Distrofias musculares congênitas (Duchenne, Becker)

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Distrofias Musculares Congênitas____________________________________________________________
As distrofias Englobam um grupo de várias doenças genéticas caracterizadas pela degeneração progressiva do tecido muscular.
São descritos 40 tipos de distrofias que se diferenciam do início do aparecimento dos sintomas, da gravidade, velocidade da progressão, músculos envolvidos e herança genética.
As formas mais comuns de distrofia muscular progressiva são a distrofia muscular de Duchenne e a distrofia muscular de Becker, ambas resultantes de mutações no gene que codifica a proteína denominada distrofina
DISTROFINA 										 
⃟ Proteína intracelular que liga o citoesqueleto da fibra muscular à matriz extracelular, através da membrana (sarcolema).
⃟ Organiza e estabiliza microtúbulos 
⃟ Tem a função de manter a estrutura e a função muscular em relação à integridade e ao alinhamento da membrana plasmática às miofibrilas durante a contração muscular e o relaxamento
⃟ A estabilidade se deve à ligação da distrofina com a actina-f das miofibrilas conectando com a parede da membrana celular. A ausência da distrofina gera a ruptura da fibra por dano mecânico durante a contração.
⃟ O lócus genético é Xp21, sendo o maior gene conhecido até o momento.
⃟ Está predominantemente expressa na musculatura e no sistema nervoso.
⃟ Compreende quatro domínios:
· N terminal ligado a actina;
· C terminal ligado a um complexo de proteínas associadas a distrofina (DAP´s), como a merosina, e glicoproteínas, 
· Domínio de repetições de espectrina-like
· Domínio de cisteína.
⃟ O complexo distrofina-glicoproteínas está presente em fibras musculares voltadas tanto para MEC quanto para o sarcoplasma. Qualquer deficiência nesse conjunto de proteínas leva a algum tipo de distrofia muscular.
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE_________________________________
A distrofia muscular de Duchenne é considerada a doença genética letal mais comum, caracterizada por grave degeneração da musculatura esquelética
A distrofia muscular de Duchenne e a distrofia do tipo Becker são doenças genéticas causadas por mutações no mesmo gene, o gene DMD (sigla de Duchenne Muscular Distrophy), localizado no cromossomo X (região Xp21)
As deleções que causam o quadro clínico de Duchenne provocam uma mudança no quadro de leitura do gene, levando à ausência da proteína distrofina
Já na distrofia de Becker, a maioria dessas deleções corresponde à perda de um múltiplo exato de códons, não ocorrendo uma mudança no quadro de leitura do gene. Assim, alguma distrofina ainda é produzida, mesmo que parcialmente funcional
Em resumo, anormalidades quantitativas ou qualitativas da distrofina justificam as
diferenças de gravidade de apresentação clínica entre as duas principais formas de distrofia
muscular progressiva.
· Padrão de herança:
Herança recessiva ligada ao cromossomo X.
Homens com o cromossomo mutado são sempre afetados, e transmitem a todas as suas filhas. 
Mulheres portadoras não são afetadas clinicamente pois possuem o outro gene com a proteína codificada normal, que produz distrofina normal. Porém, passa para todos os filhos.
em raros casos, a doença também pode ser manifestada nas mulheres.
· Fisiopatologia 
Há repetidos episódios de necrose e regeneração da célula muscular.
Há ausência da membrana plasmática ao redor ou de toda uma parte da circunferência da fibra muscular
Com a falha da membrana, ocorre o influxo de íons cálcio que ativam proteases endógenas, estimulando a quebra do disco Z, ou seja a perda da integridade da miofibrila. 
Gera redução de células e variações no tamanho.
Com o passar do tempo há acúmulo de colágeno e células gordurosas na fibra.
· Manifestações clínicas;
ALTERAÇÕES MOTORAS
Os primeiros sinais clínicos se iniciam antes dos cinco anos de idade e se apresentam
com quedas frequentes e dificuldades para subir escadas, correr e levantar-se do chão, às vezes associadas com atraso do desenvolvimento neuropsicomotor.
É inicialmente seletivo dos músculos da cintura pélvica, atingindo, mais tarde, os membros superiores.
Há acentuação da lordose lombar, devido à fraqueza da musculatura extensora da coluna. Isso gera a marcha típica denominada anserina (andar de pato), com a característica báscula da bacia
Incapacidade para deambular, no período de 10 anos a partir do início dos sintomas
Contraturas musculares e retrações dos tendões levam alguns pacientes a andar na ponta dos pés
Deformidades esqueléticas progressivas
Sinal de Gowers, ou fenômeno do “levantar miopático”, que consiste em levantar-se apoiando sucessivamente as mãos nos diferentes segmentos dos membros inferiores, de baixo para cima, como se a criança estivesse ascendendo sobre si mesma.
Acometimento da cintura escapular, nos músculos serrátil, peitoral, bíceps e o braquiorradial, tornando impossível a abdução dos braços e causando o sinal da escápula alada (ao erguer os braços, as escápulas separam-se da parede posterior do tórax). 
O tórax vai se achatando no sentido anteroposterior, e os músculos do pescoço são afetados mais tardiamente.
ALTERAÇÕES RESPIRATÓRIAS
Hipoventilação pulmonar, decorrente do acometimento da musculatura respiratória, ou pela compressão da caixa torácica devido às deformidades da coluna vertebral.
· Sinais: fadiga, distúrbio do sono (pesadelos, insônia, terror noturno), cefaleia matinal, confusão mental ou desorientação, ansiedade, diminuição do apetite, perda de peso, voz tênue ou débil e tosse não efetiva
ALTERAÇÕES CARDÍACAS
A falência cardíaca congestiva apresenta-se tardiamente pois os indivíduos afetados estão geralmente presos à cadeira de rodas e frequentemente inativos fisicamente. Os sintomas cardíacos aparecem mais comumente em pacientes acima de 18 anos de idade
Cardiomiopatia dilatada: Com a morte do cardiomiócito, ele é substituído por tecido fibroso, que começa na base do ventrículo esquerdo e progride até envolver todo o ventrículo
Arritmias como resultado do aumento do cálcio intracelular, o que causa contrações extras.
ALTERAÇÕES ORTOPÉDICAS
A contração dos músculos gastrocnêmio, sóleo e tibial posterior leva à formação do pé equinovaro. Com o avanço da doença, essas contraturas vão atingindo outros grupos musculares e causando mais deformidades.
Escoliose 
RETARDO MENTAL E OUTRAS ALTERAÇÕES NEUROPSIQUIÁTRICAS
As complicações neuropsiquiátricas associadas à DMD ainda não estão totalmente elucidadas. Se manifestam como comprometimento cognitivo não progressivo. 
As manifestações podem ser autismo, transtorno do déficit de atenção e hiperatividade, transtorno obsessivo compulsivo, epilepsia, convulsão febril, marginalização, depressão menor, sinais de insegurança, hipocondria, altos níveis de ansiedade, e pobre adaptação ao meio também têm sido observados nos pacientes DMD
· Tratamento 
Abordagem multidisciplinar para tratamento sintomático, visando a uma melhor qualidade de vida para o paciente, com assistência aos cuidadores, uma vez que não existe tratamento específico e efetivo para esse grupo de enfermidades. Contudo opções de tratamentos alternativos podem retardar a progressão da doença.
acompanhamento por pneumologista e cardiologista, bem como realizar anualmente imunização para infecções por pneumococos e influenzas.
Indicado o banho de sol e uma dieta rica e balanceada em cálcio e vitamina D, para melhorar a densidade óssea e reduzir os riscos de fraturas, além de controle de peso, para evitar obesidade.
Para evitar a atrofia por desuso e outras complicações secundárias à inatividade, é necessário que todos os pacientes DMD participem regularmente de atividades de fortalecimento funcional, incluindo uma combinação de exercícios de recreação, natação e exercícios respiratórios
TERAPIA GÊNICA E ACONSELHAMENTO GENÉTICO
Sendo uma doença de caráter recessivo ligado ao cromossomo X, o risco de recorrência para os familiares é de 25%. 
Mulheres portadoras têm 50% de chance de transmitir a mutação do gene DMD em cada gestação. 
Filhos que herdam a mutaçãoserão afetados; 
Filhas que herdam a mutação serão portadoras e poderão ou não desenvolver cardiomiopatia. 
Homens com distrofia muscular de Duchenne não se reproduzem, mas homens com distrofia muscular de Becker podem se reproduzir, e todas as suas filhas serão portadoras e nenhum dos seus filhos herdará do pai a mutação
DISTROFIA MUSCULAR DE BECKER____________________________________
Os sintomas e sinais da distrofia muscular tipo Becker são semelhantes aos da distrofia muscular de Duchenne, mas consideravelmente mais leves.
O início de manifestação é mais tardio, a evolução é mais lenta, com um perfil clínico mais heterogêneo
Distribuição de perda de massa e fraqueza semelhante à Duchenne, porém de caráter mais leve e com curso mais benigno. 
Morte ocorre na 4° década de vida e a Deficiência mental pode estar presente.
Os indivíduos do sexo feminino são normalmente assintomáticos mas uma pequena percentagem das portadoras manifestam formas leves da doença
· Manifestações clínicas 
Nas crianças, a primeira característica pode ser marcha em bicos de pés ou cãibras relacionadas com o exercício com ou sem mioglobinuria.
Há dificuldades funcionais (subir escadas ou levantar-se da cadeira)
Ocorre a pseudo hipertrofia muscular afetando os músculos dos gêmeos e pode haver atrofia de outros músculos proximais como os quadríceps. Existe fraqueza muscular proximal simétrica, sendo os membros inferiores mais afetados que os superiores. 
Há contraturas articulares, especialmente dos tendões de Aquiles. 
Nos doentes dependentes de cadeira de rodas, ocorre insuficiência respiratória restritiva devido a fraqueza dos músculos intercostais e do diafragma. 
O envolvimento cardíaco leva a cardiomiopatia dilatada, que pode ser desproporcionada em relação à extensão do envolvimento do músculo esquelético.
· Etiologia 
A distrofia do tipo Becker é doenças causada por mutações no mesmo gene, o gene DMD (sigla de Duchenne Muscular Distrophy), localizado no cromossomo X (região Xp21), de forma a ocorrer alterações na produção de distrofina, ou seja, haverá pouca ou presença de distrofina afuncional.
· Tratamento multidisciplinar 
Fisioterapia, hidroterapia, terapia ocupacional, fonoaudióloga. Tratamento cm corticóides. Órteses de tornozelo, Inspeção do funcionamento cardíaco e respiratório. Tratar as cardiomiopatias com inibidores de ECA. realzar Vacinação contra pneumococos e influenza;
 Abordagem multidisciplinar é necessária e inclui mais frequentemente um neuropediatra, pneumologista, cardiologista, oftalmologista, fisioterapeuta, ortopedista, e outros. Idealmente um especialista em cuidados paliativos deve integrar a equipe para promover melhor qualidade de vida. Em geral, o plano de tratamento será semelhante, tendo o paciente diagnóstico molecular ou não. Aproximadamente a metade dos pacientes com DMC não tem o diagnóstico molecular
MIOPATIA CONGÊNITA DE ULLRICH_________________________________
É uma doença genética rara causada pela mutação recessivas e dominantes em um dos genes que codificam as 3 subunidades do colágeno tipo VI (COL6A1, COL6A2, COL6A3). Acarreta em deficiência parcial ou total dessa proteína.
Normalmente apresenta ausência de colágeno VI na membrana basal e grande quantidade no meio intersticial, perivascular e entre as fibras musculares.
· Função do colágeno no músculo
Sua principal função no músculo é suportar as fibras musculares, onde para se produzir movimento, promove a transmissão da força contráctil das unidades miofibrilares ao esqueleto. Desta forma, o colágeno é o principal componente dos ligamentos, tendões, constituindo ainda a rede protéica (endomísio, perimísio e epimísio) responsável pela estruturação e suporte muscular; além de fornecer a matriz sobre a qual ocorre a calcificação nos dentes, cartilagens e osso
Achados histológicos em mutações do COL6: variabilidade moderada no tamanho das fibras, presença de fibras atrofiadas e arredondadas, com aumento moderado ou intenso de tecido conjuntivo endomisial e perimisial. Pode apresentar retenção de colágeno nos fibroblastos.
· Quadro clínico 
Fraqueza muscular e atrofia generalizada
Contraturas de articulações proximais
Ocorrem retrações articulares proximais dos membros, hiperextensibilidade das articulações distais (mãos, pés e dedos)
Fraqueza de músculos faciais, arqueamento do palato.
Marcos motores na infancia atrasados.
Estreitamento dos tendãos (aquiles)
Rigidez espinhal e cifoescoliose 
alterações da pele (hiperceratose pilar, formação de queloides, pele frouxa)
Insuficiencia respiratória precoce é a principal causa mortis.