os metabolizadores lentos e aumentada para os metabolizadores rápidos. Tudo isso refere-se à fase 1 da metabolização. Influência na fase 2 da metabolização: Uma enzima chamada N-acetiltransferase (NAT) participa dessa fase 2 do metabolismo de destoxificação das drogas e está relacionado ao tratamento da tuberculose com isoniazida. Essa isoniazida sofre acetilação pela NAT e os metabolismos lentos apresentam reações adversas. A toxicidade da isoniazida é uma neuropatia periférica e supressão da medula óssea no metabolismo mais lento dos pacientes. Por outro lado, metabolizadores rápidos têm alta taxa de falha terapêutica, ou seja, não têm resposta ao medicamento, mesmo este sendo usado por um determinado período de tempo na dose padrão. A enzima NAT está associada à acetilação de outros fármacos e não apenas da isoniazida, ou se já, o fenótipo de acetilação afeta o efeito de uma grande variedade de drogas, por exemplo, acetiladores rápidos requerem doses maiores de hidralazina para controlar a hipertensão. Polimorfismo da tiopurina metiltransferase (TPMT): A 6-mercaptupurina é um anti-leucêmico, assim como a agatiopurina, é um análogo tóxico de nucleotídeo e é usada no tratamento de leucemia infantil e imunossupressão para pacientes que recebem transplantes. A 6-mercaptupurina é destoxificada pela ligação de um grupo metil doada pela TPMT. Existem 3 mutações conhecidas por desestabilizarem a TPMT e causarem sua rápida degradação, ou seja, essas mutações geram a perda da atividade enzimática e, com isso, o indivíduo torna-se um metabolizador lento e, assim, deve receber doses menores que a concentração padrão desse análogo de nucleotídeo. Obs: O grupo étnico é relevante para definir, por exemplo, com que frequência um alelo mutante está presente naquele grupo populacional. Em crianças heterozigotas, a deficiência parcial torna o metabolismo mais lento e pode aumentar a eficiência da droga. Variações na resposta farmacodinâmica: A deficiência da enzima glicose 6-fosfato desidrogenase (G6PD) gera anemia hemolítica. Essa enzima protege as células dos danos oxidativos, através de produtos de suas reações. Quando a G6PD está deficiente, quando há polimorfismos associados a ela gerando redução de sua atividade, drogas oxidantes, como a primaquina (usada para a malária) levam ao dano oxidativo, o acúmulo de radicais livres na hemácia gera a ruptura e morte dela, que é a anemia hemolítica. A anemia hemolítica induzida por drogas oxidantes (sulfonamidas, primaquina) está prevista quando os indivíduos têm uma variação genética associada à enzima G6PD, ou seja, é uma resposta associada à farmacodinâmica, porque as drogas têm como alvo a própria enzima. Obs: O polimorfismo do G6PD é um exemplo de variação na resposta farmacocinética. O citocromo P450 está presente em células hepáticas e tem como função a fase 1 do processo de biotransformação de fármacos.
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