Mutação e genética médica

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VANESSA TELLES- MEDICINA UFMT 
Mutação 
Referência: livro Genética Médica Thompson, 2015, cap 7. 
• Tendo em vista que a replicação do DNA não é perfeita e que erros 
bioquímicos podem ocorrer sem que sejam reparados pelas enzimas de reparo, tem-se a 
mutação. Logo, MUTAÇÕES = alterações genéticas hereditárias, as quais podem ocorrer 
tanto no genoma nuclear quanto no DNA de organelas e ainda por acometer células 
somáticas ou germinativas. 
• Seria melhor que nenhuma nova mutação ocorresse ou que eliminássemos 
todas as existentes? Não, pois o ambiente em que estamos inseridos não é constante e a 
todo momento somos expostos a desafios biológicos. Foi a diversidade genética 
proporcionada pelas mutações que permitiu a sobrevivência da espécie a longo prazo. É 
claro, porém, que o benefício para a população está associado a um baixo nível de 
variação genética. Deixando de lado esse lado positivo das mutações, daremos foco nas 
mutações prejudiciais. 
• Na breve história da prática médica, entretanto, relativamente poucas 
mutações benéficas foram relatadas. Uma deleção de 32 pares de base no gene do receptor 
de quimiocina tipo 5 (chemokine receptor type 5, CCR5) confere resistência à infecção 
por HIV em homozigotos e atrasa a progressão de uma infecção por HIV para AIDS em 
heterozigotos. 
• Mutação & variabilidade genética: a mutação, pelo menos na produção de 
pequenas variações alélicas ou quantitativas, também é um contribuinte fundamental para 
os mecanismos de desenvolvimento e, ainda que seus efeitos geralmente são tristes para 
os indivíduos, nós, como espécie, não podemos viver sem ela estando inseridos em um 
ambiente cíclico mutante. 
• Importante lembrar que a taxa de mutação observada em um indivíduo não 
é uma constante matemática e, portanto, pode mudar. Isso está relacionado com o fato de 
que a eficiência dos nossos próprios sistemas de reparo também pode ser alterada. 
• Frequência de mutação e Taxa de mutação não são sinônimos. Frequência 
de mutação se refere à proporção de um tipo de alelos em um conjunto gênico, ou melhor, 
a frequência com que um traço é observado em uma população, sendo uma medida da 
diversidade genética. Taxa de mutação é a taxa com que novos alelos mutantes são 
formados. Esse conceito parece simples, mas envolve três níveis diferentes até então: taxa 
de dano genético (relacionada ao erros durante a replicação do DNA, sendo que a maioria 
é reparado), taxa de evento mutacional (relacionada aos erros não reparados da 
replicação) e taxa de mutação (alterações que entram para o conjunto gênico). A taxa de 
mutação pode ainda ser influenciada por hotspots de mutação, que são áreas de atividade 
mutacional aumentada. Para se referir às taxas de mutação podem ser utilizados vários 
parâmetros: tx de mutação por nucleotídeo, por gene, por geração, por gameta... Ex. de 
taxas de mutação: acondroplasia, 4,2 a 14,3 x IO'5; taxa para o gene da distrofina, que 
está mutado nas distrofias musculares de Duchenne e Becker, é tão alta quanto 1 x 10ª. A 
estimativa das taxas de mutações é complexa, pois vários fatores a influenciam como a 
penetrância (proporção daqueles que transportam uma mutação que terão o traço, 
síndrome ou doença), diferenças de gênero (estudos criteriosos da região 
pseudoautossômica compartilhada pelos cromossomos humanos X e Y mostram que a 
 
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taxa de mutação pode ser maior em homens do que em mulheres), diversidade genética 
pré-existente. Por isso, a maior parte dos estudos são realizados em organismos-modelo 
e sistemas experimentais. 
• Polimorfismo = para a genética de populações, um polimorfismo ocorre 
quando o alelo mais comum tem uma frequência menor do que 99%; para a área clínica, 
“polimorfísmo” pode se referir a qualquer gene ou nucleotídeo para o qual mais de uma 
forma é encontrada na população, focando mais nos pacientes individuais e não no 
conjunto gênico da população. Clinicamente, uma alteração genética distinguível da 
sequência-padrão aceita será definida como um “polimorfismo benigno” sem significado 
clínico, uma “mutação” ou uma “alteração de significado clínico desconhecido”. É 
importante conhecer esse conceito, pois primeiramente ele foi usado para descrever a 
diversidade genética nas populações. Na genética médica, se refere à existência de 
múltiplas formas de um gene. 
• Reparo do DNA: o DNA é uma das únicas moléculas que sofre 
rotineiramente o processo de reparo em vez de ser simplesmente substituída, sendo que 
nesse processo atuam centenas de genes. Existem diferentes tipos de reparo para corrigir 
diferentes tipos de danos: (1) reparo por excisão, em que há correção de bases ausentes 
ou alteradas através de alterações em apenas uma das fitas; (2) reparo de malpareamento, 
que corrige a situação em que ambas as bases são “normais”, mas a combinação das duas 
não é; (3) reparo de quebras de dupla-fita, necessários quando ambas as fitas estão 
danificadas. No reparo por excisão de base ocorre a remoção da base incorreta e sua 
substituição. Isso ocorre quando a enzima N-glicosilase remove a base incorreta e, em 
seguida, a enzima endonuclease AP reconhece o sítio anormal e faz um corte no lado 5’ 
em um processo chamado de tradução de cadeias com quebras (nick translation). Após 
isso, a DNA-polimerase remove o sítio e o substitui por um novo nucleotídeo enquanto a 
enzima Ligase completa a ligação. 
• Os primeiros indícios da existência desses mecanismos de reparo foram 
encontrados em um grupo de síndromes genéticas raras, das quais fazem parte Síndrome 
de Lynch (reparo de malpareamento defeituoso envolvendo genes MLH1 e 3, MSH 2 e 
6, PMS 1 e 2, TGFB3) e Xeroderma Pigmentoso (defeitos no reparo por excisão 
envolvendo genes XPA-XPG e ERCC 2, 3, 4 e 5). Essas síndromes raras, apesar de 
diferentes, tem em comum características como predisposição ao câncer, erupções 
cutâneas ou sensibilidade à luz solar, imunodeficiências, e envelhecimento precoce, 
sugerindo anormalidades no reparo do DNA. 
• Alguns elementos da estrutura do genoma podem afetar a estabilidade 
genética. Alguns são: (1) elementos móveis no genoma que são conhecidos como 
elementos transponíveis / transposons / genes saltadores e que influenciam na 
organização do genoma, sendo que transposons ativos são fatores importantes na geração 
de mutações; (2) repetições de trinucleotídeos, que estão associadas a muitas doenças 
como doença de Huntington (repetição CAG, mais de cerca de 27 vezes) e síndrome do 
X frágil (repetições CGG ou GCC, mais de cerca de 200 vezes). Isso é explicado porque, 
em alguns casos, a sequência repetida aumenta o número de glutaminas na proteína 
traduzida, o que faz com que estas proteínas se acumulem. Em outros casos, a metilação 
das ilhas pode levar a reduções na transcrição. 
• As mutações novas não estão uniformemente distribuídas ao longo do 
genoma. Alguns loci podem possuir uma taxa de mutação menor que a média ou podem 
 
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ainda existir distintos hotspots de mutação, que são áreas do genoma que apresentam 
uma taxa de mutação maior do que a taxa basal observada. Algumas explicações para isso 
incluem o fato de genes maiores terem uma taxa de mutação maior devido à hipótese de 
que se há mais nucleotídeos, haverá maior chance de que uma alteração ocorra em um 
deles; envolvimento de sequência-específicas, sendo que uma determinada sequência 
pode estar próxima a um transposon, ser um sítio de reconhecimento para incorporação 
viral ou estar propensa a alças de recombinação. 
• Tipos de Mutação: (1) mutações de estrutura cromossômica ou 
aberrações cromossômicas, que nada mais são do que alterações na estrutura do 
cromossomo. Elas ocorrem quando a ligação dos genes nos cromossomos entre eles é 
alterada, o que acontece principalmente por quebras que não são corretamente reparadas 
durante a replicação. Podem afetar apenas um cromossomoindividualmente, podendo ser 
do tipo deleção ou deficiência, quando ocorre a perda de um segmento do cromossomo 
(ex: se duas quebras forem reparadas de maneira que o segmento entre elas seja 
descatado); duplicação, quando há inserção de um segmento no cromossomo de maneira 
que duas cópias de cada gene afetado estejam presentes; inversão, quando dois pontos de 
quebra são reconectados em extremidades alternativas. Podem ainda afetar mais de um 
cromossomo ao mesmo tempo, podendo ser do tipo translocação simples, quando uma 
porção de um cromossomo é religada a um cromossomo de um grupo de ligação diferente, 
havendo movimento da porção de um para o outro; translocação recíproca, quando há 
troca complementar de segmentos entre dois cromossomos não homólogos. Há ainda as 
(2) mutações de ponto, que são alterações ao nível dos pares de bases em um gene ou em 
suas regiões regulatórias/codificadoras. Os tipos mutações de ponto são classificados 
quanto ao tipo de alteração nucleotídica e quanto às consequências dessas alterações para 
a codificação. Essas alterações nucleotídicas podem ser do tipo transição, quando uma 
purina é substituída por outra purina ou uma pirimidina é substituída por outra pirimidina; 
transversão, quando uma purina é substituída por uma pirimidina ou vice-versa; deleção 
de base, quando há perda de um ou mais nucleotídeos; adição de base, quando há ganho 
de uma ou mais nucleotídeos; substituição de base (?). Quanto às variações das 
consequências geradas pelas mutações de ponto, podem ainda ocorrer: mutação 
silenciosa, quando ocorre uma alteração de base, porém ela não produz nenhum efeito no 
aminoácido a ser produzido devido ao processo de degeneração do código genético; 
mutação missence/ de sentido trocado, quando uma mutação de ponto gera alteração 
no aminoácido, mudando a informação a ser codificada; e mutação nonsence/ sem 
sentido, quando uma alteração de base gera um códon de parada (UAA, UAG ou UGA); 
mutação de alteração do quadro de leitura/ frameshift, quando a alteração de base não 
envolve um ou mais códons completos, fazendo com que a leitura dos trios seja alterada 
para o restante da tradução do gene e isso pode alterar dramaticamente a composição de 
aminoácidos da proteína; mutação neutra, quando a alteração de base afeta um 
aminoácido, mas o impacto para a função da proteína não é relevante nem há prejuízo no 
desenvolvimento, mas essa expressão pode ser condicional de acordo com as condições 
encontradas; mutação deletéria, quando a alteração genética induz alterações crítica na 
função biológica e representam significado médico; mutação letal, quando há alterações 
que afetam tão criticamente as funções biológicas ao ponto de ser incompatível com a 
vida. Existem ainda as mutações supressoras, que não são consequência das mutações 
de ponto, mas são importantes por constituírem uma segunda mutação que pode 
 
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“equilibrar” a pré-existente, de maneira compensatória. Lembrando que essas mutações 
podem ser observadas em associação (ex: Junto à uma mutação frameshift pode haver 
uma mutação nonsence), e que a combinação de alterações em potencial é quase infinita. 
• Existe ainda uma outra classificação para as mutações: Mutação 
germinativa x somática. A própria definição de mutação como “alterações hereditárias” 
pode fazer com que haja uma tendência em pensarmos apenas nas mutações 
germinativas, que são aquelas que acometem a linhagem germinativa e são transmitidas 
nos óvulos e espermatozoides para um descendente. Mas ainda há as mutações 
somáticas, as quais acometem células do corpo após o nascimento e que, mesmo afetando 
uma pequena porção de células, podem gerar grandes consequências. Pode ser difícil 
distinguir uma mutação germinativa de uma somática, pois no caso de uma mutação 
somática ocorrer logo no início do desenvolvimento embrionário, poderá haver 
acometimento de todo o tecido da linhagem germinativa e, logo, transmissão para os 
descendentes. 
• Outro aspecto importante das mutações em células somáticas é que elas 
podem se acumular em tais células e, logo, seu conteúdo genético pode mudar ao longo 
dos anos. A idade paterna é uma evidência disso, pois pode haver um acúmulo de 
mutações nas células da linhagem pré-meiótica do tecido germinativo masculino, o que 
não ocorre na linhagem germinativa feminina, pois suas células ficam estagnadas em 
prófase I durante o desenvolvimento fetal. Outro efeito da idade paterna é que a 
semelhança fenotípica entre pais e descendentes pode, na verdade, aumentar em função 
da idade paterna. Isso pode ser indiretamente devido à redução do desenvolvimento da 
homeostase, pois à medida que os mecanismos compensatórios da homeostase são 
degradados por essas novas mutações, um genótipo extremo pode ser expresso de maneira 
mais precisa. Sem a compensação fenotípica efetiva da homeostase, esses descendentes 
tardios podem expressar fenótipos extremos compartilhados com seu pai. 
Causas das mutações: 
• Mutação espontânea = alterações genéticas por mecanismos químicos 
aparentemente espontâneos, equívocos aleatórios sem estar relacionados a agentes 
mutagênicos. (1) Depurinação, em que uma base adenina ou guanina é removida de um 
nucleotídeo, deixando o arcabouço de açúcar-fosfato intacto e o par nucleotídico 
temporariamente despareado. Quando o DNA se replica depois de uma mudança como 
essa, qualquer nucleotídeo pode ser inserido no lado oposto à posição vaga e apenas em 
um quarto das vezes será incorporado o nucleotídeo correto; assim, a depurinação pode 
levar a uma mutação do tipo substituição em 75% das vezes. (2) Desaminação, em que 
há remoção de um grupo amino (NH2) da citosina, produzindo uracila. Geralmente, a 
presença de uracila no DNA será reconhecida como um erro e será corrigida por enzimas 
de reparo. Se não for reparada, no entanto, uma substituição de par de base será produzida. 
(3) Mudanças tautoméricas, que são alterações reversíveis no hidrogênio que modifica 
a base nucleotídica para um isômero diferente, ou seja, alteram a forma comum da base 
de um nucleotídeo para uma forma rara. Isso pode gerar pareamentos atípicos (T com G, 
C com A) já que haverá ali uma base em sua forma tautomérica rara e, logo, pode gerar 
mutações de substituições após um ciclo completo de replicação. 
• Mutações induzidas = alterações geradas por agentes sabidamente 
mutagênicos. Esses agentes tem o efeito de elevar a taxa de mutação acima da linha basal 
 
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que normalmente resultaria em eventos químicos normais, podendo também ser 
carcinógenos potentes (uma mutação nem sempre resulta em um câncer, já um câncer 
sempre estará associado a uma mutação, além de outros fatores para sua expressão). 
Podem ser físicos (raios eletromagnéticos como luz ultravioleta, raios X e raios gama), 
químicos (mostarda nitrogenada, estresse oxidativos), agentes virais (vírus de DNA dupla 
fita) ou elementos de transposição (?). Esses agentes promovem a alteração genética de 
várias formas. (1) Modificação da base nucleotídica, causando um malpareamento de 
bases. Ex: Ácido Nitroso, que remove o grupo amino da adenina ou da citosina (Fig. 7-
8) causando seu pareamento incorreto durante a replicação; 5-bromouracila (5BU), um 
análogo de base que podem ser incorporadas na nova fita de DNA, mas que sofrem 
mudança tautomérica resultando em malpareamento . (2) Adições ou deleções, em que a 
substância se insere em uma fita e distorce o pareamento normal entre as bases. Ex: 
Corantes Acridina. (3) Formação de dímeros de timina, o que ocorre quando duas 
timinas adjacentes absorvem energia aumentada da luz ultravioleta e se ligam uma à 
outra, em vez de se ligar às adeninas na fita complementar, fazendo com que estas não 
pareiam com novos nucleotídeos na replicação e, assim, a nova fita terá duas bases a 
menos, alterando assim o quadro de leitura.• Mutagênicos (agentes que podem induzir ou aumentar a taxa geral de 
novas mutações) x carcinogênicos (agente que pode induzir ou aumentar o risco de 
câncer) x teratogênicos (agentes externos que podem causar anomalias congênitas se um 
feto em desenvolvimento receber uma exposição significativa). 
• Para a genética médica, o foco está nas consequências clínicas das 
mutações, isso se elas existirem. Lembrando que tais consequências vão estar 
relacionadas com o fenótipo, o qual se refere às características visíveis, porém o “visível” 
atinge diferentes níveis como uma medida bioquímica, um estado fisiológico, a presença 
de um antígeno ou uma característica física. Assim, um fenótipo anormal é qualquer 
desvio daquele que costuma ser observado na população geral. Quando alterações 
genéticas produzem alterações fenotípicas pela mudança de função do gene, ocorrem as 
mutações patológicas. 
• Caso não ocorram efeitos clinicamente observáveis, as mutações são 
chamadas de variantes benignas. Porque algumas alterações genéticas não produzem 
efeitos clínicos discerníveis? Isso ocorre porque (1) algumas modificações nucleotídicas 
não alterarão a sequência de aminoácidos na proteína traduzida por causa da natureza 
degenerada do código genético; (2) Alterações na sequência do DNA podem ocorrer em 
uma região não codificadora do gene, isto é, dentro de um íntron; (3) pode haver alteração 
na função do gene, mas não o suficiente para exceder o limiar biológico necessário para 
gerar problemas clinicamente aparentes; (4) um problema pode não estar prontamente 
aparente em um determinado período e ser identificado mais tarde como um transtorno 
de “início tardio”. 
• O diagnóstico de alterações genéticas utiliza de ferramentas como o exame 
dismorfológico (exame físico específico baseado na procura de determinadas 
características físicas a ser associadas com determinada alteração da sequência genômica) 
e, cada vez mais, os testes genéticos baseados em técnicas moleculares. Quando uma 
variante na sequência gênica for identificada, os laboratórios podem relatá-las como 
sequência normal ou variante presente, a qual pode ser classificada como mutação 
patogênica, variante benigna ou variante de significado desconhecido/incerto. 
 
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• Considerando que há vários tipos de mutações, a genética médica utiliza 
de convenções de nomenclatura para descrever as alterações genéticas. Um exemplo é 
quando se define qual substância química está sendo descrita e uma única letra é usada 
para indicar o composto envolvido na alteração: “c.” para uma sequência de DNA 
codificadora; “m.” ou “mt.” para uma sequência mitocondrial; “r.” para uma sequência 
de RNA; “p.” para uma sequência de proteína; “g.” para uma sequência genômica. Outro 
exemplo é quando se faz referência a alterações no DNA, podendo se referir ao 
nucleotídeo alterado (A, G, T ou C), à posição ou localização no gene (esta é numerada 
começando pelo primeiro nucleotídeo na extremidade 5’), ou ao tipo de alteração (“>” 
para uma substituição ou “A” para uma deleção). Assim, por exemplo, c.74A> T 
descrevería uma substituição de nucleotídeo na qual a adenina da posição 76 é substituída 
por uma timina no cDNA, o que é lido como “setenta e seis A para T”. Porém, quando se 
trata de uma alteração a nível de proteínas, uma letra é atribuída para cada aminoácido, 
há numeração da posição referido iniciado com “metionina” e símbolos para os tipos de 
alterações (> para substituição; Del ou para deleção; Dup para duplicação; Ins para 
inserção). Por exemplo: mutação mais comum observada na fibrose cística é uma deleção 
de três nucleotídeos que resulta na ausência de uma fenilalanina na posição do aminoácido 
508. Isso seria designado como p.AF508. Site sobre detalhes das regras para a 
nomenclatura de variantes de sequência. 
• Impacto das mutações: “A razão entre benefícios e danos da alteração 
genética em populações versus indivíduos não é a mesma.” Isso quer dizer que a ausência 
completa de mutação provavelmente seria um prejuízo para a saúde e o bem-estar de uma 
população a longo prazo, porém os impactos individuais para uma pessoa acometida por 
uma mutação maléfica são enormes. Afeta parâmetros-padrão de doença, perda de 
produtividade e qualidade de vida e muito além disso... é uma doença, uma síndrome que 
afeta profundamente a vida de um paciente e da família. 
• Considerações finais: Mutações são alterações hereditárias somáticas ou 
germinativas na sequência genômica de um indivíduo e produzem variações da sequência 
“normal”; A ocorrência de mutações não significa necessariamente uma anormalidade 
como resultado e, na teoria evolutiva, elas precisam ocorrer; É de extrema importância 
que os médicos tenham conhecimento sobre mutações e os aspectos que as envolvem; 
Conhecer o tipo de mutação e o mecanismo pelo qual ela exerce seus efeitos é crítico para 
o desenvolvimento de potenciais terapias e intervenções.; 
 
SÍNDROME DE BLOOM: 
Síndrome de instabilidade cromossômica rara, transmitida por herança autossômica 
recessiva. Também chamada de Eritema Telangectásico Congênito. Sua frequência é 
desconhecida na população em geral, mas sabe-se que sua ocorrência é maior em judeus 
de origem Ashkenazi e seus descendentes. Foi descrita inicialmente por David Bloom em 
1954, teve um registro mundial de pacientes criado na década de 1960, o Bloom’s 
Syndrome Registry, que conta com um total de 255 casos, sendo 16 originários do Brasil. 
Está associada a mutações do gene BLM, um supressor de recombinação homóloga 
no braço longo do cromossomo 15 e responsável por codificar a proteína BLM (RecQL3), 
 
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que pertence ao grupo das helicases RecQ. Ela participa do desenrolar da dupla-fita de 
DNA durante a RH, além de ser fator anti crossing over e organizar a migração das 
estruturas intermediárias de DNA geradas durante a RH. Esse mecanismo de reparo por 
recombinação homóloga é um mecanismo de reparo de quebras na dupla fita de DNA 
(DSBs) que, quando não reparadas, geram rearranjos genômicos e, logo, instabilidade 
genômica. Envolve o uso de sequências de DNA homólogas como modelo para 
ressíntese, como as cromátides irmãs. Variações no gene BLM afetam o sistema de reparo 
por RH, levando a alterações cromossômicas como quebras cromossômicas (fase S) ou 
cromatídicas (fase G2), aumento na ocorrência de recombinações homólogas (crossing 
overs) e rearranjos estruturais. Uma característica diferencial da SB é o aumento de trocas 
entre cromátides irmãs (TCIs), cuja taxa está elevado de 50 a 100 vezes nesses pacientes. 
Essas TCIs são trocas recíprocas que ocorrem em uma frequência baixa em pessoas 
normais e nas quais as cromátides irmãs sofrem quebras com subsequente reunião e troca 
recíproca dos segmentos homólogos. 
Aspectos clínicos: anormalidade do crescimento (estatura final média é de 145cm 
para meninos e 130cm para meninas); face marcada principalmente por microcefalia, face 
estreita com hipoplasia malar e nariz proeminente, timbre vocal estridente em alguns 
pacientes; Eritema telangectásico com erupções nas regiões malar, nariz e lábios na forma 
de “asas de borboleta” e que podem ser substituídos por atrofia e hipocromia. Manchas 
café com leite e fotossensibilidade; Graus variados de imunodeficiência celular e humoral 
(maior exposição a infecções e diarréias); Infertilidade nos homens e fertilidade reduzida 
nas mulheres, que relatam menarca tardia e menopausa precoce; Mais sujeitos ao 
desenvolvimento diabetes mellitus tipo 2, doenças pulmonares crônicas e neoplasias 
(principal causa de morte), principalmente. Outros achados menos frequentes são 
hipodontia, cardiopatia congênita, fístula traqueoesofágica, polidactilia, pé torto 
congênito, etc. 
Diagnóstico: a suspeita é feita pela observação de retardo no crescimento 
intrauterino de causa desconhecida e/ou algum dos aspectosclínicos relatados. A partir 
disso deve ser feito estudo citogenético para observação do aumento de intercâmbio entre 
cromátides irmãs. O ideal é o diagnóstico precoce diante da grande predisposição a 
neoplasias. O manejo inclui orientações para reduzir exposições solares, aplicação regular 
de filtro solar, acompanhar regularmente as [] de imunoglobulinas plasmáticas, 
tratamento profiláticos com antibióticos rotineiros em casos de infecções como otites de 
repetição. No tratamento de neoplasias, esses pacientes costumam ser mais sensíveis a 
quimioterapia, sendo feita revisão das doses e da duração do tratamento.