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PARACETAMOL metabolsimo, intoxicação e tratamento

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MÓDULO: DOENÇAS RESULTANTES DA AGRESSÃO AO MEIO AMBIENTE
BIOTRANSFORMAÇÃO
O metabolismo do paracetamol ocorre por três vias, sendo conjugação com íon sulfato pelas fenolsulfotransferases; conjugação com ácido glucurónico pelas UDP-glucoronosiltransferases-UGTs do fígado; oxidação por citocromo P450 formando metabólitos tóxicos e reativos como a N-acetil-benzoquinonoimina (NAPQI). Na infância a sulfatação é a principal via, enquanto nos adultos a glucuronidação é a principal.
Os metabólitos das duas primeiras vias são atóxicos e por isso não apresentam importância na relação com a intoxicação.
A oxidação pelo citocromo P450 promove a formação NAPQI que irá reagir com a glutationa nos seus grupos sulfidrílicos, formando então a 3-[S-cisteinil]-paracetamol, mercapturato de paracetamol e 3-[S-metil]-paracetamol, todos inativos, atóxicos, que são excretados posteriormente pelos rins.
INTOXICAÇÃO POR PARACETAMOL
O efeito toxico do paracetamol, ocorre de acordo com sua farmacocinética, pois, esse medicamento, sofre ação do citocromo P450, que o metaboliza, gerando metabolitos, entre os quais, a N-acetil-p-benzoquinoneimina (NAPQI), que normalmente, esse metabólito é conjugado e detoxificado por ação antioxidante da Glutationa Hepática. Portanto quando há, superdosagem, ocorre um depleção da glutationa, resultando em acúmulo de NAPQI que liga-se de forma rápida aos hepatócitos, promovendo lesão celular hepática com necrose hepatocelular. Essa ação poderá ativar uma resposta inflamatória pelas células de Kupffer, que por ações de citocinas e enzimas, adiciona o efeito de lesão celular hepática. 
A NAPQI liga-se aos grupos sulfidrílicos das proteínas hepáticas, promovendo estresse oxidativo, altera íons Ca²+, rompimento de membrana mitocondrial, peroxidação lipídica e necrose. Essa ligação pode ocorrer também a células renais e ocasionar danos renais também, como necrose. 
O citocromo P450 utiliza NADH na sua atividade no reticulo plasmático, sendo esse NADH responsável pela formação de EROs, que podem danificar membrana celular e contribuir para maior dano celular.
Assim, ao uso de bebida alcoólica que potencializa efeito do citocromo P450 e paracetamol, aumenta-se o risco de lesão hepática, por consumação mais acelerada dos estoques de glutationa. 
TRATAMENTO
INTOXICAAÇÃO AGUDA: inicialmente pode fazer uso de carvão ativado, dose 1g/kg Máx.: 50g até 4 horas após ingesta ou tempo indeterminado. 
ANTÍDOTO: N-Acetilcisteína(NAC), repõe a glutationa, necessária para conjugação da NAPQI, auxilia na excreção e destoxificação. Esse tratamento é indicado para concentração plasmática do fármaco acima ou na linha de risco do namograma de Rumack-Mattew, suspeita de ingesta tóxica quando não se pode realizar analise sérica em até 8 horas, concentração sérica acima de 10mcg/ml e tempo de uso indeterminado. Utilizado ainda, na presença de sinais de dano hepático. Inicia-se seu uso após 8 horas da ingesta. Vias:
	-Oral: Esquema 72 horas, Dose de Ataque 140mg/kg diluído a 5% em suco Doses de manutenção, 70mg/kg de 4 em 4 horas.
	-Endovenosa: Esquema 20 horas em 3 fases, 1ª-150mg/kg em 200mil de SG 5% entre 15 e 60min; 2ª-50mg/kg em 500ml SG 5% em 4horas; 3ª-100mg/kg em 1L SG5% em 16 horas.
INTOXICAÇÃO CRÔNICA: NAC iniciado em pacientes com aleração hepática, concentração sérica de paracetamol superior a 20 mcg/ml e em indivíduos com concentração superior a 10mcg/ml com histórico de ingesta excessiva e fatores de risco. Como análise para parar o uso de antidoto, utiliza-se AST e ALT quando decrescerem e o medicamento não estiver mais presente no sangue. ALT e Creatinina podem permanecer mais tempo alterado. TP e INR podem estar alterados precocemente.

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