Farmacologia colinérgica (receptores, neurotransmissores e casos clínicos) - Farmacologia

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A função das vias colinérgicas são 
complexas, porém envolvem geralmente a junção 
neuromuscular (JNM), o sistema nervoso 
autônomo e o sistema nervoso central. Apesar das 
numerosas e importantes ações fisiológicas da 
acetilcolina, as aplicações terapêuticas atuais dos 
fármacos colinérgicos e anticolinérgicos são 
limitadas. 
 
 
NEUROTRANSMISSORES (NT) DO 
SN PARASSIMPÁTICO 
 A imagem abaixo apresenta as vias 
parassimpáticas que usam a acetilcolina: está 
ocorrendo uma transmissão neuronal. O neurônio 
pré-sináptico (presente no SNC) está realizando 
sinapse com neurônio pós-sináptico (presente na 
periferia), este último neurônio estando em contato 
(sinapse) com o tecido alvo. Observe que em todas 
as sinapses mencionadas, o único neurotransmissor 
liberado é acetilcolina. 
 Para que a acetilcolina exerça seus efeitos, 
é necessária a interação com receptores específicos. 
 Na primeira sinapse, a acetilcolina interage 
com o receptor nicotínico (canal de sódio). 
Quando ocorre essa interação, os canais de 
sódio abrem. O sódio entra no neurônio, 
despolarizando a célula. Essa despolarização 
permite que o neurônio libere acetilcolina na 
segunda sinapse. 
 Na segunda sinapse, a acetilcolina interage 
com o receptor muscarínico. 
 Lembre que a ACh é um neurotransmissor 
excitatório (porque causa despolarização). 
 
 
EFEITOS SOBRE SNC 
As funções da Acetilcolina no sistema 
nervoso central incluem: 
❖ Modulação do sono; 
❖ Estado de vigília; 
❖ Aprendizagem e memória; 
❖ Supressão da dor em nível da medula espinal; 
❖ Funções essenciais em plasticidade neural; 
❖ Desenvolvimento neural inicial; 
❖ Imunossupressão; 
❖ Epilepsia. 
SN AUTÔNOMO (SNA)
SN SIMPÁTICO
estado de alerta
SN PARASSIMPÁTICO
atividades basais
farmacologia colinérgica 
TRATAR DAS PROPRIEDADES DO NEUROTRANSMISSOR ACETILCOLINA(ACh). 
 
 
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RECEPTORES DOS ÓRGÃOS 
EFETORES 
 Os receptores colinérgicos com quem a 
acetilcolina interage são: 
❖ Nicotínicos (canais de sódio). 
o estão localizados nos gânglios do sistema 
nervoso ou no músculo esquelético. 
❖ Muscarínicos (M) são acoplados a proteína G. 
o M1, M2, M3, M4 e M5. 
 
RECEPTORES MUSCARÍNICOS 
 Os receptores muscarínicos são subdivido 
em cinco tipos: 
❖ M1: 
o localizado no SNC. 
o excitatórios. 
o ACh interagindo com o M1 pode causar 
convulsões. 
❖ M2: 
o localizado no coração. 
o inibitórios. 
o acetilcolina age no coração, diminuindo 
os batimentos cardíacos. 
❖ M3: 
o localizado no TGI, brônquios, glândulas, 
músculo liso. 
o excitatórios. 
o mecanismo da acetilcolina no M3: 
 aumenta a motilidade do TGI. 
 aumenta secreção das glândulas 
 aumenta contração do músculo liso. 
❖ M4: 
o localizado no SNC. 
o inibitórios. 
❖ M5: 
o localizado no SNC. 
o excitatórios. 
RECEPTORES NICOTÍNICOS 
 A transmissão colinérgica nicotínica resulta 
da ligação da acetilcolina ao nAChR. Quanto à sua 
estrutura, o receptor nicotínico de acetilcolina é 
constituído por 5 subunidades, designados como α, 
β, γ, δ e ε. 
 são necessárias duas moléculas de acetilcolina 
para abrir o canal de sódio. 
 
 
 
 
ENZIMA ACETILCOLINESTERASE 
A acetilcolinesterase (AChE), enzima 
responsável pela degradação da acetilcolina, é 
também um importante alvo farmacológico. 
 em um determinado momento, a acetilcolina 
vai se desligar do receptor e a AChE vai 
degradar a acetilcolina para que se encerre a 
resposta. 
 ou seja, a acetilcolinesterase é uma enzima 
que diminui os níveis de acetilcolina. 
CASO CLÍNICO: PACIENTES COM 
ALZHEIMER 
 O paciente que tem Alzheimer necessita de 
acetilcolina no sistema nervoso central para que se 
estimule aprendizagem, memória etc. No entanto, 
o paciente não tem acetilcolina suficiente na fenda 
sináptica. Logo, utilizamos um fármaco inibidor da 
acetilcolinesterase. 
DICA: Todos os receptores muscarínicos 
impares são excitatórios, enquanto os pares 
são inibitórios. 
 
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EFEITOS DA ACETILCOLINA 
SOBRE SNC 
 A importância clínica da ACh na função 
cognitiva é ilustrada pela fisiopatologia e pelo 
tratamento da Doença de Alzheimer (DA) e de 
outras demências neurodegenerativas; 
 as demências neurodegenerativas e a lesão 
cerebral provocam disfunção colinérgica 
central. 
 
CLASSES E AGENTES 
FARMACOLÓGICOS 
 Esses fármacos são usados principalmente 
para: 
❖ Modulação da motilidade gastrintestinal; 
❖ Xerostomia (Boca seca); 
❖ Glaucoma; 
❖ Cinetose (antieméticos); enjoos. 
❖ Doenças neuromusculares, como a miastenia 
gravis; 
❖ Bloqueio neuromuscular agudo e reversão 
durante a cirurgia; 
❖ Bloqueio ganglionar durante a dissecção da 
aorta; 
❖ Cefaleia e síndromes dolorosas; 
❖ Reversão da bradicardia; 
❖ Midríase (Dilatação da pupila); 
❖ Doença pulmonar obstrutiva crônica, como 
broncodilatador; 
❖ Espasmos vesicais e incontinência urinária; 
❖ Efeitos cosméticos sobre as linhas cutâneas e 
rugas; 
❖ Tratamento da doença de Alzheimer, disfunção 
cognitiva e demência. 
INIBIDORES DA SÍNTESE, DO 
ARMAZENAMENTO E DA 
LIBERAÇÃO DE ACETILCOLINA 
 Os primeiros dois medicamentos que iremos 
mencionar são utilizados apenas para pesquisa 
científica, ainda não são de uso clínico. 
HEMICOLÍNIO – 3 
Bloqueia o transporte de alta afinidade da colina – 
impede a captação necessária para a síntese de 
acetilcolina. 
VESAMICOL 
Bloqueia o antiportador de ACh-H+ utilizado para 
transportar a ACh nas vesículas – impede o 
armazenamento de acetilcolina. 
TOXINA BOTULÍNICA 
Produzida por Clostridium botulinum – impede a 
fusão da vesícula sináptica com a membrana da 
terminação axônica (pré-sináptica). 
Essa propriedade de paralisia é empregada no 
tratamento de várias doenças associadas a aumento 
do tônus muscular. 
Utilizada para tratamento estético de linha faciais 
ou rugas e é usada no tratamento de várias cefaleias 
e síndromes dolorosas. 
 
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INIBIDORES DA 
ACETILCOLINESTERASE 
 Inibem a acetilcolinesterase, elevando a 
concentração de acetilcolina endógena liberada na 
fenda sináptica. Os fármacos incluídos nessa classe 
são também designados como agonistas dos 
receptores da acetilcolina de ação indireta; 
 Poucos inibidores da acetilcolinesterase 
atuam de modo direto. Por exemplo, a neostigmina, 
carbamato quaternário, não apenas bloqueia a 
acetilcolinesterase, como também se liga aos 
nAChR na junção neuromuscular, ativando-os. 
 Todos os agonistas colinérgicos de ação 
indireta interferem na função da acetilcolinesterase 
por meio de sua ligação ao sítio ativo da enzima. 
 Existem três classes químicas desses agentes: 
❖ álcoois simples com um grupo amônio 
quaternário; 
❖ ésteres do ácido carbâmico de álcoois que 
apresentam grupos de amônio quaternário 
ou terciário 
❖ derivados orgânicos do ácido fosfórico. → 
inibe irreversivelmente a enzima AChE, 
aumentando os níveis de acetilcolina no 
corpo. 
INTOXICAÇÃO POR 
ORGANOFOSFORADOS 
❖ Causa: Exposição a inseticidas. 
❖ Efeitos: 
o bradicardia intensa 
o dificuldades respiratórias 
o salivação 
o micção e diarreia incontrolável. 
o hipotensão 
o sudorese 
o miose (contração da pupila) 
o cólicas 
o excitação 
o convulsão e parada respiratória 
❖ Procedimentos 
o ventilação artificial 
o procedimento farmacológico: utilizar um 
antagonista muscarínico. 
o recuperação da enzima com pralidoxina 
(substância que recupera a AChE). 
o reforço adrenérgico: adrenalina 
o anticonvulsivante 
PRINCIPAIS EFEITOS 
ANTICOLINESTERÁSICOS 
❖ Miose e contração do músculo ciliar: 
aumento do lacrimejamento. 
❖ Diminui frequência cardíaca: hipotensão. 
❖ Broncoconstrição, aumento de secreções. 
❖ Contração da musculatura lisa visceral 
(intestino, bexiga), aumenta peristaltismo e 
secreções. 
❖ SNC → excitação inicial, convulsão, 
depressão, inconsciência. 
❖ JNM → fasciculações,  tensão de tremor 
→ paralisia → parada respiratória.❖ Gânglios → estimulação → bloqueio. 
INIBIDORES DA 
ACETILCOLINESTERASE 
MIASTENIA GRAVIS: 
• são produzidos autoanticorpos contra os 
receptores Nm. Esses anticorpos induzem a 
internalização de tais receptores e bloqueiam 
a capacidade de ACh de ativá-los. 
• os pacientes com miastenia gravis apresenta, 
fraqueza muscular significativa. 
APLICAÇÕES CLÍNICAS: 
• o Edrofônio (curta duração) – auxílio no 
diagnóstico de miastenia gravis. 
• para o tratamento crônico da miastenia gravis, 
os inibidores de AChE de ação mais longa, 
como piridostigmina e neostigmina, 
constituem os agentes preferidos; 
 
 
 
 
 
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APLICAÇÕES CLÍNICAS EM OUTROS 
CASOS: 
• Os inibidores da AChE medeiam outros 
efeitos terapêuticos ao potencializar as ações 
parassimpáticas nos tecidos-alvo; 
• A aplicação tópica desses inibidores na córnea 
diminui a pressão intraocular; 
• O principal efeito dos inibidores da AChE 
sobre o sistema gastrintestinal é aumentar a 
motilidade do músculo liso, embora 
produzam também aumento da secreção de 
ácido gástrico e saliva; 
• A neostigmina, fármaco mais popular para 
essa aplicação, tipicamente é usado para 
alívio da distensão abdominal. 
• Tacrina, Donepezila, Rivastigmina e 
Galantamina, estão indicadas para o 
tratamento da DA leve e moderada; 
• A Donepezila também é indicada para DA 
grave; 
• A Rivastigmina foi aprovada para o 
tratamento da doença de Parkinson com 
demência; 
• Com doses apropriadas, esses medicamentos 
são, em geral, bem tolerados e apresentam 
perfil favorável de efeitos adversos. 
AGONISTAS DOS RECEPTORES 
APLICAÇÕES CLÍNICAS: 
• Todos os agonistas dos receptores 
colinérgicos ligam-se ao sítio de ligação da 
ACh desses receptores. 
• Podem ser divididos em agentes seletivos para 
receptores muscarínicos e receptores 
nicotínicos. 
• Os agonistas dos receptores muscarínicos são 
usados clinicamente no diagnóstico da asma e 
como mióticos (agentes que provocam 
constrição da pupila). 
• Metacolina: é usada apenas no diagnóstico da 
asma, nessa aplicação, a hiper-reatividade 
brônquica característica da asma produz uma 
resposta de broncoconstrição exagerada; 
• Carbacol: é empregado principalmente como 
agente tópico, em geral no tratamento do 
glaucoma. A aplicação local do fármaco na 
córnea produz constrição da pupila (miose) e 
redução da pressão intraocular. 
• Betanecol: É quase totalmente seletivo para 
os receptores muscarínicos; 
• Trata-se de um fármaco de escolha para 
promover a motilidade dos tratos GI e 
urinário, principalmente para retenção 
urinária pósparto e relacionadas com 
fármacos. 
• Pilocarpina: fármaco terapeuticamente útil; 
age mais em receptores muscarínicos; 
tratamento do glaucoma. 
ANTAGONISTAS DOS 
RECEPTORES 
APLICAÇÕES CLÍNICAS: 
• Os antagonistas dos AChR atuam por sua 
ligação direta ao sítio agonista, bloqueando 
competitivamente a estimulação do receptor 
pela ACh endógena ou pela administração 
exógena de agonistas do receptor; 
• Escopolamina: Usada como antiemético e 
antiespasmódico. 
o encontrada no buscopan. 
 
• Ipratrópio: usada no tratamento da doença 
pulmonar obstrutiva crônica, porém menos 
efetivo no tratamento da asma. 
• Recentemente, foi constatado que o 
tiotrópio apresenta eficácia semelhante e, 
possivelmente, superior à do ipratópio 
como broncodilatador no tratamento da 
doença pulmonar obstrutiva crônica. 
 
 
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• Atropina: obtida do extrato de beladona. 
 
• Propriedades farmacológicas: 
o taquicardia 
o midríase 
o inibição da motilidade gastrintestinal 
o sonolência 
o amnésia 
o euforia 
o broncodilatação 
o ressecamento da boca e pele.