Seminário Antivirais

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Antivirais 
Química Farmacêutica 
Docente: Fernando Costa Arcanjo 
Docentes: Bárbara Luísa A. Prado
 Izabela Silva Santos
 Jussiara Sales R. Costa
 Pauline M. Martins
Janeiro de 2019
Universidade Federal dos Vales do Jequitinhonha e Mucuri
 Faculdade de Ciências Biológicas e da Saúde
 Departamento de Farmácia
Titulo: Impact (Títulos)
Subtítulo:
1
História dos vírus 
1930 – vírus, do latim: veneno;
1935 – Wendell Stanley: vírus do mosaico do tabaco → desenvolvimento de estudos químicos e estruturais;
	 Invenção do microscópio eletrônico – possibilitou 	sua visualização.
Título: Impact (Títulos) 30
Texto: Times New Roman (Corpo) 20
Subtítulo 24 Times , cor azul 
2
Ciclo de replicação viral 
Vírus de DNA 
Vírus de RNA 
Retrovírus 
História dos antivirais 
O conhecimento da biologia dos vírus e infecções auxiliou no desenvolvimento de novas drogas.
 Efeito anti-viral em antibióticos → o insucesso desta abordagem foi imenso.
1959 − quimioterapia anti-viral → idoxuridina (IDU) : análogo sintético de nucleosídeos sintetizado nos laboratórios de William Herman Prusoff o “pai da quimioterapia viral”.
Vírus devem se apossar da maquinaria metabólica da célula hospedeira para multiplicação→ importância médica para o desenvolvimento de drogas antivirais;
Muitos dos antivirais em uso hoje são moléculas análogas aos componentes do DNA ou do RNA viral;
Poucas drogas antivirais têm sido aprovadas→ são efetivas apenas contra um número extremamente pequeno de doenças virais;
Muitas das drogas antivirais recentemente desenvolvidas são direcionadas contra o HIV; 
Principais classes de Anti-virais 
Inibidores da fixação e entrada do vírus
Inibidores da replicação do genoma viral
Inibidores da liberação viral
Inibidores da fixação e entrada do vírus
Todos os vírus precisam infectar células para a sua replicação. 
Medida “preventiva” conceitual contra a infecção e, limitar a disseminação do vírus pelo organismo.
Efuvirtida: 
indicada para o tratamento da infecção por HIV-1 em combinação com outros agentes antirretrovirais;
 È um peptídeo anti-HIV;
Limitação → deve ser injetada
HIV
Retrovírus do gênero Lentivírus;
Característica morfológica: nucleoide cilíndrico no vírion maduro;
HIV-1: Ampla distribuição mundial, associado a um longo período de latência;
HIV-2: Menos virulento e trans­missível; 
Fase inicial da infecção pelo HIV: geralmente assintomática;
Após a fase aguda, o indivíduo entra em uma fase de latência clínica, que pode durar até 10 anos;
evolução para aids;
Esquemas terapêuticos contra a infecção pelo HIV-1: reduzir a carga viral do paciente e reestabelecer os números viáveis de linfócitos T CD4+;
 
A T-20 utilizada na terapia anti-HIV;
Sua estrutura é similar ao segmento de glicoproteína gp41 do envelope a qual é responsável pela fusão do HIV.
O T-20 é uma reprodução sintética, exata, da cadeia de 36 aminoácidos que não e ativo contra o HIV-2, mas é amplamente eficaz contra os isolados laboratoriais e clínicos do HIV-1.
A sequência de aminoácidos da enfuvirtida deriva da região gp41 transmembranica do HIV-1 que esta envolvida na fusão da bicamada lipídica da membrana do vírus com a da membrana celular do hospedeiro. O peptídeo bloqueia a interação entre as sequências N36 e C4 da glicoproteína gp41 ao ligar-se a um sulco hidrofóbico na espiral N36.
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Normalmente o vírus é direcionado com os receptores de quimiocinas → glicoproteína 120 → deslocamento → glicoproteína 41→ desdobramento e redobramento → poro.
Ao ser semelhante a gp41, a droga se liga a uma subunidade e atua impedindo o dobramento e redobramento do vírus, consequentemente impede a infecção viral
Medicamentos em fase de desenvolvimento → incluindo inibidores da gp41 e antagonistas dos receptores quimiocinas. 
Mecanismos de resistência
Mutações específicas no domínio de ligação da enfuvirtida da gp41 (mais comum: de V38A ou N43D);
Substituição de aminoácidos.
Farmacocinética
Não pode ser administrada por via oral devido à sua estrutura peptídica;
A biodisponibilidade subcutânea é de 84% quando comparada a uma dose intravenosa;
Necessidade de duas doses diárias, podendo gerar problemas de adesão ao tratamento;
Via de eliminação não determinada;
Inibidores da replicação do genoma viral
A grande maioria atuam através da inibição de uma polimerase. 
Cada vírus emprega uma polimerase para a replicação de seu genoma. 
Os vírus na sua maioria codificam suas próprias polimerases tornando essa etapa um excelente alvo farmacológico para os antivirais. 
São divididos em:
 Análogos nucleosídeos - fazem inibição por competição, precisam ser fosforilados para terem similaridade com os nucleosideos naturais, atuam sendo incorporados na cadeia de DNA, formando um complexo não-funcional.
Análogos não-nucleosídeos fazem inibição por meio da ligação a um sitio diferente do sitio desoxirribonucleotídeo trifosfato, tem-se os inibidores da DNA polimerase ou os inibidores da transcriptase reversa. 
Anti-Herpesvírus
Herpesvírus: nenhum fármaco atua sobre sua forma latente; 
Somente durante a replicação ativa;
Potencialmente fatais (herpes genital, zoster e cutânea);
Herpesvírus simples: contém fita dupla de DNA (codificação da DNA polimerase viral, essencial para replicação; e da timidina cinase, que catalisa a formação dos trifosfatos de desoxirribonucleosídeos). 
Análogo nucleosídeo: Aciclovir
Utilizado contra: Herpesvírus, Vírus varicela-zóster;
A estrutura consiste em uma base guanina fixada a um anel de açúcar rompido e incompleto.
Nucleotídeo natural X Fármaco Aciclovir
Polimerização do DNA
Mecanismo de Ação do Aciclovir
0
Mecanismos de Resistência
Resistência associada a três mecanismos:
Ausência ou produção parcial de timidinacinase viral (mais comum);
	Mutações puntiformes e inserções ou deleções de bases dos genes correspondentes 
Alteração da especificidade do substrato da timidinacinase (p. ex., fosforilação da timidina, mas não do aciclovir); 
Alteração da DNA-polimerase viral (raros).
Farmacocinética
A biodisponibilidade oral do aciclovir varia de 10-30%, (t 1/2) cerca de 2,5 h;
Valaciclovir é o pró-fármaco do aciclovir, convertido rapidamente em aciclovir;
Menos de 1% de uma dose administrada de valaciclovir é recuperado na urina.
HIV
Farmacologicamente importantes: protease e transcriptase reversa :
Transcriptase reversa: transcreve o RNA retroviral em DNA de fita dupla; 
Protease: clivagem das proteínas virais: maturação;
 
Retrovírus: latência – nenhum antiviral ataca o vírus nessa fase! 
. 
Anti-HIV
Zidovudina (azidotimidina – AZT) 
Análogo da timidina: excelente substrato para a timidina cinase 
O trifosfato de AZT inibe a transcriptase reversa do HIV (pouca ação sobre a DNA polimerase humana) 
Toxicidade: ação do trifosfato de AZT sobre as polimerases celulares e acúmulo monofosfato de AZT: inibição da timidilato sintase (síntese de desoxirribonucleotídeos). 
Lamivudina 
Inibidor mais potente da transcriptase reversa do HIV 
Baixa toxicidade: pouco efeitos sobre a DNA polimerase mitocondrial 
Inibidor muito potente da DNA polimerase do HBV (hepatite B) 
 Mecanismos de Resistência aos Anti-HIV 
Mutações nos códons 135 ou 333 do gene da transcriptase reversa;
 A resistência do HIV-1à lamivudina envolve o desenvolvimento de uma alteração de aminoácidos em M184V próxima ao sítio de ação da transcriptase reversa (TR) viral;
 A resistência aos análogos da timidina (entre eles a zidovudina) é conferida pelo acúmulo gradual de até seis mutações específicas da transcriptase reversa do HIV nos códons 41, 67, 70, 210, 215 e 219.
Inibidores da liberação viral 
Tratamento de infecção por vírus influenza;
Vírus influenza: Vírus RNA
Figura 4 – Esquema simplificado do ciclo replicativo do virus de Influenza. . Adaptado de www.micro.msb.le.ac.uk/335/orthomyxoviruses.htmlO vírus da influenza penetra no organismo através das mucosas do trato respiratório ou dos olhos e dissemina-se para a corrente sanguínea atacando as células a partir daí. As enzimas hemaglutinina e neuroaminidase do vírus influenza reconhecem resíduos de ácidos siálicos nas glicoproteínas presentes na membrana das células do hospedeiro e induzem a fusão destas e incorporação do envelope viral. O RNA pode, então, ser liberado no interior da célula e, posteriormente, ser internalizado no núcleo celular. Novas moléculas de proteínas e RNA virais começam a ser produzidas com o auxílio da maquinaria celular, a fim de formar novos vírus. Estas cópias do vírus saem da célula hospedeira para infectar outras células (FÁTIMA, 2005).
 
Quando uma partícula viral entra em contacto com uma célula (figura 4), a hemaglutinina liga-se, pois esta possui afinidade para a ligação a uma mucoproteína que contém grupos terminais de ácido N-acetil neuraminico (NANA = ácido siálico). Esta ligação pode ser anulada pela acção da neuraminidase, prevenindo que o virião seja “sequestrado” por tipos de células inapropriados à sua replicação(16). Este tipo de polissacárido (NANA) é também muito comum nos mucos e a sua ligação à partícula viral iria neutralizá-la se não fosse a acção da neuraminidase (16).
A ligação da hemaglutinina aos receptores induz a entrada do vírus na célula por endocitose mediada por receptores formando-se um endossoma. Estes são acidificados pela célula até pH 5.0, e os monómeros de HA (proteína trimérica) são então clivados, levando à formação de um polipéptido HA1 e outro HA2 (16). Esta clivagem causa uma mudança conformacional na HA que induz a actividade de fusão de membrana do polipéptido HA2 (16). A combinação entre proximidade do envelope lipídico com a membrana do endossoma e a actividade de fusão de membrana do polipéptido HA2 resulta na fusão das duas membranas e a passagem das nucleocápsides para o citoplasma (16).
A diminuição do pH no endossoma activa também os canais iónicos, proteínas M2, as quais transportam iões H+ para dentro das partículas virais. Isto vai ajudar, também, ao desempacotamento deste, pois destabiliza as proteínas de matriz (M1) (16). Sequências especificas da nucleoproteína levam à translocação dos vários segmentos de RNPs para o núcleo (16).
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O vírus influenza codifica uma enzima ligada ao envelope, denominada neuraminidase, que cliva o ácido siálico das glicoproteínas de membrana, permitindo assim a liberação do vírus.
Os inibidores atuam por meio da inibição da neuraminidase, ou seja, sem a clivagem, impede a liberação do vírus, ficando “preso” em sua estrutura. 
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Oseltamivir (oral) e Zanamivir (inalação) : possuem baixa disponibilidade, desvantagem: alto custo 
A neuroaminidase do vírus influenza reconhece resíduos de ácidos siálicos nas glicoproteínas presentes na membrana das células do hospedeiro (explicado anteriormente no ciclo normal do virus influenza).
Dessa forma, como os fármacos (zanamivir, oseltamivir) são análogos ao ácido sialico, ou seja, se parecem, com isso conseguem se ligar ao mesmo sitio ativo da neuraminidase impedindo a clivagem do acido sialico, já que irao alterar a conformação da enzima, perdendo sua função. 
O zanamivir não pode ser administrado sob a forma de comprimido, enquanto que o oseltamivir o permite. Este último é administrado e só no organismo é convertido na forma activa . Este composto incorpora uma cadeia lateral hidrófoba o que permite uma melhor interacção entre este e a fissura do local activo da neuraminidase, aumentando assim a sua afinidade para o alvo. Este composto encaixa-se, assim, na estrutura tridimensional do local activo da neuraminidase interagindo com os resíduos antigenicamente preservados inibindo a enzima competitivamente .
http://evunix.uevora.pt/~sinogas/TRABALHOS/2000/virol00_gripe.htm#_Toc503526555
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Mecanismo de resistencia 
Resistência associada mutações na hemaglutinina e/ou neuraminidase virais;
Desenvolvimento de novas drogas que teriam como alvo a Neuraminidase - oseltamivir e zanamivir; 
Mutações de resistência - torna a NA com H274Y resistente ao oseltamivir e sensível ao zanamivir.
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Farmacocinética
Oseltamivir
O fosfato de oseltamivir oral é rapidamente absorvido e convertido no seu metabólito ativo (carboxilato de oseltamivir) por esterases;
A presença de alimentos não altera a absorção do fármaco e a exposição ao próprio organismo, ao contrário, prolonga o pico do tempo plasmático ; 
A biodisponibilidade é em aproximadamente 80%;
Após administração gastrointestinal, a absorção do fosfato de oseltamivir (pró-fármaco) é rápida; no fígado, as esterases hepáticas convertem o pró-fármaco no metabolito ativo, o carboxilato de oseltamivir.
A presença de alimentos não altera a absorção do fármaco e a exposição ao próprio organismo, ao contrário, prolonga o pico do tempo plasmático (cerca de 1 hora) (He et al., 1999).
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Referências
Golan,David E.; Tashjian Jr.,Armen H.; Armstrong,Ehrin J. - Guanabara Koogan Princípios de Farmacologia - A Base Fisiopatológica da Farmacologia - 2ª Ed. 2009;
GOODMAN, A. As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 11. ed. Rio de
Janeiro: McGraw-Hill, 2006;
TORTORA, Gerard J.; FUNKE, Berdell R.; CASE, Christine L. Microbiologia. 12. ed. Porto Alegre: Artmed, 2017;
https://www.sutori.com/item/1935-wendell-meredith-stanley-consigue-cristalizar-el-virus-del-mosaico-del-taba , acesso 03 de Jan de 2019.;
https://en.wikipedia.org/wiki/William_Prusoff acesso 04 de Jan de 2019;
https://infosida.nih.gov/drugs/306/enfuvirtida/0/patient acesso em 04 de Jan de 2019;
http://ejb-eliezer.blogspot.com/2012/03/ Acesso em 04 de Jan de 2019 
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