Sinalização Intracelular

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Sinalização Intracelular 
 Maneira como a célula se comunica, necessidade para que ela sobreviva. 
 Ela precisa interagir com o meio em que se encontra e esse meio vai dar para ela substrato, 
moléculas que ela vai usar como fonte de energia, por exemplo, para que ela possa sintetizar 
suas próprias moléculas. 
 Toda comunicação que ocorre no corpo é feita por moléculas químicas. 
 Para uma célula se comunicar, a primeira coisa que tem que fazer é um sinal químico que 
mostre para ela o que ela precisa fazer. E para perceber esse sinal, a célula precisa ter um 
receptor, que é uma proteína que se liga ao sinal. Esse sinal pode ser percebido dentro da célula 
se forem lipídeos, hormônios esteroides ou outras moléculas apolares e pequenas. Entretanto, 
a maioria dos sinais não consegue atravessar a membrana porque são hidrofóbicas e grandes. 
 Os receptores presentes na membrana vão se ligar aos sinais que não conseguem passar por 
esta. Nesse momento, é necessário que outras proteínas e moléculas sejam ativadas dentro da 
célula, levando esse sinal para o citoplasma ou para o núcleo. 
 A transdução do sinal é a capacidade que a célula tem de receber o sinal e conseguir transmitir 
dentro da célula para que esta possa responder ao sinal. 
 
Etapas do Mecanismo de Sinalização: 
 A célula precisa receber o sinal e, para isso, precisa de um receptor, que pode estar na 
membrana ou dentro da célula. 
 Ela tem que ser capaz de ativar as vias internas, realizando transdução. 
 Responder ao sinal: contração muscular, divisão celular e apoptose. 
 Etapas: 
1.Recepção do sinal; 
2.Transdução do sinal; 
3.Resposta celular. 
Obs: Transdução de sinal é a habilidade das células de receber e reagir a sinais vindos do outro 
lado da membrana. Estes sinais são detectados por um receptor específico e convertidos em 
uma resposta celular. 
 
Formas de Sinalização Celular: 
 Comunicação dependente de contato: 
 Uma célula tem um sinal que está na membrana e um receptor que está em outra célula e é 
necessário que eles se encontrem. Ou seja, existe uma comunicação entre uma célula e outra 
de forma de interação. Geralmente, essa comunicação ocorre entre os carboidratos que estão 
na membrana, os glicocálix (oligossacarídeos, glicosaminoglicanos), e a proteína, na outra 
célula, que reconhece esses açúcares. 
 Por exemplo, quando há o crescimento de um tecido, as células vão crescendo e o que faz 
com que a célula pare de crescer é o contato com outras. 
 
 
 
 Sinalização parácrina: 
 Acontece em um ambiente pequeno em que há uma célula sinalizadora que vai secretar o 
estímulo e células vizinhas a ela que vão receber esse sinal. 
 Um exemplo é a produção de células hematopoiéticas. Essas células são produzidas na 
medula óssea e há o estroma medular, formados por células que podem liberar fatores que vão 
estimular a célula a sofrer divisões e diferenciações. 
 Sinalização autócrina: 
 A própria célula se auto-estimula. 
 É muito comum em linfócitos, uma vez que eles liberam citosinas que levam à sua ativação. 
As células natural killer (NK), são um tipo de linfócito específico, e tem essa capacidade de se 
auto estimular e ao fazer isso ela se torna ainda mais ativada, aumentando seu número de alvos 
para destruir. 
 Sinalização sináptica: 
 Gerada entre neurônios e a célula alvo, que pode ser um outro neurônio ou uma outra célula, 
como a muscular. É uma sinalização parácrina de neurônios. 
 Sinalização endócrina: 
 Liberação de um hormônio que cai na corrente sanguínea e vai gerar a ativação de outros tipos 
celulares que estão em sítios distantes. 
 Pode ser um hormônio tecido específico e aí só aquela célula vai ter o receptor ou pode ser 
sistêmico. 
 
Obs: A maior parte dos estímulos precisam ser retirados depois, se não a célula fica sendo 
estimulada o tempo inteiro e isso não é bom para ela pois um excesso de estímulo pode levar 
ao esgotamento da célula. Sendo assim, existem formas de se retirar o estímulo, como a forma 
enzimática, que é o caso da contração muscular. 
 
Características dos Sistemas de Transdução de Sinal: 
 Especificidade: os receptores são específicos para a molécula o que faz com que ele haja 
diretamente naquela célula alvo. 
 Amplificação do sinal: não há necessidade de haver enormes quantidades de moléculas 
sinais porque elas são eficientes, uma vez que no momento em que o sinal se liga na célula, isso 
gera um sinal para ativar uma enzima, que é capaz de ativar várias enzimas, que vão ativar 
milhares de enzimas. Ocorre uma cascata de amplificação. 
Podem haver sinais diferentes que vão ser integrados para gerar uma resposta única. As vezes 
temos, por exemplo, um sinal que se liga ao receptor e não é suficiente para ativar uma resposta 
e vai ser necessário que haja dois sinais vindos de fontes diferentes e que, juntos, sejam 
integrados e gerem uma resposta eficiente da célula. 
 
Sinais: 
 Antígenos: caso do sistema imunológico. 
 Glicoproteínas: caso da dependente de contato. 
 Fatores de crescimento: caso da célula hematopoiética. 
 
 
 Componentes da matriz extracelular. 
 Hormônios. 
 Luz: plantas. 
 Toque mecânico. 
 Neurotransmissor. 
 Sinais gustativos: sensações gustativas. 
 
Respostas: 
 Há milhares de respostas que podem ser agrupadas em 4 grupos. 
 Abertura de canais iônicos: 
 Pode haver um canal sendo aberto na membrana e isso sendo a resposta da célula, como é o 
caso da musculatura cardíaca. 
 O músculo cardíaco, quando estimulado pelo nervo, há liberação de acetil colina que vai 
estimular um receptor, culminando na abertura de um canal, e ao se abrir, esse canal leva ao 
relaxamento da musculatura cardíaca. 
 Estimulo à atividade de receptores enzimáticos: 
 O próprio receptor é a enzima. 
 É o caso do receptor de insulina. 
 A insulina se liga a um receptor que ele próprio é uma enzima e leva à ativação de outras 
proteínas. 
 Estimula a produção de segundos mensageiros: 
 O primeiro mensageiro é o próprio sinal, mas é necessário que, dentro da célula, outro sinal 
seja ativado para que ele possa gerar a resposta dentro dela. 
 Os segundos mensageiros são moléculas chaves que quando ativadas geram uma resposta 
dentro da célula. 
 Regula a expressão de genes: 
 Em muitas células, para que possam gerar uma resposta final é necessário que proteínas 
sejam produzidas ou que proteínas deixem de ser produzidas. Ou seja, pode ocorrer uma 
regulação positiva ou negativa, porque podem produzir proteínas específicas para aquela 
resposta ou suprimir genes que a resposta possa andar, porque podem ser genes que estejam 
bloqueando a resposta. 
 
Obs: Toda produção de proteínas ou transcrição de DNA em RNA é uma reação de síntese e 
toda reação de síntese gasta energia. Por isso, a célula tem que controlar as reações de síntese. 
Obs2: Existem proteínas que precisam ser transcritas o tempo todo, que são as envolvidas no 
metabolismo e no citoesqueleto da célula. Entretanto, a maior parte das proteínas só são 
transcritas quando são necessárias e o que vai controlar isso é o mecanismo de regulação da 
expressão gênica. 
Obs3: O receptor pode ser o mesmo, a molécula sinal pode ser a mesma, mas as moléculas 
internas que são ativadas são diferentes e, então, a resposta, será diferente. 
 
 
Obs4: Cada célula tem diferentes receptores na sua superfície e é alvo para diferentes 
moléculas sinalizadoras. Seu comportamento é resultado da interação de vários sinais recebidos 
(ativação / inibição dos processos celulares). 
 
Estruturas Químicas das Moléculas Sinalizadoras: 
  Proteínas (grande maioria); 
 Peptídeos pequenos (grande maioria); 
 Aminoácidos (Ex: glutamato é sinalizado do neurotransmissor); 
 Nucleotídeos; 
 Esteroides; 
 Derivados de ácidos graxos (Ex: prostaglandinas). 
 
Obs: O mesmo sinal gera respostas diferentes em células diferentes. 
 
Receptores para Moléculas Secretadas: Receptores intracelulares: reconhecem os hormônios esteroides, derivados de vitamina D, 
ácido retinóico e hormônio da tireoide. Podem ser diferenciados em intracitoplasmáticos e 
intranucleares. 
 Receptores de superfície celular: sítios de reconhecimento de moléculas muito grandes 
(proteínas ou polipeptídeos) ou muito hidrofóbicas. 
 
Segundos Mensageiros: 
 Em algumas situações, principalmente aquelas que a molécula sinal não atravessa a 
membrana, é necessário que haja ativação de um sinal interno dentro da célula, que vai ser o 
segundo mensageiro, que é a molécula chave que vai ser produzida ou ativada e que vai levar a 
uma expansão interna da célula. 
 Os principais segundos mensageiros associados à transdução de sinal interna são: 
 AMP cíclico (CAMP): é uma adenina monofosfato. 
 
 GMP cíclico (cGMP): é uma guanina monofosfato. 
 
 
 
 Fosfatidilinositosol, diaglicerol (derivados de lipídeos) e cálcio. 
 Fosfatidilinositosol Diaglicerol 
 Cinases: proteínas que fosforilam. 
 Entre outros efeitos, o mecanismo de transdução de sinal leva à desfoforilação das cadeias 
leves de miosina, o que resulta no relaxamento do músculo liso vascular e, por conseguinte, na 
vasodilatação. Ex: Viagra. 
 Receptor intranuclear: hormônio esteroide. Os hormônios esteroides vão ser trazidos por 
uma proteína (hidrofóbicos), são entregues a célula alvo, migram para o núcleo e se ligam a uma 
receptor no núcleo. Ao se ligar a esse receptor, ocorre a adaptação à ligação, ou seja, o sinal 
(hormônio) muda sua conformação e passa a expor estruturas que antes poderiam estar 
escondidas, o que permite que ele se ligue diretamente no DNA. Ao se ligar no DNA, o hormônio 
passa a interferir na expressão do gene. 
 
Comutador Molecular: 
 Vai permitir que uma molécula que já esteja dentro da célula pronta possa ter um estado 
ativado e um inativado. 
 A célula tem dois principais comentadores. Uma proteína quando está no seu estado desligado 
passa a ficar ativada quando ganha um fosfato, ou seja, uma proteína rinase fosforila essa 
proteína e ela sai do estado desligado para o ligado. Quando retira-se o fósforo, ela volta para 
seu estado desligado (sinalização por fosforilação). 
 Outro comutador é uma proteína que está com um GDP em sua estrutura e está com seu 
estado desligado e quando está com um GTP está ligada (sinalização por ligação a GTP). 
 
Canal Iônico: 
 Exemplo: sinapse e contração muscular. 
 A sinalização ocorre por meio de um canal na membrana. 
 Há um ligante que se liga a um canal e esse canal se abre. 
 
Proteína: 
 Existe um receptor de membrana chamado receptor acoplado a uma proteína. Esse receptor 
se liga ao sinal do lado externo da membrana, mas ele tem um lado interno que está acoplado a 
uma proteína trimérica, chamada proteína G. Essa proteína G é um comutador e está ligada ao 
GDP, ou seja, está inativa. No momento que o ligante se liga ao receptor, há uma mudança de 
conformação e ocorre a troca de GDP pelo GTP e a proteína G fica ativada. 
 
 
 Quando ela é ativada, ela se solta do receptor e vai interagir com uma outra proteína, que é 
uma enzima, a adenilato ciclase. Essa adenilato ciclase pega o ATP e quebra em AMP cíclico, 
que é o segundo mensageiro e vai levar à ativação de outras moléculas, como a PKA, que vai 
fosforilar uma série de alvos. 
 Um exemplo de hormônio que possui como mecanismo de transdução de sinal o CAMP: 
vasopressina (ADH). 
 
Obs: É a porção α ativada da proteína G que vai ativar a adenilato ciclase. O que vai mudar de 
um exemplo para o outro é o alvo da PKA. 
 
Respostas Celulares Induzidas por Hormônios Mediados por cAMP: 
Tecido-alvo Hormônio Resposta Principal 
Tireoide TSH Síntese e secreção de 
hormônios da tireoide 
Córtex adrenal ACTH Secreção de cortisol 
Ovário LH Secreção de progesterona 
Fígado Glucagon Degradação de glicogênio 
Rim Vasopressina Reabsorção de água 
 
 Todos esses hormônios usam receptores acoplados à proteína G e a ativação da adenilato 
ciclase com ativação de cAMP. 
 Existem outros tipos de proteína G. 
 A proteína G que ativa a fosfolipase C, leva à proteína Gg. Quando ativada, essa proteína 
solta sua porção α e ativa a fosfolipase C, leva à quebra de um fosfolipídeo. O sinal se liga a um 
receptor acoplado à proteína G do tipo Gg. Quando ativada, essa proteína solta sua porção α e 
ativa a fosfolipase que, por sua vez, quebra um fosfolipídeo em duas partes IP3 e DAG. O IP3 
se liga a um canal de cálcio no retículo, liberando cálcio e o DAG, junto ao cálcio, ativa uma 
cinase PKC. 
 O linfócito TCD4 produz citosinas e, dependendo do tipo dessas citosinas, ele pode ativar 
outras células, como o macrófago ou o eosinófilo. O linfócito será ativado quando houver um 
antígeno se ligando ao receptor e essa ligação leva à produção de IP3 e DAG. 
 Há imunossupressores que suprimem o receptor do paciente de modo que o sistema 
imunológico não rejeite o órgão em caso de transplante. Esses imunossupressores levam à 
inibição da fosfatase e como ela não é ativada, ela não desfosforila proteínas que são 
importantes para a resposta do linfócito e a célula não responde. 
 
Receptores Enzimáticos: 
 Enzimas com um receptor para um ligante na superfície extracelular e um sítio ativo no lado 
citosólico. Geralmente é uma proteína rinase que fosforila os resíduos de tirosina em proteínas 
alvo específicas. 
 Ex: Receptor de insulina. 
 Quando uma proteína é fosforilada pela quinase, ela atrai para que sejam fosforiladas também. 
 O receptor de insulina se liga à insulina, sofre ativação e gera a fosforilação dos resíduos de 
tirosina e isso atrai o IRS, que é o substrato do receptor de insulina, e vai ser fosforilado. Ao ser 
fosforilada, ela muda de conformação e vai ativar uma outra enzima, a PI3 quinase. Essa enzima 
 
 
vai fosforilar a PKB e essa fosforila vários alvos do GLUT 4 para a membrana. Quando esse 
GLUT 4 está na membrana e a glicose entra na célula. Outro alvo da PKB é a gliconeogênio-
sintase que é a enzima que faz a síntese de glicogênio. 
 O PKB fosforila a enzima GSK3 e essa ao ser fosforilada não está mais ativa e não fosforila a 
glicogênio-sintase. A glicogênio-sintase desforilada vai fazer a síntese. 
 
 Os mecanismos de transdução permitem, portanto, a transmissão da sinalização associada a 
um determinado hormônio para o interior da célula, desencadeando, através dos segundos 
mensageiros, uma série de acontecimentos que culminam na resposta celular ao hormônio. 
Contudo, o prolongamento do sinal por tempo indefinido seria insustentável, impedindo a 
funcionalidade do próprio processo de sinalização, de acordo com as necessidades do 
organismo. Assim, existe um conjunto de mecanismos responsáveis pela cessação do sinal 
hormonal. 
 
 Atenção!! Uma célula precisa se dividir; ela está em processo de repouso e algum estímulo 
tem que fazer com que ela se divida. Esse estímulo é um sinal que vai se ligar a um receptor. 
Geralmente, sinais que são para crescimento ou proliferação são sinais que estão na membrana. 
O sinal se liga ao receptor e esse gera a ativação de outras proteínas e segundos mensageiros. 
Esses segundos mensageiros vão ativar outras proteínas, principalmente, as cinases. Essas 
cinases vão fosforilar outras proteínas. Se for uma proteína que tem que migrar para o núcleo, 
quando fosforilada, ela muda de conformação e expõe em sua estrutura um sinal que migre ela 
para o núcleo e permita que ela se ligue a um gene e controle a expressão desse gene positiva 
ou negativa. 
 
 Um sinal extracelular pode ter efeitos bem diferentes em tecidos ou células diferentes, 
dependendo de: 
 Tipo de receptor; 
 Tipo de proteína G (estimulatória ou inibitória) com s qual o receptor está acoplado; 
 Conjunto das enzimas (alvo na célula).