Deficiência Intelectual: aspectos gerais e etiológicos

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VANESSA TELLES- MEDICINA UFMT 
Deficiência Intelectual- Investigação do Diagnóstico Etiológico. 
Referência: livro Genética Médica para não especialistas, cap 1. 
 
Contexto: 
✓ Amplo espectro de transtornos; 
✓ Impacto na qualidade de vida, nas relações sociais, na produtividade e na demanda por 
serviços especializados (saúde-educação-etc); 
✓ 50 a 60% dos casos não são esclarecidos, o que evidencia a carência de atenção para a 
área da genética médica, uma vez que cerca de um terço dos casos se deve a causas 
genéticas. 
✓ Relação com o conceito de Doenças Raras, que só recentemente tem recebido atenção no 
Brasil e representam um grupo extenso de condições que, além da baixa prevalência, 
compartilham aspectos como gravidade, curso clínico cronicamente debilitante, escassez 
de recursos diagnósticos e terapêuticos, difculdade de acesso a serviços de saúde e 
educacionais, desconhecimento dos profssionais que atuam nessas áreas, discriminação e 
estigmatização. Definição pela OMS e adotada no Brasil = qualquer doença que ocorra 
em até 65 indivíduos entre 100 mil. 
✓ Política Nacional de Atenção às Pessoas com Doenças Raras (Portaria GM/MS nº 199 de 
30 de janeiro de 2014), inclui (1) Diretrizes para Atenção Integral às Pessoas com 
Doenças Raras e (2) Normas para Habilitação de Serviços de Atenção Especializada e (3) 
Serviços de Referência em Doenças Raras no SUS. Tudo isso possibilita a organização 
do atendimento e melhora do suporte para essa parcela populacional nas Redes de 
Atenção à Saúde. 
✓ As Diretrizes para Atenção Integral às Pessoas com Doenças Raras (citada acima) 
abrangem eixos estruturantes que permitiram incluir a Deficiência Intelectual no grupo 
de doenças raras de origem genética, tendo uma população-alvo de indivíduos com atraso 
global do desenvolvimento ou DI de causa indeterminada, sem restrição de sexo ou faixa 
etária. 
 
Deficiência Intelectual e do Desenvolvimento = condição complexa iniciada antes dos 18 
anos de idade (período de desenvolvimento) associada a redução substancial do funcionamento 
intelectual concomitante a déficits no comportamento adaptativo, envolvendo os domínios 
conceitual, social e prático. Substituição dos termos “retardo”, “deficiência mental”. 
Manifestações: Não se pode associar a DI a um marcador físico ou biológico específico nem 
a um sintoma ou fenótipo isolado, por isso é recomendada análise integral do indivíduo. 
Estabelecer o fator causal da DI pode ser um processo longo, laborioso, dispendioso e, muitas 
vezes, inconclusivo. Contudo, é um esforço que se justifica, pois o diagnóstico representa um 
instrumento clínico e legal, possibilitando orientação fundamentada sobre evolução e prognóstico, 
risco de recorrência, estratégias de tratamento e prevenção, suporte educacional, assistência a 
transtornos subjacentes, apoio familiar específico e obtenção de benefícios sociais, 
proporcionando atenção integral à saúde e 
facilitando a inclusão social da pessoa com DI. 
Testes padronizados para análise da capacidade 
cognitiva ou psicométricos, como o Quociente de 
inteligência (QI), devendo ser considerado para 
indivíduos com QI inferior a 70. A OMS considera 
4 níveis de gravidade. 
 
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A DI pode se apresentar durante os primeiros anos de vida, porém, pela impossibilidade de se 
aplicar e validar testes de QI, não pode ser diagnosticada adequadamente antes dos cinco anos e 
caso criança menor de 5 anos apresente alguma disfunção no desenvolvimento, é designado 
“atraso do desenvolvimento”. É importante ter cuidado com esse termo porque pode ser uma 
condição transitória. A manifestação clínica mais comum e precoce da DI é o atraso no 
desenvolvimento da linguagem. 
 
Epidemiologia: A prevalência global de DI é em torno de 1% nos países com renda alta e de 
2 a 3% nos de renda baixa e média, onde se concentra a população infantil e fatores ambientais 
deletérios. No Brasil, conforme dados do censo demográfco de 2010, há pelo menos 2,6 milhões 
(1,4%) de pessoas com DI, sendo estimado que 800 mil têm DI de causa genética. 25-50% do 
atraso global de desenvolvimento e da DI moderada ou grave tenham origem genética. 
Etiologia: 
a) Causas não genéticas- fatores ambientais podem gerar várias ações deletérias sobre o 
corpo humano, podendo levar a disfunções funcionais e/ou estruturais. Tais fatores 
são classificados conforme seu período de atuação, havendo maior vulnerabilidade 
entre o 2º mês intrauterino e o 3º ano de vida. 
▪ Pré-natais: condições maternas como idade avançada, multiparidade, 
hipertensão arterial, tabagismo, epilepsia, diabetes, exposição a teratógenos 
como álcool ou fármacos, infecções como rubéola, toxoplasmose, síflis, CMV 
e Zika vírus. A maioria é evitável. 
▪ Perinatais: IG< 37 semanas, trabalho de parto prolongado, apresentação não 
cefálica do feto, evidências de isquemia cerebral/encefalopatia hipoxico-
isquêmica, baixo peso ao nascimento, icterícia signifcativa e convulsões 
neonatais. 
▪ Pós-natais: infecções do SNC como meningite e encefalite, traumatismo 
craniano, convulsões e quaisquer condições que possam determinar 
perturbações cerebrais vasculares ou degenerativas. Desnutrição proteico-
calórica, negligência e assistência inadequada à criança, privação 
sociocultural, hospitalizações precoces, múltiplas ou prolongadas 
(acompanhamento escolar deficiente e menos estímulos). 
EXEMPLO: Transtornos do Espectro do Álcool Fetal (TEAF): causa não genética pré-natal! 
❖ Síndrome Alcoólica Fetal (SAF)- DI moderada, hiperatividade, agressividade; 
estrabismo, distúrbio do processamento auditivo central, perda auditiva; microcefalia, 
fendas palpebrais encurtadas, pregas 
epicânticas internas, hipoplasia malar, filtro 
longo e apagado, lábio superior fino; 
cardiopatias; hipoplasia de falanges distais, 
prega palmar anômala, limitação articular. 
❖ Transtornos do Álcool Fetal- distúrbios de 
aprendizagem e comportamento como 
déficit de atenção, hiperatividade, 
impulsividade, agressividade, depressão, 
distúrbios do sono. Causas (exposição ao 
álcool); Diagnóstico (clínico). 
 
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b) Causas genéticas- A DI está relacionada com um grande número de síndromes 
genéticas. São classificadas em: 
▪ Cromossômicas: identificadas pelo exame do cariótipo, tendo sido 
desenvolvidas novas técnicas de análise citogenômica, associando métodos 
citogenéticos e de biologia molecular, ou microarray cromossômico que 
permitem identificar alterações imperceptíveis ao exame de cariótipo 
convencional; mas quando o quadro clínico sugere alguma condição 
conhecida determinada por alteração submicroscópica, a confirmação pode 
ser feita pelo teste de FISH (fluorescent in-situ hybridization) específico. A 
síndrome de Down (trissomia do cromossomo 21) é a principal causa genética 
de DI, havendo também a Síndrome de Williams. 
▪ Monogênicas: decorrentes de mutações (ou variantes patogênicas) em um 
único gene (seja em homo, hétero ou hemizigose), associadas tanto a DI 
sindrômica como não sindrômica. Exemplos incluem erros inatos do 
metabolismo e síndromes com associação de determinadas anormalidades 
fenotípicas e DI, sendo a maioria com padrão de herança recessivo 
autossômico, mas havendo herança ligada ao X e transmissão dominante 
autossômica. 
▪ DI ligada ao X ou ao sexo (DILX): determinada por variantes patogênicas em 
genes do cromossomo X, justifica o excesso de homens sistematicamente 
registrado em amostras de pessoas com DI. A principal causa hereditária 
corresponde à Síndrome do X frágil. Estima-se que mais de cem genes do 
cromossomo X sejam associados à DI e que cada um deles contribua em 0,1% 
na determinação dessa característica entre indivíduos do sexo masculino. 
▪ Mecanismo Multifatorial: determinado pela interação de fatores genéticos e 
ambientais diversos; em geral é de grau leve (QI entre 50 e 70), há pelo menosum parente em 1º grau afetado e o exame físico normal. 
EXEMPLOS: 
❖ Síndrome de Down: DI de causa genética cromossômica. Causada por trissomia regular 
do cromossomo 21 (95% dos casos), translocação desequilibrada entre o 21 e outro cromossomo 
acrocêntrico (3% a 4%) ou mosaicismo (1% a 2%). Prevalência de até 1:1000 nativivos, estando 
relacionada com DI moderada. Quadro clínico envolve hipotonia, dismorfismos craniofaciais/de 
membros, temperamento dócil e alegre, boas habilidades sociais, gosto por música, estatura média 
de 150cm. Relação com comorbidades como anomalias oculares e auditivas (65-75%), 
cardiopatias congênitas (50%), constipação intestinal (44%), apneia obstrutiva do sono (50-75%) 
 
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e alterações da tireoide (20%). Diagnosticada por exame de cariótipo convencional, biópsia de 
pele para exame de cariótipo a partir de cultura de fbroblastos ou microarray cromossômico. 
❖ Síndrome do X frágil: DI de causa genética ligada ao X ou ao sexo. Causada por Expansão 
de trinucleotídeos CGG (>200 a 2000 repetições), gerando DI em graus moderados em homens e 
leve ou limítrofe em mulheres. Prevalência média de 
1:5000. Quadro clínico com dismorfsmos craniofaciais 
(perímetro cefálico acima da média, frontal alto, face 
alongada, orelhas proeminentes, prognatismo); 
macrorquidia; distúrbio de comportamento sugestivo de 
transtorno do espectro autista (principal causa de autismo 
sindrômico); dificuldade de interação social; déficit de 
atenção, hiperatividade, hétero e autoagressividade; 
comprometimento da linguagem. Relacionada com 
comorbidades como crises convulsivas, peito escavado; 
hiperextensibilidade de articulações 
metacarpofalangianas; pés planos; escoliose; hérnia 
inguinal, anomalias oftalmológicas. Diagnosticada com 
métodos PCR e Southern. 
 
Diagnóstico: devido a grande heterogeneidade causal e a variabilidade clínica da DI, pode se 
tornar um processo longo, laborioso e oneroso. Na tentativa de otimizar o tempo da investigação 
diagnóstica, 
minimizar custos com procedimentos desnecessários e reduzir a carga imposta às famílias na 
busca por diagnóstico e tratamento, foi proposto o protocolo de investigação etiológica da DI: 
1. Avaliação clínica geral: reconhecimento inicial que, em geral, é feito na atenção 
básica, por pediatras, clínicos gerais e médicos das equipes da ESF. É feita uma avaliação 
global do indivíduo por anamnese e exame físico rotineiros, pelos quais serão observados 
sinais e sintomas chave. Assim, a constatação de DI é feita pela presença de: (1) atraso global 
do desenvolvimento neuropsicomotor; (2) hipotonia; (3) atraso de fala; (4) déficit cognitivo 
e (5) distúrbios de comportamento. Esse diagnóstico é mais frequentemente feito nos 
primeiros anos de vida, mas a DI pode ser identificada tardiamente, quando a clínica é 
associada às manifestações mais comuns para cada faixa etária (quadro), quando podem 
haver alguns padrões incomuns de comportamento. No exame físico, podem ser encontradas 
alterações na antropometria, como: (1) alterações de crescimento, (2) microcefalia, (3) 
anomalias viscerais, etc; as quais não devem direcionar a investigação devido a 
heterogeneidade etiológica da DI. Diante de tudo isso, frente a casos suspeitos de DI, deve-
se realizar: (1) Encaminhamento para Serviço ou Centro de referência em genética médica; 
(2) Avaliação com neurologista; (3) avaliação neuropsicológica para maiores de 5 anos; (4) 
avaliação oftalmológica e auditivas, sorologias para infecções congênitas, função 
tireoidiana; (5) encaminhamento para terapias de estimulação/habilitação. 
 
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2. Avaliação genético-clínica: inclui (1) anamnese com detalhamento dos 
antecedentes pré, peri e pós-natais e ênfase nos antecedentes familiais, que devem ser 
representados em heredogramas de no mínimo três gerações; (2) registro do desenvolvimento 
somático e neuropsicomotor, incluindo involuções neurológicas, crises convulsivas, baixo 
ganho ponderoestatural, obesidade, macrossomia, recorrência de infecções e outras 
intercorrências mórbidas; (3) registro dos aspectos comportamentais como interação social, 
agressividade, compulsões, padrão de sono, etc; (4) exame físico, quando se deve atentar 
para parâmetros normais de antropometria (peso, comprimento e perímetro cefálico) e para 
outros não habituais (envergadura, distância intercantal externa e interna, comprimento de 
fenda palpebral, orelha, comprimento de mão e dedo médio, comprimento dos pés, volume 
testicular, etc), além da atenção à presença de desvios da morfogênese (dismorfsmos ou 
anomalias minor), alterações neurológicas e de comportamento. 
Com bases nos achados, é possível classificar a DI como não sindrômica e sindrômica. 
Alguns ainda consideram que, mesmo dentro de uma mesma classificação da DI, cada caso 
é uma condição única já que pode ser analisado como um complexo sintomático com 
apresentações diferentes e associadas as mais diversas comorbidades, demandando 
intervenções médicas e terapias de reabilitação variáveis. Na DI sindrômica, a investigação 
diagnóstica se baseia na hipótese clínica, mas como não há um só fenótipo clínico 
reconhecível que permita solicitar um exame único, são desenvolvidos algoritmos que, a 
partir da avaliação genético-clínica de indivíduos com DI ou atraso do desenvolvimento, 
direcionam a indicação dos exames complementares. Um deles está a seguir: 
 
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Dentro dos fluxogramas, podem ser solicitados exames que fazem parte da 
investigação clínico, como descritos abaixo. Esses exames podem ser realizados em 
indivíduos assistidos na Rede Assistencial de Saúde Suplementar, quando solicitados em 
conformidade com os critérios estabelecidos em Diretriz de Utilização (DUT) específica da 
Agência Nacional de Saúde Suplementar (ANS). Para indivíduos atendidos na rede pública 
há restrições, já que poucos serviços de Genética credenciados no SUS oferecem esse exame. 
a) Exame de cariótipo convencional: através de cultura celular, é feito estudo de 
alterações cromossômicas numéricas e/ou estruturais pela análise do cariótipo 
com resolução de 400-550 Bandas por lote haploide. Pouco indicado desde a 
introdução do microarray, mas alguns ainda o indicam para casos de suspeita de 
Down, aneuploidias ou mosaicismo. 
b) Microarray cromossômico: É muito recomendado em DI de causa indeterminada. 
Dispensa a cultura celular e analisa todo o genoma em experimento único, 
possibilitando a identificação de perdas (deleções) ou ganhos (duplicações) de 
segmentos cromossômicos submicroscópicos (não visualizados ao exame de 
cariótipo). Inclui métodos de hibridização. 
 
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c) Hibridização in situ por fluorescência (FISH) e MLPA (Multiplex Ligation Probe-
dependent Amplifcation) específicos: utilizam sondas para identificar alterações 
em regiões cromossômicas específicas e sua indicação depende da caracterização 
de quadro clínico sugestivo do envolvimento dessas regiões. 
d) Pesquisa de mutação do X frágil: pacientes do sexo masculino e feminino com DI 
de causa não esclarecida, em especial quando houver recorrência familial com 
distribuição sugestiva de herança ligada ao cromossomo X. É feita análise 
molecular (métodos como Southern blotting ou PCR-Polimerase Chain Reaction, 
ou associação de ambos). 
e) Estudos metabólicos: variados e dependentes de vários exames, como 
cromatografas de aminoácidos, açúcares, ácidos orgânicos, lipídios ou 
mucopolissacárides, em amostras de urina, plasma ou dosagens enzimáticas. A 
indicação desses exames deve ser seletiva, em especial frente a manifestações 
como hipotonia, déficit de crescimento, acidose láctica ou metabólica, convulsões, 
hepatoesplenomegalia não infecciosa, facies grosseira, distribuição anormal de 
gordura, anomalias oftalmológicas, alterações osteoarticulares, alterações da cor 
dapele, do cabelo ou da urina, bem como no odor urinário e (ou) do suor. 
f) Testes moleculares: possibilita identificação de mutações e polimorfismos. Sua 
disponibilidade vem aumentando, mas são limitados pelo custo e muitas vezes não 
estão disponíveis na rotina laboratorial, sendo limitados a projetos de pesquisa. 
g) Sequenciamento genômico: existem métodos de sequenciamento massivo, que 
consistem no sequenciamento do DNA em plataformas capazes de gerar 
informação sobre milhões de pares de bases em uma única corrida, avaliando todo 
o genoma (whole-genome sequencing); e métodos mais flexíveis de menor custo, 
que faz uma captura seletiva dos exons, com sequenciamento e análise de cerca 
de 30 milhões de pares de bases ou 30 megabases (Mb), correspondentes a 1% do 
genoma, que contém informações para codificação de proteínas. 
h) Neuroimagem: apoio à investigação do atraso do desenvolvimento/DI, em 
especial frente a micro ou macrocefalia e manifestações neurológicas. O exame 
de escolha é a ressonância magnética encefálica. 
i) Avaliações complementares: avaliação auditiva e visual, avaliação neurológica, 
avaliação neuropsicológica para realização de testes psicométricos, 
eletroencefalograma, além de outros conforme o quadro clínico.