Farmacologia dos eicosanóides - Aines

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Farmacologia dos 
eicosanóides - Aines 
Eicosanóides são substâncias de 20 carbonos 
que são classificados como autacóides, o qual, por sua 
vez, são substâncias sintetizadas rapidamente e atuam 
próximo ao seu local de síntese. 
Os eicosanóides são derivados lipídicos que 
participam do processos inflamatórios e os seus 
principais componentes são derivados do ácido 
araquidônico. 
 
Visão geral do ácido araquidônico 
O ácido araquidônico está esterificado à 
fosfolipídio na membrana plasmática, junto a radicais 
colina ou etanolamina. Todavia, durante o processo 
inflamatório, esse ácido é retirado da membrana 
(clivado do fosfolipídio), pela enzima fosfolipase A​2​, 
liberando-o para entrar em certas vias do organismo, 
que determinam a classe de eicosanóides produzidas: 
● Via da lipo-oxigenases: produz lipoxinas e 
leucotrienos 
● Vias da ciclo-oxigenase: por meio da enzima 
COX, produz prostaglandinas, prostaciclina e 
tromboxano 
● Epoxigenase do citocromo P450: ácidos 
epoxieicosatetraenoicos (EET) 
 
 
Enzimas COX 
Para a formação da via ciclo-oxigenase, há 3 
isoformas da enzima COX, sendo as mais principais a 
1 e a 2: 
● COX 1: presente ​em todo o organismo e em todo o 
momento​; produz substâncias de proteção, 
manutenção dos tecidos na inflamação e atua na 
citoproteção (proteção da mucosa gástrica, 
manutenção da homeostasia vascular e do fluxo 
sanguíneo renal); logo, a sua inibição causa efeitos 
adversos no TGI, nos rins e etc. 
● COX 2: ​presente apenas em processos 
inflamatórios (menos no SNC - está sempre 
presente); tem a função de produzir substâncias 
pró-inflamatórias e mitogênicas; sua inibição traz 
efeitos terapêuticos. 
● COX 3: tem ação mais central no SNC, talvez seja 
o alvo do paracetamol. 
 
Então, a via da COX ocorre da seguinte 
maneira: 
1. O ác. araquidônico livre sofre a ação da COX (1 ou 
2 - está relacionado de acordo com a substância 
que será produzida no final) (também chamada de 
prostaglandina sintetase), sintetizando 
prostaglandina G2 (instável) 
2. A prostaglandina G2 sofre uma reação feita pela 
peroxidase, formando a prostaglandina H2 
3. Essa prost. H2 sofre reação de sintases específicas, 
para formar outras substâncias específicas, como a 
a. PGE2 (COX 1 e 2): faz a potencialização da dor 
(sensibilização periférica e central da dor - 
diminui o limiar da dor), vasodilatação, 
broncoconstrição, febre, inflamação, 
citoproteção - modulação da secreção ácida, de 
muco e do fluxo sanguíneo 
b. TxA2 (Tromboxano A2) (COX 1): feito pela 
tromboxano sintetase (presente só nas 
plaquetas), faz a vasoconstrição, bem como 
adesão e agregação plaquetária 
c. PGI2 (Prostaciclina) (COX 1 e 2): feito pela 
prostaciclina sintetase (presente só no endotélio 
vascular), participa na vasodilatação e inibição 
da agregação plaquetária, ou seja, atua na 
regulação da TxA2; atua também na 
sensibilização periférica da dor. 
 
OBS! ​Em uma situação fisiológica, há um equilíbrio 
entre as proporções de PGI2 (produzida pelo 
endotélio vascular) e TxA2 (produzida pelas 
plaquetas). 
 
Mecanismos do AINEs 
Os AINEs são anti-inflamatórios não 
esteroidais que fazem a inibição das isoformas das 
proteínas COX. Eles podem ser tradicionais ou novos. 
Os tradicionais inibem tanto a COX1 como a COX2 
(com seletividades variáveis). Uma maior inibição da 
COX2 causa efeitos anti inflamatórios, antipiréticos e 
analgésicos; já uma maior inibição da COX1 causa 
gastropatia (dispepsia, hemorragia e ulceração), 
nefropatias (insuficiência renal). 
Os AINEs fazem uma ​inibição competitiva e 
reversível das COX 1 e 2​, ou seja, se ligam aos sítios 
de ligação das COX com o ácido araquidônico, 
impedindo a formação das prostaglandinas. Os AINEs 
com grupos laterais mais volumosos são mais 
seletivos para a COX2 (AINEs novos). 
 
 
OBS! ​O túnel hidrofóbico das COXs é o local de 
ligação ao ácido araquidônico; logo, os AINEs 
também devem ser hidrofóbicos para se ligarem nesse 
local. 
 
Os efeitos antiinflamatórios dos Aines, se dá 
pela ↓ da atuação das COX 2, ↓ da produção de 
prostaciclinas e prostaglandinas E2, levando, assim, à 
↓ da vasodilatação e da permeabilidade vascular, que 
são os dois principais fatores que causam a 
inflamação tecidual. 
Já o efeito analgésico, é causado pela ↓ da 
produção de PGI e PGE2, levando à reversibilidade 
da sensibilização periférica e central e da dor 
(ocasionado por tais substâncias). 
 
OBS! ​A sensibilização periférica feita pelas PGE2 e 
PGI é a partir estimulação de canais iônicos nos 
neurônios nociceptores (da dor), facilitando a 
despolarização dos neurônios e sinalização da dor. Já 
a sensibilização central promovida por tais substância 
é feito pelo aumento da sensibilidade dos neurônios 
do corno dorsal da medula (neurônios que fazem 
sinapses com as fibras nociceptivas). 
 
Por fim, a ação antipirética (↓ da febre) dos 
AINEs se dá devido também a ↓ da PGE. Isso se 
deve, pois a PGE atua em neurônios termossensíveis 
no hipotálamo, elevando o ponto de ajuste da 
temperatura, que leva à elevação da temperatura 
corporal (↑ da produção de calor e ↓ na perda de 
calor). Logo, a ↓ da [PGE] leva à redução da febre por 
mecanismos fisiológicos reguladores (ajuste do 
termostato). Os AINEs não reduzem a elevação da 
temperatura devido à atividade física ou à variação 
circadiana. 
 
OBS! ​A inflamação é comum na artrite reumatoide e 
na osteoartrite, em que a sinóvia dos pacientes com 
artrite possuem ↑ [moléculas inflamatórias]. Logo, as 
AINEs, diminuem esses efeitos inflamatórios nessas 
doenças. 
 
Salicilatos 
É uma subclasse dos AINEs; tem com um de 
seus representantes o AAS. 
O ácido acetilsalicílico é uma exceção dos 
AINEs, pois ele faz uma inibição irreversível das 
COX 1 e 2 (acetilação das COX), sendo necessário 
uma nova produção dessas proteínas. Assim, tem a 
ação antipirética, antiinflamatória e analgésica. 
Todavia, como a COX 1 e 2 são responsáveis 
pela produção de TxA2 (nas plaquetas) e de PGI (no 
endotélio), ocorre uma interrupção desses 
componentes. Por conseguinte, as células endoteliais 
conseguem produzir mais COX 1/2 para a produção 
de prostaciclinas (que fazem a inibição plaquetária e a 
vasodilatação), diferentemente da plaquetas, que não 
tem a maquinaria para a produção das COX 1/2, 
sendo necessário uma nova produção de plaquetas. 
Sendo assim, ocorre um desvio do equilíbrio 
TxA2-PGI2 vascular para as ações da PGI2. Então, o 
AAS tem um ​efeito antitrombogênico (dificulta a 
coagulação), que pode ser utilizado em doenças como 
Síndrome Coronariana Aguda, AVC e etc. 
 
Outras subclasses de AINEs 
● Ácidos indolacéticos: indometacina, etodolaco 
● Ácidos heteroarilacéticos: diclofenaco (tem maior 
seletividade a COX 2) e cetorolaco 
● Ácidos arilpropiônicos: naproxeno, ibuprofeno, 
fenoprofeno e cetoprofeno 
● Derivados do ácido enólico: piroxicam, meloxicam 
e tenoxicam 
● Ác. antranílicos: mefenamato 
● Sulfonanilida: nimesulida 
● Derivado do para-aminofenol: paracetamol - o 
paracetamol pode não ser classificado como AINE, 
mas ele tem sim inibição da COX (efeitos 
antipirético e analgésico), todavia, ele tem pouco 
efeito anti-inflamatório, pois ele não consegue 
inibira COX em locais com muitos peróxidos 
(locais inflamados); esse fármaco parece ter um 
forte efeito central; o paracetamol cria um 
metabólito muito reativo no fígado. 
 
 
Resumo dos principais efeitos adversos das AINEs 
Importantíssimo lembrar que a COX 1 está 
presente a todo momento no organismo, diferente da 
COX 2, que está presente apenas em processo 
inflamatórios. Então, tomar um AINEs em momentos 
de não inflamação no organismo, inibe somente a 
COX 1, trazendo todos os efeitos adversos dessa ação. 
 
Farmacocinética dos AINEs 
 
 
Inibidores específico da COX2 
Os fármacos que conseguem ter uma atuação 
mais específica na inibição da COX2 tendem a ter os 
efeitos antipiréticos, analgésicos e antiinflamatórios e 
ainda evitar os efeitos adversos da inibição da COX 1, 
principalmente a proteção contra as gastropatias. 
Além disso, eles têm efeitos de ​↑ da 
trombogenicidade​, pois eles mantêm os níveis de 
TxA2 produzidos nas plaquetas e ↓ os níveis de PGI2 
pela inibição da COX 2 (também produz PGI2). 
Logo, isso facilita um processo de infarto. Outro 
efeito adverso é o ↑ da retenção líquido (pode levar à 
hipertensão arterial), pois a ↓ das prostaglandinas nos 
rins diminui o perfil diurético e natriurético dos 
néfrons. 
Geralmente esses fármacos apresentam um 
radical + volumoso (como dito anteriormente). 
 
Resumo