SÍNDROME DE CUSHING

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SÍNDROME DE CUSHING
A síndrome de Cushing (SC) é a condição resultante da exposição prolongada a quantidades excessivas de glicocorticoides. Pode ser fruto da administração terapêutica prolongada de glicocorticoides (SC exógena ou iatrogênica) ou, bem menos frequentemente, da hiperprodução crônica de cortisol (SC endógena).
Inicialmente descrita em 1912, a SC endógena ainda persiste como a doença endócrina mais desafiadora em termos de avaliação diagnóstica. Diversos fatores contribuem para isso, entre eles o fato de muitas das manifestações clinico laboratoriais da SC serem observadas em doenças bem mais frequentes (p. ex., obesidade e síndrome dos ovários policísticos), a eventual presença de alterações clinico laboratoriais muito sutis (que podem facilmente passar despercebidas) ou de hipercortisolismo cíclico, a inexistência de exames laboratoriais com adequada acurácia diagnóstica e a variabilidade biológica dos tumores.
EPIDEMIOLOGIA 
A SC pode ocorrer em qualquer faixa etária, mas é mais comum em adultos, com idade mediana de 41,4 anos ao diagnóstico, e predomínio no sexo feminino (3:1). Doença rara, com estimada incidência de 2 a 5 casos novos por milhão de habitantes e prevalência de 37 a 39 por milhão em várias populações. No entanto, maior prevalência tem sido relatada para o hipercortisolismo subclínico (sobretudo, de origem adrenal) em indivíduos com diabetes tipo 2, mal controlado (2 a 3%), hipertensão (0,5 a 1%), incidentalomas adrenais (até 10%) e osteoporose de início precoce (até 11%).
A SC está associada a elevadas taxas de morbidades e mortalidade, as quais são reduzidas, mas não necessariamente revertidas com o tratamento adequado. Entre pacientes com adenomas hipofisários secretores de ACTH (doença de Cushing) que obtiveram reversão do hipercortisolismo após a cirurgia transesfenoidal, normalização da “razão de mortalidade” foi demonstrada em alguns estudos. Da mesma forma, podem persistir, em uma significativa proporção de casos, fatores de risco cardiovasculares (obesidade, diabetes, hipertensão e dislipidemia), distúrbios psiquiátricos (depressão e ansiedade) e distúrbios cognitivos.
ETIOLOGIA 
As causas da SC dividem-se em duas categorias, de acordo com os níveis do ACTH circulante: ACTH dependentes (71 a 80% dos casos) e ACTH independentes (20 a 29% dos casos). A doença de Cushing (DC) é a etiologia mais comum (cerca de dois terços dos casos), seguida das patologias adrenais e da síndrome do ACTH ectópico (SAE). Entre 148 pacientes, observamos que a DC respondeu por 61,5%; as patologias adrenais, por 31,6%; e a SAE, por 6,7%.
SÍNDROME DE CUSHING ACTH- DEPENDENTE
A síndrome de Cushing ACTH-dependente ocorre quando o hipercortisolismo se origina da secreção excessiva de ACTH. Em cerca 80 a 90% dos pacientes, o fator etiológico é um adenoma hipofisário secretor de ACTH (também chamado corticotropinoma ou adenoma corticotrófico), caracterizando a DC. Os casos restantes decorrem da secreção ectópica de ACTH ou, bem mais raramente, do hormônio liberador da corticotrofina (CRH). Em alguns casos, a fonte de secreção de ACTH pode permanecer incerta.
DOENÇA DE CUSHING
A DC resulta, na grande maioria dos casos, de um microadenoma (diâmetro < 10 mm) hipofisário secretor de ACTH. Apenas 10 a 20% dos casos são associados a um macroadenoma, enquanto os carcinomas são extremamente raros. 
A DC tem predomínio no sexo feminino (M:H = 8:1), início, em geral, entre 20 e 40 anos e uma progressão lenta (vários anos de sintomas). Nos casos pré-puberais, contudo, há maior ocorrência no sexo masculino.
As bases genéticas da DC ainda são pouco conhecidas; sabe-se, todavia, que a maioria dos casos são esporádicos. Raramente, a DC surge como parte da neoplasia endócrina múltipla (MEN) tipo 1 ou tipo 4, ou em consequência de mutações germinativas do gene da AIP. 
Recentemente, tem sido mostrado que mutações no gene da protease 8 ubiquitina-específica (USP8) são frequentes nos corticotropinomas. De fato, em 148 pacientes submetidos a cirurgia, 48 (36%) apresentavam as referidas mutações, as quais se mostraram mais frequentes nas mulheres do que homens (43 vs. 17%), bem como mais assídua em adultos do que na população pediátrica (41 vs. 17%).
	 Excluída a forma iatrogênica, a doença de Cushing passa a ser a principal etiologia da síndrome de Cushing (cerca de 70% dos casos)
 O termo “doença” de Cushing se refere ao corticotropinoma (adenoma hipofisário hipersecretante de ACTH), uma neoplasia na maioria das vezes benigna e de pequenas dimensões (microadenoma, isto é, tumor hipofisário < 10 mm de diâmetro – 90% dos corticotropinomas). Predomina no sexo feminino (8:1), surgindo entre 15-50 anos de idade. Sua progressão costuma ser lenta, com o paciente apresentando os sintomas muitos anos antes da confirmação diagnóstica. A hipersecreção de ACTH promove hiperplasia adrenal bilateral. Raros indivíduos desenvolvem hiperplasia mais de um lado do que do outro, o que causaria confusão com doenças primárias dessa glândula não fosse um importante aspecto laboratorial: na doença de Cushing encontramos altos níveis de ACTH, ao passo que nos tumores adrenais primários o ACTH está suprimido. 
 É importante destacar algumas particularidades com relação à apresentação clínica. Existem dois padrões evolutivos: 
1- Secreção ectópica por tumores agressivos (ex.: oat cell); 
 2- Secreção ectópica por tumores indolentes (ex.: carcinoide brônquico).
 No primeiro caso, a evolução é rápida (< 1 ano), sem que haja tempo hábil para o surgimento de manifestações clássicas da síndrome (como a fácies cushingoide, por exemplo). Assim, de um modo geral, predominam queixas de perda ponderal, hiperpigmentação cutânea, hiperglicemia, HAS e alcalose metabólica hipocalêmica, além de sintomas de miopatia proximal (fraqueza nas cinturas escapular e pélvica). Nas formas indolentes o paciente se apresenta de maneira semelhante à doença de Cushing: evolução arrastada ao longo de anos (> 1,5 ano), com vários sinais e sintomas clássicos da síndrome! Já a secreção ectópica de CRH é raríssima.... 
 Os tumores mais relacionados são: carcinoide brônquico, carcinoma medular de tireoide e Ca de próstata. Eles podem secretar somente CRH, ou CRH + ACTH. O quadro clínico também apresenta dois padrões evolutivos, à semelhança do que foi descrito anteriormente. Tudo dependerá da agressividade da neoplasia de base.
SÍNDROME DO ACTH ECTÓPICO 
Também chamada de secreção ectópica de ACTH, a SAE responde por 5 a 10% dos casos de SC e cerca de 20% dos casos de SC ACTH-dependente. Ela é um pouco mais prevalente no sexo masculino, com maior incidência entre 40 e 60 anos. É muito rara a ocorrência de SAE em crianças e adolescentes.
SAE pode se originar de diversos tumores; porém, provavelmente, a causa mais comum é o carcinoma pulmonar de células pequenas. Estima-se que até 12% dos casos se acompanharão de SAE. No entanto, poucos desses pacientes chegam ao endocrinologista, visto que, na maioria das vezes, têm manifestações atípicas da síndrome, com predomínio de sintomatologia da malignidade em si (tosse, perda de peso e anemia), eventualmente associada a hiperglicemia, hipertensão e/ou hipocalemia. Por isso, na grande maioria das séries oriundas de centros endocrinológicos, os tumores carcinoides brônquicos constam como a etiologia predominante.
Outras causas bem documentadas são os carcinoides tímicos e, menos comumente, os carcinoides de outros órgãos (vesícula, fígado, intestino delgado, cólon etc.), o feocromocitoma, o carcinoma de ilhotas pancreáticas e o carcinoma medular da tireoide (CMT). Causas bem mais raras incluem outros tipos de carcinomas (p. ex., ilhotas pancreáticas, ovário, próstata, vesícula biliar, células pequenas da vagina etc.), tumores ovarianos (p. ex., androblastoma, carcinoma de células de Sertoli, tumor carcinoide, teratoma e tumor de células esteroides), paraganglioma nasal, neuroblastoma olfatório etc.
Convém ressaltar que, não raramente (até 10 a 15% dos casos), o tumor causador da SAE pode permaneceroculto ou eventualmente ser detectado apenas após vários anos. Por se constituírem um desafio diagnóstico, alguns autores têm proposto a classificação dos casos de SAE em overt (SC em geral evidente, simulando doença de Cushing), covert (pacientes com neoplasia evidente e quadro metabólico agressivo, sem SC evidente) e ocult (SC ACTH-dependente e evidente, porém sem determinação do sítio primário, apesar de extensa investigação)
SÍNDROME DO CRH ECTÓPICO
 Esta síndrome é bastante rara (menos de 30 casos descritos na literatura) e difícil de ser diagnosticada. A maioria dos casos é secundária a carcinoides brônquicos, CMT e carcinoma prostático. A secreção combinada de ACTH e CRH é muito mais comum do que a secreção isolada de CRH. Foram relatados casos de SC resultante da produção de CRH por tumor pancreático, hamartoma hipotalâmico, metástases hepáticas de CMT, feocromocitoma e carcinoma pulmonar metastático.
DISTÚRBIOS ADRENAIS
Os distúrbios adrenais primários representam até 30% dos casos da síndrome de Cushing. Em geral, são causados por um adenoma (cerca de 80%) ou, menos comumente, um carcinoma produtor de cortisol. Os adenomas em geral medem menos de 3 cm, são unilaterais e facilmente visualizados à TC ou à RM. Causas muito raras de SC de origem adrenal são a hiperplasia nodular pigmentada primária bilateral, o complexo de Carney, a hiperplasia adrenal macronodular bilateral e a síndrome de McCune-Albright (SMA). Em crianças com idade menor que 5 anos, os tumores adrenais, sobretudo os carcinomas, destacam-se como uma das principais causas, senão o mais prevalente.
 CARCINOMAS 
Os carcinomas adrenocorticais (CAC) representam cerca de 20% do total de casos de SC ACTH independentes. Geralmente, são grandes (>6 cm) quando diagnosticados, e até 10% são bilaterais. Sua distinção histológica com os adenomas pode ser difícil. Devem ser sempre suspeitados quando o tumor adrenal for >6 cm e/ou cursar com hipercortisolismo associado a marcante hiperandrogenismo. A incidência dos CAC é de, aproximadamente, 0,2 por milhão ao ano. Eles são 1,5x mais comuns em mulheres e têm uma distribuição etária bimodal, com picos na infância e na adolescência, bem como ao final da vida.
ADENOMAS 
Em geral, são lesões pequenas (a maioria é menor que 3 cm) e unilaterais. Diferentemente dos CAC, tendem a cursar com hipercortisolismo de início mais gradual e menor intensidade, e a produzir apenas uma classe de esteroides. Ocorrem em sua maioria em torno de 35 anos de idade, são bem mais comuns em mulheres e têm incidência de aproximadamente 0,6 por milhão ao ano.
HIPERPLASIA ADRENAL MICRONODULAR BILATERAL
O principal representante desta categoria é a doença adrenal nodular pigmentada primária (PPNAD), a qual pode ocorrer isoladamente ou, em mais de 90% dos casos, associada ao complexo de Carney (CNC).
A PPNAD é encontrada em 25 a 60% dos pacientes com CNC, o qual é familiar em mais de 70% dos casos; nos demais, é esporádico, sem antecedentes familiares. Ela é uma forma muito rara de SC, com um pouco mais de 100 casos descritos na literatura. Predomina no sexo feminino e se caracteriza por pequenas glândulas adrenais com múltiplos e pequenos nódulos pigmentados (menores que 6mm), bilaterais, rodeados por córtex atrofiado e que podem alcançar 1,5 cm nos pacientes mais velhos. Os cortes na TC devem ser menores que 3mm ou podem passar desapercebidos.
Tipicamente, o hipercortisolismo da PPNAD manifesta-se em indivíduos com menos de 30 anos (muitas vezes, antes dos 15 anos) e, ocasionalmente, nos primeiros 2 a 3 anos de vida. Uma característica clínica marcante do CNC é presença de lesões cutâneas pigmentadas tipo sardas (sobretudo, em face, lábios e pálpebras) que podem estar presentes desde o nascimento e têm seu número aumentado com o passar dos anos.
O tratamento de escolha da PPNAD é a adrenalectomia bilateral. Em estudos de necropsia, quase todos os pacientes com CNC têm PPNAD, mostrando que, não raramente, a PPNAD pode ser assintomática. Entre as principais manifestações do raro CNC incluem lesões pigmentadas da pele e mucosa, mixomas cardíacos, cutâneos e em outros órgãos, além de tumores endócrinos múltiplos. O principal distúrbio endócrino é a PPNAD. 
HIPERPLASIA ADRENAL MACRONODULAR PRIMÁRIA 
A hiperplasia adrenal macronodular primária (HAMP) é uma causa rara de hipercortisolismo, de fisiopatologia heterogênea, habitualmente insidiosa, que pode se apresentar de forma uni ou bilateral, caracteristicamente com macronódulos adrenais. 
Diversos fenômenos caracterizam a heterogeneidade desta doença, sendo que a maioria dos casos é explicada com base na expressão aberrante ou anômala nas glândulas adrenais de receptores hormonais que não estão normalmente presentes (expressão ectópica) ou pela expressão amplificada de receptores que se encontram normalmente presentes (expressão eutópica). 
Morfologicamente, ambas as glândulas podem ter aumento de volume, mas há relatos de famílias com HAMP unilateral. Os nódulos hiperplásicos são caracteristicamente >1 cm, de coloração amarelada. 
Entretanto, o desenvolvimento da hiperplasia macronodular nem sempre é sincrônico ou com múltiplos nódulos. Considerando que essa doença apresenta esteroidogênese ineficiente, o hipercortisolismo apenas se manifesta quando há aumento considerável do número de células adrenocorticais. 
A maioria dos casos de HAMP é diagnosticada em mulheres (M:H = 2,5:1) entre 50 e 60 anos de idade; raramente, pode ser detectada na primeira infância, em pacientes com síndrome de McCune-Albright. 
A HAMP pode ser descoberta na investigação de: (1) incidentaloma adrenal, (2) hipercortisolismo (ou mesmo de hiperaldosteronismo primário), ou (3) rastreio em familiares por doença hereditária, incluindo a neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (35% dos casos apresentam HAMP). 
A principal forma de manifestação é a SC subclínica, relacionada ao estímulo de receptores hormonais, com algumas particularidades quanto ao ritmo circadiano de cortisol. 
A identificação do receptor hormonal responsável pelo hipercortisolismo permite que alguns pacientes sejam tratados por meio de bloqueio farmacológico do receptor. Em especial, na HAMP relacionada ao ortostatismo estimulado por catecolaminas, o tratamento com betabloqueadores é uma opção viável na prática clínica e pode indiretamente auxiliar no controle do diabetes, da hipertensão e da obesidade encontrados na SC, promovendo a melhora clínica do paciente até que seja realizado um tratamento cirúrgico. 
O tratamento definitivo da HAMP com SC manifesta é a adrenalectomia bilateral, porém diversos estudos demonstram a eficácia da cirurgia unilateral a médio e longo prazo, optando-se pela ressecção da glândula adrenal de maior volume pela TC.
SÍNDROME DE MCCUNE-ALBRIGHT
`	Na síndrome de McCune-Albright (SMA), displasia fibrosa poliostótica e manchas café com leite podem estar associadas à hiperfunção de hipófise, tireoide, adrenais e gônadas. A apresentação mais comum é precocidade sexual e excesso de GH, mas também pode ocorrer síndrome de Cushing por hiperplasia adrenal nodular, inclusive como manifestação isolada. A SMA costuma se manifestar antes dos 5 anos, com pico de incidência de 1,2 ano. Ela é a etiologia mais frequente de SC no período neonatal e na infância precoce. O tratamento de escolha para o hipercortisolismo na SMA é a adrenalectomia bilateral, mas já se relatou a resolução espontânea do quadro.
DISTÚRBIOS EXTRA-ADRENAIS 
Muito excepcionalmente, a etiologia da SC ACTH independente é a transformação adenomatosa ou maligna de restos embrionários ectópicos das adrenais. Esses tecidos podem ter localização variada (eixo celíaco, testículos, cordões espermáticos, espaço retro-hepático ou retrocaval, ligamento largo etc.), mas a grande maioria é não funcionante. Em um caso notável, a lesão se apresentava como um nódulo pararrenal esquerdo. Outras vezes, ela pode simular um tumor primário dos órgãos nos quais se encontram restos adrenais. Mais raros ainda são os relatos de carcinomas ovarianos ou feocromocitomas secretoresde cortisol como causa de SC ACTH-independente.
OUTRAS CONSIDERAÇÕES CLÍNICAS
Estados de pseudo-Cushing A terminologia síndrome ou estado de pseudo-Cushing (EPC) refere-se a certas condições que se manifestam com um fenótipo clínico e/ou laboratorial similar ao da síndrome de Cushing, associado a hipercortisolismo leve ou moderado (ou seja, valor do cortisol livre urinário, no máximo, 3 a 4 vezes o limite superior da normalidade). Diversas situações podem levar ao EPC, sendo a depressão e o alcoolismo crônico as mais reconhecidas. Outras causas relevantes são obesidade (principalmente, a visceral), síndrome de abstinência alcoólica, síndrome de resistência ao glicocorticoide generalizada, anorexia nervosa e demais doenças psiquiátricas, tais como síndrome do pânico, ansiedade crônica e psicoses. O hipercortisolismo no EPC não apresenta uma causa bem definida. Acredita-se que decorra, sobretudo, do aumento de secreção de CRH, em função da 
SÍNDROME DE CUSHING EXÓGENA OU IATROGÊNICA 
O uso crônico de glicocorticoides representa a causa mais comum de síndrome de Cushing, devendo ser descartado em qualquer paciente com manifestações cushingoides. 
Estas últimas costumam surgir com doses diárias excedendo 7,5 mg de prednisona, 0,75 mg de dexametasona ou 30 mg de hidrocortisona. 
Ocasionalmente, o quadro pode surgir devido ao uso prolongado de preparações nasais de glicocorticoides (para o tratamento de rinite alérgica), o que, muitas vezes, não é informado pelo paciente, por julgar que não se trata de “remédios”. A utilização prolongada de cremes e colírios contendo glicocorticoides pode também resultar em síndrome de Cushing exógena (SCE). 
O emprego concomitante de substâncias que inibam o citocromo P450 (p. ex., itraconazol e inibidores de proteases) aumenta o risco de SCE durante o uso de glicocorticoides por via oral ou inalatória. 
Atenção: Atenção: na SCE, devido à supressão do eixo HHA, encontram-se tipicamente baixos os níveis séricos de cortisol (exceto nos casos decorrentes do uso de hidrocortisona) e ACTH.
SÍNDROME DE CUSHING CÍCLICA 
Por motivos desconhecidos, certos pacientes com SC apresentam secreção cíclica de cortisol, que pode flutuar e remitir espontaneamente, por muitos meses e, até mesmo, anos. Os sinais e sintomas da SC, como miopatia, hipertensão e diabetes, oscilam com o nível de cortisol circulante. Essa dinâmica pode causar considerável dificuldade diagnóstica, e, não raramente, são necessárias reinvestigações em várias ocasiões. 
É crucial que qualquer avaliação diagnóstica apenas seja feita quando houver hipercortisolemia, de modo que repetidas admissões no serviço de endocrinologia podem ser necessárias. Ciclicidade pode ocorrer com todas as causas de SC. Entre 65 casos, ela se originou de um adenoma hipofisário corticotrófico em 54%, de produção ectópica de ACTH em 26% e de um tumor adrenal em cerca de 11%, sendo o restante não classificado.
HIPERCORTISOLISMO SUBCLÍNICO 
Também chamada de síndrome de Cushing subclínica, o hipercortisolismo subclínico (HCSC) é uma condição de excesso de cortisol bioquímico, sem sinais ou sintomas clássicos de hipercortisolismo manifesto. 
Acredita-se que esteja presente em 5 a 30% dos pacientes com massas adrenais incidentalmente descobertas (incidentalomas adrenais), por sua vez encontradas em 4 a 6% da população adulta. 
Embora os pacientes com HCSC não apresentem os estigmas clássicos do hipercortisolismo, eles têm alta prevalência de obesidade, hipertensão e diabetes tipo 2, bem como de redução da densidade mineral óssea. Existem também evidências de que o HCSC se associe a risco aumentado de fraturas vertebrais e infarto agudo do miocárdio. A maior preocupação com esses tumores, entretanto, é o risco do desenvolvimento de insuficiência adrenal aguda no pós-operatório (às vezes, fatal), caso os pacientes não recebam glicocorticoides. 
O percentual de pacientes que evoluem para a síndrome de Cushing clássica é incerto, mas, muito provavelmente, não ocorre na maioria deles.
	SÍNDROME DE CUSHING DURANTE A GRAVIDEZ
A gravidez é rara em mulheres com SC, com cerca de 150 casos relatados na literatura mundial até 2010, uma vez que o hiperandrogenismo e o hipercortisolismo suprimem a secreção hipofisária de gonadotrofinas. No entanto, se não tratada, a SC resulta em alta morbimortalidade materno-fetal.
A etiologia da SC difere em grávidas e não grávidas. Assim, os tumores adrenocorticais (sobretudo, os adenomas) respondem por uma porcentagem desproporcionalmente elevada de casos de SC na gravidez (cerca de 55%). Por outro lado, a doença de Cushing parece ser menos comum na gravidez, com taxas de 63 a 69% na população geral.
O diagnóstico de SC em gestantes pode ser difícil, já que, na gravidez normal, o cortisol sérico aumenta em duas a três vezes, devido ao aumento de produção do cortisol e da globulina de ligação do cortisol (CBG). Além disso, o cortisol livre urinário também se eleva, e a supressão do cortisol com dexametasona é menor do que a observada em não grávidas.
Obs.: em grávidas, cerca de 50% dos tumores adrenais secretores de cortisol cursam com valores de ACTH não suprimidos (> 10 pg/mℓ), devido à produção placentária de CRH e ACTH.
SÍNDROME DE CUSHING PEDIÁTRICA 
A SC pode ocorrer em qualquer idade, contudo as etiologias diferem entre os grupos etários. Em algumas séries, patologias adrenais (incluindo adenomas e carcinomas, PPNAD e SMA) respondem por 65% dos casos em crianças. Em outras, a doença de Cushing aparece como a etiologia mais prevalente no grupo etário acima de 5 anos. Em contraste, a secreção ectópica de ACTH é extremamente rara na infância. 
A SC exógena ou iatrogênica é comum em crianças e, na maioria das vezes, resulta da administração indevida de glicocorticoides. Um achado quase invariavelmente presente na SC pediátrica é a parada do crescimento, que pode preceder outras manifestações, como ganho de peso, retardo puberal, fadiga, depressão, hipertensão e acne.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Entre as manifestações clássicas associadas à síndrome de Cushing (SC) incluem-se ganho de peso, letargia, fraqueza, irregularidades menstruais, perda da libido, hirsutismo, acne, estrias cutâneas purpúricas, miopatia proximal, disfunção erétil e distúrbios psiquiátricos (p. ex., depressão, ansiedade e, mais raramente, psicose).
Sua maior ou menor frequência dependerá da duração e da intensidade do hipercortisolismo
Mais de 70% dos pacientes com SC manifestam sintomas psiquiátricos, que variam de ansiedade ou instabilidade emocional a depressão ou franca psicose. Tais manifestações psiquiátricas podem, ocasionalmente, ser a manifestação inicial da síndrome, a exemplo da hiperglicemia, da hipertensão, das fraturas osteoporóticas ou dos distúrbios menstruais.
Problemas associados, como hipertensão e diabetes melito, são comuns e podem ser o motivo que leva os pacientes a procurar assistência médica.
Raramente, observa-se necrose asséptica da cabeça do fêmur, mas ela já foi relatada como manifestação inicial da síndrome.
Os sinais associados à SC são extremamente variados e diferem em sua gravidade; porém, muitas vezes, são inespecíficos.
Sinais como “giba de búfalo” (aumento da gordura retrocervical), obesidade e hirsutismo são pouco úteis na distinção entre a SC e os estados de pseudo-Cushing.
Entretanto, equimoses surgidas espontaneamente ou aos mínimos traumatismos (consequentes ao adelgaçamento da pele e ao aumento da fragilidade capilar), miopatia proximal (afetando, sobretudo, os membros inferiores) ou estrias violáceas ou purpúricas mais largas do que 1 cm tornam a possibilidade diagnóstica de SC bastante elevada em um paciente com obesidade central.
Osteopenia e osteoporose, especialmente na ausência de outra causa predisponente, podem fornecer uma evidência adicional da presença de hipercortisolismo. 
A miopatia proximal, mais bem demonstrada pedindo-se ao paciente que se levante com os braços cruzados estando agachado ou sentado, pode ser, às vezes, a queixa dominante na doença de Cushing, na ausência de suas alterações fenotípicasclássicas.
Nos pacientes com hipercortisolismo leve, as manifestações típicas podem ser mínimas. Além disso, já foi relatado o caso de uma paciente com DC sem o fenótipo cushingoide, devido a uma conversão defeituosa da cortisona em cortisol e aumento da depuração do cortisol, aparentemente por um defeito parcial na atividade da enzima 11-beta-hidro-xiesteroide desidrogenase tipo 1 (11-beta-HSD1).
Clinicamente, é impossível distinguir a SC decorrente de um tumor adrenal daquela secundária à doença de Cushing (DC). Da mesma maneira, conforme mencionado, os aspectos cushingoides estão com frequência presentes na síndrome do ACTH ectópico (SAE) produzida por tumores de curso mais benigno e lento, como, por exemplo, os carcinoides.
Quando a SAE resulta de carcinomas pulmonares de pequenas células, habitualmente os aspectos cushingoides estão ausentes, e tendem a predominar os sintomas e sinais de malignidade (anemia, perda ponderal, anorexia etc.) associados a hipertensão, hipocalemia (presente em 70 a 100% dos casos), fraqueza muscular intensa e hiperpigmentação (consequente aos altos níveis circulantes do ACTH). As três últimas manifestações são mais comuns na SAE do que na doença de Cushing. O mesmo se aplica à maior intensidade do hipercortisolismo e dos níveis de ACTH, andrógenos e desoxicorticosterona (DOC). Contudo, ocasionalmente, a DC manifesta-se com perda de peso, hiperglicemia, miopatia e hipertensão, simulando a SAE. Observa-se também predominância de manifestações de malignidade em pacientes com carcinomas adrenais.
Algumas características, tais como aumento na pressão intraocular, catarata, hipertensão intracraniana benigna, necrose asséptica da cabeça do fêmur, osteoporose e pancreatite, são mais comuns na SC iatrogênica do que na SC endógena, enquanto outras características, notadamente hipertensão, hirsutismo e oligomenorreia/amenorreia, são menos prevalentes na SC iatrogênica.
Os pacientes com SC costumam apresentar hipercoagulabilidade e risco aumentado de complicações tromboembólicas. Isso se deve, sobretudo, a aumento nos níveis séricos do fator de von Willebrand e no fator VIII induzido pelo cortisol.
Em crianças, as manifestações são, em geral, similares às dos adultos, mas a obesidade tende a ser generalizada. Além disso, uma característica marcante nesse grupo etário é a grande diminuição da velocidade do crescimento.O hipercortisolismo antagoniza a ação do IGF-1 na placa de crescimento e, assim, a síndrome de Cushing deve ser suspeitada em toda criança com história de ganho de peso e retardo do crescimento. Em cerca de 40% dos casos, observa-se um quadro de virilização (clitoromegalia, aumento peniano e incremento da pilificação corporal) – resultante da produção excessiva de andrógenos adrenais –, que pode ser a manifestação dominante.
ALTERAÇÕES BIOQUÍMICAS
Entre os pacientes com SC, 30 a 40% têm diabetes melito, enquanto tolerância alterada à glicose ocorre em 20 a 30%. Dislipidemia – caracterizada por elevação dos triglicerídeos e LDL-colesterol, além de redução do HDLcolesterol – também é comum na SC.
CONFIRMAÇÃO DO HIPERCORTISOLISMO 
Os três principais instrumentos diagnósticos atualmente empregados para estabelecer o diagnóstico de SC são os testes de supressão com dexametasona (DST) em baixas doses, a dosagem do cortisol salivar ao final da noite (LNSC) e a medida do cortisol livre urinário (em amostra de 24 horas). Como testes de segunda linha, dispõe-se da dosagem do cortisol sérico à meia-noite e do teste da dexametasona-CRH.
TESTES DE SUPRESSÃO COM DOSES BAIXAS DE DEXAMETASONA 
Estes testes visam demonstrar a perda da inibição por retroalimentação (feedback) do cortisol normal sobre o eixo HHA, tipicamente observada na síndrome de Cushing. Dois tipos de testes são mais empregados: supressão noturna com 1 mg de dexametasona (1 mg-DST) e administração de 2 mg (0,5 mg a cada 6 horas) durante 48 horas (2 mg-DST), denominado no passado de teste de Liddle 1. O 1 mg-DST é frequentemente usado como rastreamento, devido à sua maior simplicidade e por ser facilmente realizado ambulatorialmente.
DIAGNÓSTICO
Diante da suspeita clínica de SC, deve-se, de início, descartar o uso de glicocorticoides (por qualquer via de administração), frequentemente omitido pelos pacientes. A investigação da SC endógena inclui duas etapas: confirmação do hipercortisolismo e definição de sua etiologia. 
Convém salientar que não existe consenso sobre a melhor forma de conseguir tais objetivos. No entanto, a maioria dos protocolos de investigação utiliza, no mínimo, dois testes funcionais que enfocam diferentes aspectos da fisiopatologia do eixo HHA. A confirmação do estado de hipercortisolismo precisa ser estabelecida antes de qualquer tentativa para o diagnóstico diferencial. Caso contrário, essa abordagem resultará em diagnóstico equivocado e tratamento inadequado.
Interpretação: Classicamente, um valor do CS < 1,8 μg/dℓ (50 nmol/ℓ) descarta o hipercortisolismo, enquanto um valor > 5 μg/dℓ (138 nmol/ℓ) é altamente sugestivo.
Resultados falso-positivos podem ser observados em condições associadas a hipercortisolemia não resultante da síndrome de Cushing (p. ex., obesidade, doenças psiquiátricas, alcoolismo, uso de fármacos que elevem a globulina de ligação do cortisol [CBG]), insuficiente liberação da DMS na circulação (p. ex., não ingestão ou uso incorreto da DMS, absorção reduzida da DMS ou aumento de sua depuração hepática), diminuição da depuração renal da DMS (p. ex., insuficiência renal) etc.
Diversos fármacos diminuem as concentrações plasmáticas da DMS, por induzirem aumento da depuração enzimática hepática da DMS, mediada pelo CYP3A4 (p. ex., carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, rifampicina, álcool, troglitazona etc.). O ideal é que tais medicamentos sejam interrompidos antes da investigação.
Resultados falso-positivos são vistos em 50% das mulheres fazendo uso de anticoncepcionais orais, em função do aumento da CBG induzido pelos estrógenos orais. Portanto, se for possível, os estrógenos devem ser interrompidos por um período de 4 a 6 semanas antes da investigação, visando a um retorno da CBG aos valores basais. 
DOSAGEM DO CORTISOL LIVRE URINÁRIO
Obtém-se a dosagem do cortisol livre urinário (UFC) analisando-se uma amostra urinária de 24 horas, em que é incluída a segunda micção do dia em que a coleta é iniciada até a primeira do dia seguinte.
O UFC de 24 horas fornece um índice integrado do cortisol livre (não ligado) que circulou no sangue durante esse período. Diferentemente dos níveis do cortisol sérico, que refletem o cortisol total, ligado e não ligado à CBG, o UFC não é afetado por fatores que influenciam a concentração dessa proteína.
Níveis leve a moderadamente elevados do UFC podem ser observados em outras condições além da SC, tais como na depressão, na ansiedade crônica, na síndrome dos ovários policísticos, em alcoólatras, na obesidade, em gestantes e em indivíduos cronicamente doentes. A ingestão excessiva de líquidos (≥ 5 ℓ/dia) também aumenta significativamente o UFC. Entretanto, valores excedendo em quatro vezes o limite superior da normalidade (LSN) praticamente apenas ocorrem na SC.
Pelo menos, 10 a 15% dos pacientes com SC têm uma de quatro determinações do UFC dentro da variação normal. Por isso, se o primeiro exame for normal, diante de um grau de suspeita clínica alto, deve-se realizar a análise de até duas amostras urinárias adicionais para se evitarem resultados falso-negativos, resultantes de uma doença branda, hipercortisolismo intermitente ou eventuais erros de coleta.
DOSAGEM DO CORTISOL SALIVAR NO FINAL DA NOITE
A secreção do cortisol é caracterizada por uma ritmicidade circadiana. Em indivíduos saudáveis com estáveis ciclos sono–vigília convencionais, os níveis plasmáticos de ACTH começam a subir entre 3 e 4h da manhã, alcançando pico entre 7 e 9h, quando, a partir daí, caem ao longo do resto do dia. Os valores do cortisol sérico e salivar espelham tal fato, sendo os níveis mais altos das 8 às 9h da manhã, e seu nadir em torno da meia-noite, naausência de estresse. Esse ritmo circadiano está alterado em pacientes com síndrome de Cushing, e foi relatado que a elevação do cortisol ao final da noite é considerada o mais precoce e mais sensível marcador da enfermidade.
A medida do Cortisol salivar apresenta a vantagem de ser um procedimento simples que pode ser realizado ambulatorialmente, evitando-se, assim, o potencial “estresse” da coleta de sangue, o qual, ocasionalmente, resulta em pequena elevação do cortisol sérico. Esse deve ser coletado entre 23h e meia-noite.
Na presença de níveis de cortisol salivar ao final da noite (LNSC > 350 ng/dℓ [> 12,7 nmol/ℓ]), o diagnóstico de SC parece ser bastante provável. Por outro lado, valores < 150 ng/dℓ (< 5,4 nmol/ℓ) tornariam improvável esse diagnóstico. Entretanto, diante de valores na chamada zona cinzenta (> 150 e < 350 ng/dℓ), deve-se repetir a dosagem do LNSC e outros testes de rastreamento.
DEFINIÇÃO DA ETIOLOGIA 
Uma vez confirmada a síndrome de Cushing, deve-se partir para a identificação de sua etiologia. Para isso, dispõe-se de testes basais e testes dinâmicos, além dos exames de imagem. Conforme mencionado, a maior dificuldade diagnóstica consiste na distinção entre a doença de Cushing e a SAE. Entretanto, é preciso atentar para o fato de que, aproximadamente, 9 entre cada 10 casos de síndrome de Cushing ACTH-dependente serão devidos à doença de Cushing.
TESTES BASAIS
ACTH plasmático 
O valor normal do ACTH plasmático é de até 46 pg/mℓ. Tipicamente, entre 8h e 9h da manhã, o ACTH se encontra suprimido (< 10 pg/mℓ) nos tumores adrenais, elevado na SAE e normal (em, aproximadamente, 50% dos casos) ou modestamente elevado na doença de Cushing. Níveis de ACTH > 20 pg/mℓ (4 pmol/ℓ) indicam, confiavelmente, uma causa ACTH-dependente. 
Potássio plasmático 
A hipocalemia é bem mais frequente na SAE (presente em, pelo menos, 70% dos casos) do que na doença de Cushing (encontrada em cerca de 10%). Essa diferença deve-se ao fato de que, na SAE, habitualmente, os níveis de cortisol circulante são mais altos do que na doença de Cushing. Esses níveis altos saturam a enzima 11β-HSD2, tornando possível que o cortisol aja como um mineralocorticoide no rim.
EXAMES DE IMAGEM 
Hipófise 
A RM da sela túrcica deve ser realizada em todo paciente com SC ACTH-dependente. No entanto, sua sensibilidade na identificação de microadenomas é de apenas 50 a 60%, e a da TC é ainda menor (40 a 50%).
Adrenal
A TC permanece como a modalidade de imagem que dá maior resolução espacial para a anatomia adrenal, possibilitando a visualização de quase 100% dos tumores produtores de cortisol. Em geral, os adenomas medem < 3 cm, enquanto a maioria dos carcinomas mede mais de 6 cm à ocasião do diagnóstico. Nem a TC nem a RM possibilitam com 100% de certeza a distinção entre adenomas e carcinomas. No entanto, lesões > 6 cm têm elevada probabilidade de ser malignas.
Imagem na secreção ectópica de ACTH
Diante da suspeita da SAE, devem ser realizadas uma TC e/ou uma RM de pescoço, tórax e abdome. O câncer de pulmão de células pequenas ou alveolares e os tumores carcinoides brônquicos são as fontes mais comuns de secreção ectópica de ACTH.
A tomografia por emissão de pósitrons com 18- fluorodeoxiglicose (FDG-PET) e a tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT) podem ser úteis na visualização de tumores PROBLEMA 03- UC22 Diandra Alcântara Jordão 9 neuroendócrinos (TNE) não detectados ou mal caracterizados pela RM ou pela TC.
INVESTIGAÇÃO PARA DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING.
Na investigação da SC endógena, temos dado preferência ao teste de supressão noturna com 1 mg de dexametasona [DMS] (1 mg-DST) e ao cortisol salivar ao final da noite (LNSC) como rastreamento inicial. Se o valor do cortisol sérico (CS) no 1 mg-DST for < 1,8 μg/dℓ, na manhã seguinte às 8h, e o LNSC for normal em duas amostras (separadas em 24 a 48 horas), praticamente fica descartado o diagnóstico (exceto nos casos de hipercortisolismo cíclico).
O achado de CS > 1,8 μg/dℓ e elevação do LNSC confirmam o diagnóstico, particularmente se o LNSC exceder em duas vezes o limite superior da normalidade (LSN).
Como alternativa ao LNSC, utiliza-se a dosagem do cortisol livre urinário (UFC), mais sujeito a resultados falso-negativos e falso-positivos. Valores além de 4 vezes o LSN são, contudo, patognomônicos da SC.
A dosagem do UFC parece ser mais atraente em pacientes com o quadro clínico muito característico, indicativo de hipercortisolismo intenso, já que, nessa situação, o UFC está, em geral, elevado. Em contrapartida, em casos de hipercortisolismo leve a moderado ou hipercortisolismo cíclico, o UFC pode estar normal. Atualmente, temos reservado o 2 mg-DST, sobretudo, aos casos de resultados discordantes ou minimamente alterados, com outros testes de rastreamento.
Uma vez confirmada a SC endógena, mede-se o ACTH em duas ocasiões e, estando ele suprimido, parte-se para a investigação de doença adrenal pela tomografia computadorizada (TC) de abdome. Evidenciando-se o tumor, está indicada a adrenalectomia.
Nos casos de síndrome de Cushing ACTH-dependente, lançamos mão da associação de teste de supressão noturna a 8 mg de DMS ao teste da desmopressina (ou do CRH, quando disponível), complementados pela ressonância magnética da hipófise e, se necessário, pela tomografia computadorizada tóraco-abdominal (TCTA) e pelo cateterismo bilateral do seio petroso inferior (BIPSS). Resposta positiva no teste de estímulo com CRH ou desmopressina e no HDDST, associada a uma imagem inequívoca de um adenoma hipofisário > 6 mm, praticamente confirma o diagnóstico de doença de Cushing (DC), com indicação para cirurgia transesfenoidal. Na ausência desses achados, está indicado o BIPSS, mas ele pode ser desnecessário caso a TCTA revele uma inequívoca lesão tímica, pulmonar ou pancreática. Em alguns centros, o BIPPS é realizado rotineiramente nos pacientes com SC ACTH-dependente.
TRATAMENTO
DOENÇA DE CUSHING- O tratamento de escolha é a ressecção transesfenoidal do corticotropinoma. Uma vez resolvido o hipercortisolismo, os sinais e sintomas da síndrome de Cushing melhoram num período entre 2-12 meses.
Nos indivíduos cujo adenoma não pode ser localizado nos exames de imagem (isto é, somente o cateterismo do seio petroso inferior o identifica), está indicada a hemihipofisectomia do lado em que o gradiente ACTH central/ periférico for maior.
As principais complicações da cirurgia transesfenoidal são o pan-hipopituitarismo e o diabetes insipidus central (este último por lesão da neuro-hipófise).
A radioterapia não é um tratamento de primeira linha na doença de Cushing, mas pode ser empregada em casos de doença persistente.
Adrenalectomia bilateral é uma opção mais radical para os casos de doença persistente após cirurgia e radioterapia. Obviamente, o paciente se torna definitivamente dependente da reposição exógena de glico e mineralocorticoide. Outra desvantagem é o risco de síndrome de Nelson (macroadenoma hipofisário localmente invasivo).
Os inibidores da esteroidogênese adrenal são empregados no tratamento da doença de Cushing para o preparo préoperatório de casos extremamente graves, e também enquanto se aguarda a resposta à radioterapia. As drogas mais utilizadas nos dias de hoje são: cetoconazol, metirapona ou mitotano, pela via oral, ou etomidado IV (infusão contínua) em baixas doses (não anestésicas).
ACTH ECTÓPICO- Tratamento é fundamentalmente paliativo.
Nos casos com síndrome de Cushing associada, recomenda-se lançar mão de drogas inibidoras da esteroidogênese. O cetoconazol é a mais utilizada, na dose de 400-1.200 mg/dia. Ele bloqueia tanto a conversão de colesterol em pregnenolona quanto a conversão do 11- desoxicortisol em cortisol. A aldosterona deve ser indicada nos casos acompanhados de sinais e sintomas de pseudo-hiperaldosteronismo (hipocalemia + alcalose metabólica). 
Adrenalectomia bilateral é uma alternativa razoável nos casos refratários.
TUMORES SUPRARRENAIS- Adrenalectomia videolaparoscópica unilateral. Após a retirada do tumor, podelevar meses ou mesmo anos para a glândula contralateral se recuperar. Deve-se repor 0,5 mg de dexametasona (pela manhã) nos indivíduos submetidos àquela cirurgia. O cortisol basal deve ser monitorizado, e quando alcançar valores acima de 6,5 µg/dl pode-se suspender a dexametasona.
HIPERPLASIAS ADRENOCORTICAIS PRIMÁRIAS- A abordagem inicial pode ser feita com drogas inibidoras da esteroidogênese adrenal, a fim de controlar o hipercortisolismo antes do tratamento definitivo. Este último deve ser levado a cabo por uma adrenalectomia bilateral.