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Farmacologia - Aula 7 - Resumão - Larissa Primo Utilizados como : ✓ Antiinflamatórios: Lentificam a progressão da inflamação, não atuam no fator etiológico, inibem a formação de prostaglandinas por meio da inibição da COX2 e diminui a migração de polimorfonucleares e monócitos. - Antipiréticos - Só ocorre quando a temperatura estiver elevada e essa elevação seja decorrente da elevação de substâncias pirogênicas como as prostaglandinas da série E2. Se ele é adm. Pra tratamento de dor crônica sem febre ele não vai alterar nossa temperatura corporal, por isso não são considerados hipotérmicos. - Analgésicos - Utilizados mais na fase aguda da inflamação✓ Não provocam o desenvolvimento de qualquer tipo de resistência ou dependência química ou psicológica✓ Efetivos na categoria de dor leve a moderada como cefaleia, dor odontológica, pós operatória✓ Não são efetivos na categoria de dor classificada como profunda como dor nas vísceras, cardíaca, cálculo biliar ou renal. ✓ Independentemente da classe ou grupo do AINES, TODOS eles são antiinflamatórios, antipiréticos e analgéiscos, embora a magnitude desses efeitos varie entre eles. ✓ Aspirina: Pertencente a classe dos salicilatos, a aspirina foi a primeira droga a ser introduzida no arsenal terapêutico com os três propósitos: aintiinflamatorio, antipirético e analgésico. Porém, hoje em dia é mais utilizada como antiagregante plaquetário para fins preventivos para indivíduos propensos a AVC, isquemia, tromboses. Ela vai agir sobre uma enzima extremamente importante na ativação de fatores de agregação plaquetários, o tromboxano A2. ✓ MECANISMO DE AÇÃO: Os AINES vão agir especificamente numa etapa do metabolismo do ácido araquidônico, etapa que envolve as isoformas cicloxigenases, a COX 1 e COX 2 que são chamadas de alvos farmacológicos dos AINES. Independente da estrutura química todos os eles são capazes de interagir com o sítio catalítico dessa enzima, inibindo-a. Ao inibir essas isoformas, consequentemente, acarreta numa drástica redução da produção de mediadores químicos na inflamação produzidos a partir do metabolismo do ácido araquidônico, o tromboxano A2, prostaglandinas e prostaciclinas. Então, nós teremos uma drástica redução desses compostos e sabemos que a redução de prostaglandina, que são importantes na fase inicial do processo inflamatório, vai implicar na redução dos fatores de inflamação como o aumento da vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular, extravasamento do fluido, saída das células leucocitárias etc. Quando se tem a inibição dessas isoformas, reduzindo a biossíntese e tiver ação desses prostanoides, eu tiro a interferência deles e em termos de favorecimento do aparecimento da inflamação, de dor, de febre... Esse mecanismo de ação que busca inibir as cicloxigenases é o que vai justificar os efeitos antiinflamatórios, analgésicos e antipiréticos. ✓ Todos os AINES COM EXCEÇÃO DA ASPIRINA, vão inibir reversivelmente as isioformas da cicloxigenase, já a aspirina vai inibir de forma irreversível, ou seja, a inibição será mais duradoura. ✓ Os AINES vão variar em termos de afinidade por um tipo de isoforma, alguns vão inibir as duas isoformas e outros vão ter mais afinidade pela COX1 e outros pela COX2. essa variação da afinidade pela COX1 ou COX2, vai nos fazer entender o impacto fisiológico dos AINES que são mais seletivos pra um do que pra outro. ✓ No processo inflamatório, a isoforma que eu pretendo inibir é a COX2.✓ INIBIDORES SELETIVOS DA COX1: Aspirina em baixas doses, ou seja, em doses menores do que aquelas que irão promover os efeitos antiinflamatórios, analgésicos e antipiréticos. Em doses menores ela vai ser capaz de inibir a COX1 sem inibir a COX2. ✓ INIBIDOR NÃO SELETIVO: Aspirina em altas doses, em doses superiores para inibir seletivamente a COX1 ela vai poder inibir indistintamente a a COX1 e também a COX2. Sendo capazes, assim, de desencadear os efeitos antiinflamatórios, analgésicos e antipiréticos. Promove muitos efeitos colaterais graves e por isso caiu no desuso. Ex:. Ibuprofeno, piroxicam, diclofenaco. ✓ INIBIDORES SELETIVOS DE COX2: Dentre os antiinflamatorios o inibidor mais seletivos da COX2 utilizado é a NIMESULIDA. O piroxican também é bastante utilizado. Essa inibição mais seletiva para a COX 2 diminui a influencia desses antiinflamatórios sobre a COX1, consequentemente os impactos fisiológicos serão bem menores e os efeitos colaterais também. Isso não quer dizer que não inibam a COX1, eles inibem menos de uma forma clinicamente insignificante. ✓ ALTAMENTE SELETIVOS DA COX2: Essa denominação foi dada com o objetivo de achar AINES que inibissem a COX2 mas que inibissem cada vez menos a COX1 para evitar a quantidade de efeitos colaterais gerados por essa inibição, já que ela atua na manutenção de fatores fisiológicos. Temos os coxibes: celocoxibe, rofecoxibe, valdecoxibe. Esses coxibes ficaram mais restritos em termos de uso em unidades de emergências. A COX2 existe em alguns tecidos independente do processo inflamatório como nas células endoteliais e renais, então NÃO É INTERESSANTE A INIBIÇÃO ABSOLUTA DA COX2. ✓ Todos os AINES vão inibir as duas isoformas em maior ou em menor grau. ✓ Grupos dos AINES:✓ Salicilatos: Grupo da aspirina. Ác. Acetilsalicílico: Aspirina, utilizada como um antiagregante plaquetário que atua diminuindo a produção de tromboxano A2. Ác. Salicílico: É um produto vegetal que possui propriedade queratolítica, que é a propriedade que esse composto tem de promover a descamação das células epiteliais mortas, usado para remover verrugas pequenas e no tratamento de rachaduras nos pés, limpeza de pele e esfoliantes. ▪ Anti-inflamatórios não esteroides Página 1 de Prova 1 usado para remover verrugas pequenas e no tratamento de rachaduras nos pés, limpeza de pele e esfoliantes. Fenamatos: Grupo com acentuada atividade analgésica. Ác. Mefenâmico. Ação analgésica relacionada com a capacidade desses compostos de inibirem as isoformas da cicloxigenases, bem como uma forte atividade antagônica em nível de receptores de prostaglandinas, esses dois mecanismos justificam o efeito analgésico. As prostaglandinas são substâncias algogênicas, contratura a nível de musculatura lisa. Possui fraca atividade antiinflamatória. ▪ Derivados pirazolônico: Analgésico em dose aguda, não em uso prolongado. Dipirona e Fenilbutazona. Efeito colateral: redução da produção de granulócitos (agranulocitose) que servem de extrema importância na nossa resposta inflamatória. Ainda é capaz de produzir a anemia aplásica que está relacionada com a formação de hemáceas defeituosas. Esses efeitos colaterais são observados a longo prazo. ▪ Derivados do paraminofenol: Paracetamol. O uso crônico pode produzir um quadro de hepatotoxicidade, que vai acontecer nas overdoses e naqueles indivíduos que possuem insuficiência hepática. Utilizados unicamente para uso agudo. São os principais analgésicos e antipiréticos utilizados para aliviar a dor e reduzir a temperatura corporal nos quadros de dengues não diagnosticadas. Essa preferência por esses dois compostos (dipirona e paracetamol) se deve ao fato de ambos possuírem uma forte afinidade pelas isoformas de origem central, a nível de SNC. Hepatotoxicidade: O metabolismo do paracetamol está relacionado com as reações metabólicas de fase 1 e de fase 2. Na fase 2, o fármaco é metabolizado a conjugados não tóxicos que são eliminados pela urina. Na reação de fase 1 chegam os metabólitos reativos e tóxicos que podem reagir com as membranas dos hepatócitos e destruir essas células desencadeando uma hepatite medicamentosa. Em overdose, esse metabólito é produzido em uma escala muito maior do que a capacidade dos organismos de neutraliza-lo, então ele vai sobrepor essa capacidade do organismo, se acumulando e reagindo com os hepatócitos, promovendo a hepatotoxicidade. ▪ Derivados indólicos e os derivados do ácidopropiônico: Ambos inibem indistintamente a COX 1 e a COX2. Possuem tempo de meia vida longo, tem uma eliminação biliar, circulação enterohepática, ou seja, volta para o TGI. São mais potentes. Inibem a biossíntese de prostaglandinas e alteram a migração leucocitária no sentido de reduzi-la e ao reduzir contribuem para o efeito antiinflamatório. São eliminados pela urina. Ex:. Ibuprofeno! ▪ Efeitos colaterais: Está relacionado com os efeitos terapêuticos, ao bloquear a biossíntese de prostaglandinas vai também promover influências nas suas atividades fisiológicas. Quanto menos seletivos para a COX 2 maior é a evidência desses efeitos colaterais, e quanto mais seletivos para a COX2 menores são os efeitos colaterais. ✓ Distúrbios gastrointestinais: Úlcera gástrica pois, tira um fator de proteção da mucosa gástrica, a PGE2 e PGI2.▪ Distúrbios renais: Retira a influência das PGE2 e PGI2que são importantes para a manutenção do fluxo sanguíneo renal. ▪ Inibidores de agregação plaquetária: Diminuição da produção de tromboxano A2, diminuindo a agregação plaquetária e favorecendo quadro de hemorragias mais prolongadas que o normal. ▪ Reações anafiláticas: Indivíduos hipersensíveis aos AINES: Edema labial e palpebral, edema de glote e manchas.▪ Inibidores da motilidade uterina: Contraindicado para mulheres que estão no final da gestação pois, as prostaglandinas contribuem para a expulsão do feto, porque elas são contratulentes da musculatura uterina. ▪ Farmacocinética: ✓ Ácidos orgânicos fracos▪ Absorção estomacal e intestinal: Muito bem absorvidos quando adm. Por via oral, a biodisponibilidade é ótima, passam pelo fígado sem sofrer intenso metabolismo de primeira passagem. ▪ Fixação principalmente pela albumina.▪ Tempo de meia vida variado▪ Metabolizados pelo fígado mas, em dose terapêutica não produzem metabolitos ativos. ▪ Eliminação pela urina e fezes. ▪ Página 2 de Prova 1
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