DOENÇA DE PARKINSON (fisiopatologia, tipos, sinais e sintomas) e ação do medicamento levodopa

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DOENÇA DE PARKINSON (FISIOPATOLOGIA, TIPOS, SINAIS E SINTOMAS) E AÇÃO DO LEVODOPA
A doença de parkinson é uma afecção crônica e progressiva do sistema nervoso, caracterizada pelos sinais cardinais de rigidez, acinesia, bradicinesia, tremor e instabilidade postural. Apresenta uma etiologia idiopática, porém acredita-se que os seus surgimentos provem de fatores ambientais e genéticos, podendo interagir e contribuir para o desenvolvimento neurodegenerativo da DP. Afirma-se ainda que o processo de envelhecimento está intimamente interligado a esta afecção devido à aceleração da perda de neurônios dopaminérgicos com o passar dos anos. 
A dopamina atua em um circuito cerebral que facilita a movimentação automática, ou seja, aqueles movimentos que fazemos sem planejamento prévio, como caminhar, dirigir, etc.
A diminuição de dopamina no cérebro é fator fundamental às manifestações do parkinsonismo. Isso só ocorre, porém, quando a destruição dos neurônios responsáveis por produzir e liberar a substância, ultrapassa 80%. Dessa forma, os sintomas da doença costumam se manifestar somente depois dos 50-60 anos, quando pouco mais de ¾ dos neurônios já foram destruídos.
Doença de Parkinson e Parkinsonismo não são sinônimos. Parkinsonismo é um termo genérico que designa uma séria de doenças com causas diferentes e que têm em comum a presença de sintomas parkinsonianos, ou seja, aqueles sintomas encontrados na doença de Parkinson.
Estabelecido o diagnóstico sindrômico de parkinsonismo, passa-se à identificação de sua causa. As diversas formas de parkinsonismo podem ser classificadas em 3 tipos básicos: parkinsonismo primário (doença de Parkinson idiopática e as formas hereditárias); parkinsonismo secundário; e parkinsonismo-plus ou atípico.
O parkinsonismo-plus ou atípico ou é a denominação empregada para caracterizar quadros neurológicos em que uma síndrome parkinsoniana, geralmente Quadro 2. Causas de Parkinsonismo Secundário apenas expressada por acinesia e rigidez (sem tremor), associa-se a distúrbios autonômicos, cerebelares, piramidais, de neurônio motor inferior ou, ainda, de motricidade ocular extrínseca.
O parkinsonismo atípico, ao contrário do que ocorre com a DP, geralmente instala-se de forma simétrica e responde mal a drogas de efeito antiparkinsoniano, inclusive a levodopa10. Essa forma de parkinsonismo relaciona-se a uma série de moléstias neurológicas degenerativas ou dismetabólicas, que podem ser didaticamente divididas em 2 grupos: 
a) doenças, geralmente esporádicas, que instalam-se na meia idade (após os 45 anos); 
b) doenças, freqüentemente com história familiar positiva, instaladas antes dos 45 anos. 
O grupo A inclui as seguintes condições: paralisia supranuclear progressiva, atrofia de múltiplos sistemas, degeneração córtico-basal e demência com corpos de Lewy. Essas doenças neurodegenerativas que são as que oferecem maiores dificuldades para serem distinguidas da DP, porque do mesmo modo que a forma clássica desta moléstia instalam-se na meia idade (acima dos 40 anos) e geralmente são esporádicas. O reconhecimento precoce dessas moléstias reveste-se ainda de grande importância porque todas apresentam prognóstico pior que a DP. O grupo B, formado de doenças é mais facilmente distinguível da DP por suas características básicas, já mencionadas: instalação precoce e freqüente positividade de história familiar.
A Doença de Parkinson (DP) é a forma mais conhecida de parkinsonismo. O parkinsonismo atípico, também chamado de Síndrome de Parkinson-plus, ocorre quando um doente tem parkinsonismo e adicionalmente apresenta mais outras características, incluindo problemas de equilíbrio precoces ou quedas, pouca resposta à medicação com levodopa, problemas cognitivos precoces e dificuldade no controlo da bexiga, intestinos ou pressão arterial. A Paralisia Supranuclear Progressiva (PSP) é o tipo mais comum de parkinsonismo atípico. No entanto, a sua frequência é apenas um décimo da frequência da DP.
A doença de Parkinson fisiopatologicamente deve ser considerada como uma afecção neurodegenerativa, progressiva, caracterizada pela presença de disfunções monoaminérgicas múltiplas, incluindo déficits dos sistemas dopaminérgicos, colinérgicos, serotoninérgicos e noradrenérgicos. O sistema dopaminérgico junto com os neurônios de melanina sofre despigmentação. Desta forma, subentende-se que quanto mais clara a substância negra, maior é a perda de dopamina. Associado a essa despigmentação tem-se a depleção do neurotransmissor dopamina que resulta da degeneração de neurônios dopaminérgicos da substância negra que se projetam para o estriado, onde são críticos para o controle do processamento da informação pelos gânglios da base, reduzindo a atividade das áreas motoras do córtex cerebral, desencadeando a diminuição dos movimentos voluntários.
 À medida que a doença progride e os neurônios se degeneram, eles desenvolvem corpos citoplasmáticos inclusos, que são os chamados corpos de Lewys, sendo estes corpos de inclusão citoplasmática dos eosinófilos, existentes na substância negra do mesencéfalo, os quais se aglomeram em grande quantidade. Ocorre ainda a perda das células do núcleo pedúnculo-pontino, combinada com a inibição aumentada do próprio núcleo pedúnculo-pontino, desinibe as vias retículo-espinhal e vestíbulo-espinhal, produzindo uma contração excessiva dos músculos posturais, estando estes relacionados aos déficits colinérgicos. De uma maneira geral define-se com clareza a existência de uma perda neuronal progressiva no grupo de células ventro-laterais, da parte compacta da substância negra do mesencéfalo.
Para melhor compreensão sobre as áreas cerebrais acometidas na DP, dividiu-se em seis estágios. No estágio 1 ocorre o comprometimento do núcleo motor dorsal dos nervos glossofaríngeo e vago, além da zona reticular intermediária e do núcleo olfatório anterior, constituindo assim um processo neurodegenerativo quase que totalmente localizado nas fibras dopaminérgicas que inervam o putâmen dorso-lateral. No estágio 2, existe o comprometimento adicional dos núcleos da rafe, núcleo reticular gigantocelular e do complexo do lócus cerúleos. No estágio 3, observa-se o acometimento da parte compacta da substância negra do mesencéfalo. Já nos estágios 4 e 5 há comprometimentos das regiões prosencefálicas, do mesocórtex temporal e de áreas de associação do neocórtex e neocórtex pré-frontal, respectivamente. No estágio 6, ocorre o comprometimento de áreas de associação do neocórtex, áreas pré-motoras e área motora primária.
Esses referidos comprometimentos manifestam se inicialmente de forma motora, onde são chamados de sinais cardinais da doença de parkinson. Sendo eles: rigidez, tremor, bradicinesia e instabilidade postura. O tremor é tido como o sintoma inicial da DP. Em cerca de 50% tem início nas extremidades distais, em decorrência de oscilações involuntárias de uma parte do corpo. É observado em condições de repouso que diminui ou desaparece com o início de alguma ação, podendo aparecer novamente quando o paciente mantiver uma ação ou postura mais prolongada.
Acredita-se que a bradicinesia seja o resultado da ausência de dopamina no estriado, levando a um desequilíbrio entre os sistemas inibitórios e excitatórios, sendo que devido aos padrões de movimentos tenderem a uma alternância de excitação/inibição, o movimento tranca em uma direção com dificuldade de progressão o que leva a uma lentidão dos movimentos, especialmente os automáticos, havendo uma pobreza geral da movimentação e queixa frequente de fraqueza. Pacientes com DP apresentam anormalidades de postura e equilíbrio. 
Ocorrem também alterações na marcha, que se torna em bloco com características de festinada. Essa marcha festinada apresenta-se por passos curtos, rápidos e arrastados, sem a participação dos movimentos dos braços. Entende-se que essa marcha é em decorrência da postura adotada por estes portadores, pois a cabeça anterioriza-se, ocorre um aumento da cifose torácica com uma flexão de joelhos, onde o corpo adota uma postura que favorece
a anteriorização do centro de gravidade.
Devemos aqui relatar que a DP caracteriza-se não só pela deficiência exclusiva do sistema dopaminérgico, mas sim, por um comprometimento de vários outros sistemas monoaminérgicos, como os neurotransmissores serotonérgicos e o noradrenérgicos, representando, assim, uma síndrome clínica, patológica e bioquímica que pode ser desencadeada por diversos fatores genéticos e ambientais. Isto explica o surgimento de outros sintomas nãomotores, como distúrbio do sono (fragmentação do sono, apnéia do sono, sonolência diurna e síndrome das pernas inquietas), disfunção cognitiva e depressão, repercutindo em uma baixa qualidade de vida, tornando a DP ainda mais incapacitante e reduzindo a expectativa de vida. 
Na prática é necessário considerar duas alternativas diagnósticas: parkinsonismo induzido por drogas e as Síndromes Parkinson-Plus (degeneração ganglionar corticobasal, síndrome de demência Lytico-Bodig, síndrome de atrofia de múltiplos sistemas, atrofia palidal progressiva, paralisia supranuclear progressiva). É importante reconhecer o parkinsonismo induzido por drogas, pois é reversível. Antagonistas da dopamina, incluindo agentes neurolépticos, drogas antieméticas e antagonistas dos canais de cálcio (flunarizina e cinarizina) podem induzir parkinsonismo. Outras drogas como amiodarona, ácido valpróico e lítio podem também causar parkinsonismo, porém isto é incomum e os mecanismos são incertos.
O processo de degeneração de neurônios dopaminérgicos nigroestriatais leva a uma redução da modulação da dopamina estriatal e, consequentemente, a alterações motoras. Este modelo prediz que, aumentando-se a estimulação dopaminérgica ou reduzindose a estimulação colinérgica ou glutamatérgica, os sintomas melhoram. Os fatores ambientais estão interligados aos pacientes de DP que vivem em zona rural, fazem uso de água de poço e que estão mais expostos a pesticidas e herbicidas. As questões químicas procedem de exposições a produtos químicos industriais, como manganês, mercúrio e solventes. O estresse oxidativo ocorre quando existe um desequilíbrio entre os fatores que promovem a formação de radicais livres e os mecanismos de defesa antioxidativos. As questões genéticas estão ligadas a existência de genes que favorecem o desenvolvimento da enfermidade, porém agindo de forma indireta. E as disfunções mitocondriais podem ser decorrentes de fatores tóxicos, bem como genéticos, que tendem a ocasionar uma cascata de eventos originando morte celular programada. 
Drogas como anticolinérgicos, amantadina (droga dopaminérgica indireta que age aumentando a liberação de dopamina dos locais de armazenamento) e a selegilina provaram apenas um beneficio moderado. Eventualmente, a levodopa ou os agonistas dopaminérgicos são necessários na progressão da doença. A levodopa é a mais potente droga para o tratamento da DP. Quanto maior a duração da terapêutica com levodopa e quanto mais alta a dose, maior é a probabilidade de que complicações venham a ocorrer. mbora os agonistas dopaminérgicos tenham menos eficácia que a levodopa, eles são alternativas de primeira linha na DP. Porém, é comum a necessidade de se adicionar aos agonistas dopaminérgicos a levodopa alguns anos depois do diagnóstico, a fim de controlar sintomas avançados. 
De primeira linha: Levodopa. Corresponde ao precursor imediato da dopamina e, ao contrário dela, atravessa a barreira hematoencefálica. A levodopa é convertida à dopamina pela enzima L-aminoácido aromático descarboxilase. Como esta enzima existe em quantidade muito maior nos tecidos periféricos que no cérebro, é preciso usar doses elevadas de levodopa para atingir níveis terapêuticos do fármaco no sistema nervoso central. Se usada por extensos períodos, a levodopa pode causar efeitos colaterais ou mesmo perder sua eficácia (flutuações ativo/inativo).
A levodopa é tomada via oral e a enzima Laminoácido aromático descarboxilase converte uma grande parte da dose administrada antes que ela possa alcançar o sistema nervoso central. Isto, freqüentemente, ocasiona efeitos secundários, tais como: náuseas, vômitos, perda do apetite, ritmo cardíaco acelerado. Por este motivo, a levodopa quase sempre é administrada em combinação com cardidopa, a qual bloqueia a enzima L-aminoácido aromático descarboxilase sistêmica, permitindo que uma maior concentração de levodopa chegue ao cérebro. Assim, a dose de levodopa pode ser bem menor que quando administrada sozinha.
REFERÊNCIAS:
Doença de Parkinson – Diagnóstico. Rev Neurociencias 2005
A Doença de Parkinson e o Processo de Envelhecimento Motor: Uma Revisão de Literatura, 2011
DOENÇA DE PARKINSON: COMO DIAGNOSTICAR E TRATAR, 2007
DOENÇA DE PARKINSON: TERAPÊUTICA ATUAL E AVANÇADA, 2006