Farmacologia Geral do Tratamento do Parkinson

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Tratamento do Parkinson 
Doenças neurodegenerativas 
As doenças neurodegenerativas têm como 
maior fator de risco o envelhecimento, fator que hoje 
é mais presente na população pelo ↑ da expectativa de 
vida. Logo, tais condições estão cada vez mais 
recorrentes na sociedade. 
No Brasil, 75 anos é a expectativa de vida 
média no Brasil. Nos 50 anos, a incidência do 
alzheimer é de 5% e do Parkinson é de 2%; quanto 
mais velha a faixa etária, ↑ a incidência. 
As doenças neurodegenerativas têm suas 
causas primárias desconhecidas ou multifatoriais, mas 
estão muito relacionadas ao ↑ da exposição a agentes 
externos e a ↓ do reparo genético. Além disso, a 
neurodegeneração é facilitada por traumas crânio 
encefálicos, AVEs e encefalites (vírus/príons). 
As intervenções farmacológicas (ou não) para 
as doenças neurodegenerativas são pouco eficazes, 
devido à novidade dessa doenças. 
 
Mecanismos de morte celular 
Como tais doenças estão relacionadas à 
degeneração celular, é importante frisar os 
mecanismos dessa ato, sendo eles: 
● Excitotoxicidade do glutamato (via NMDA): a 
liberação de muito glutamato na fenda sináptica, 
faz a abertura excessiva de diversos canais 
glutamatérgicos, como o NMDA (ativados quando 
há ↑ liberação de glutamato), levando ao ↑ influxo 
de Ca​+2​, o que acarreta em grande ativação da NO 
sintase (produz muito NO, o qual leva à produção 
de EROs), sinalização de apoptose, ativação 
fosfolipases (formação de eicosanóides - 
inflamação), dano ao DNA e ao citoesqueleto e 
outras funções, causando o estresse oxidativo, 
neuroinflamação e apoptose ou necrose. Para o 
Parkinson essa via não é muito importante, mas 
para o Alzheimer é extremamente importante. 
 
● Agregação proteica: mutações, fatores externos, 
alterações nas chaperonas e/ou nos mecanismos de 
eliminação de proteínas podem levar à alterações 
conformacionais no que seria o dobramento correto 
de uma proteína; tais proteínas “incorretas” vão 
sendo acumuladas, formando oligômeros e depois 
agregados insolúveis, formando depósitos intra 
e/ou extracelulares, os quais causam 
neurotoxicidade. Esse mecanismo ocorre mais 
Alzheimer, mas não é incomum no Parkinson. 
 
Doença de Parkinson 
É um distúrbio progressivo que acomete a 
postura e movimentos; é a 2º doença 
neurodegenerativas + frequente no Brasil (2/10000 
pessoas/ano). 
Os principais sintomas são tremor de repouso, 
bradicinesia (dificuldade de começar um movimento) 
e rigidez muscular; outros sintomas não motores 
comuns são depressão, ansiedade, agressividade e 
anosmia. A doença apresenta progressão lenta (10-20 
anos). 
As principais hipóteses de causas do 
parkinsons são divididos em 3 grupos: 
● Genético: muitos casos familiares, relacionados à 
genética; há o envolvimento de genes que 
produzem as proteínas α-sinucleínas (cromossomo 
4) e parkina, criando proteínas mal formadas → 
neurotoxicidade. 
● Ambiental: responde aos casos idiopáticos 
(ocasionais) da doença; a principal teoria desse 
grupo é a Teoria do vetor ambiental, que propõe 
que as toxinas (agrotóxicos por ex) presentes no 
ambiente chegam SN pela via olfatória (porta de 
entrada para destruição de neurônios 
dopaminérgicos) 
● Parkinsonismo secundário a fármacos relacionados 
à utilização de antipsicóticos típicos. 
 
OBS! ​Existem algumas toxinas ambientais que 
apresentam tropismo dopaminérgico; como a MPTP 
(pode ser encontrada na heroína), que é uma proteína 
que atravessa a barreira hematoencefálica, é 
transformada em MPP​+:​(extremamente tóxico) após a 
ação da enzima MAO-B (nas células da glia); a MPP​+ 
é transportada para dentro das células dopaminérgicas 
por meio dos transportadores de dopamina (deveriam 
transportar para dentro do neurônio a DO presente na 
fenda sináptica); no meio intracelular, ela causa 
alterações na mitocôndria (↑ das EROs), facilitando 
na formação de proteínas com dobramentos anormais 
(α-sinucleína → oligomerização → fibrina), levando à 
apoptose/necrose celular. As células dopaminérgicas 
são encontradas na substância negra. 
 
 
A fisiopatologia da doença de 
Parkinson é caracterizada pela 
degeneração dopaminérgica 
nigroestriatal seletiva: degeneração 
dos neurônios da substância negra 
que leva DA até o corpo estriado. 
Além disso, um fator que contribui 
para a degeneração seletiva é que a 
dopamina é a catecolamina mais 
reativa (forma mais radicais livres). 
Existem lesões no TE que podem 
causar impacto autonômico e comportamental no 
indivíduo. 
Então, ocorre perda da função dos neurônios 
da substância negra, que estão envolvidos no refino 
inibitório de movimentos não voluntários (tem isso 
em neurofisiologia). 
 
OBS! ​A oligomerização das α-sinucleína má formada 
cria “pontos” evidentes na dissecção do TE, chamado 
de corpos de Lewy. 
 
Transmissão dopaminérgica 
 
 
 
Vias dopaminérgicas centrais 
A terapêutica do parkinson está relacionada ao 
aumento de DA no SN. Logo, os possíveis efeitos 
indesejáveis do tratamento estão relacionados à 
potencialização das outras vias dopaminérgicas. As 
principais vias DA do SN são: 
1. Nigroestriatal: é a principal afetada no parkinson; 
está envolvida com o controle motor (junto ao 
estriado). 
2. Mesocortical: faz o controle cognitivo/atencional 
(córtex); parte da área tegumentar ventral, levando 
DA até o córtex; a sua hipoativação (↓ DA) está 
relacionado ao TDH 
3. Mesolímbica: faz o controle emocional e 
recompensa; a hiperativação (↑ DA) dessa via está 
relacionada a esquizofrenia e dependência química 
4. Tuberoinfundibular (hipofisária): faz o controle 
endócrino da prolactina, a liberação de DA inibe 
liberação de prolactina. 
 
Sintomas do Parkinson 
Esses sintomas surgem após perda de 60% de 
neurônios (↓80% DA estriatal), demonstrando um alto 
grau de acometimento da substância nigra. 
 
Os sintomas não-motores são + precoces, 
logo, a sua detecção pode ajudar a evitar a 
degeneração dos neurônios da substância nigra. Um 
dos sintomas é uma pequena perda olfatória. 
 
Terapia farmacológica do Parkinson 
Existem diversas limitações envolvendo a 
terapia: é apenas paliativo e sintomático (não cura ou 
evita progressão), eficácia variável e flutuante (em 
fases), muitos efeitos indesejáveis vastos e 
polifarmácia (idosos usam muitos fármacos que 
podem causar interação com o tratamento). 
O racional terapêutico dessa terapia se baseia 
no aumento da função ou atividade dopaminérgica, 
sendo que isso ocorre na atuação em 3 elementos 
principais: 
● Precursores da DA 
● Inibidores de enzimas de degradação 
● Agonistas de receptores DA 
● Adjuvantes (outros mecanismos/ 
transmissores) 
 
Precursores da síntese de DA 
É utilizado um análogo sintético da DOPA 
(intermediário da DA), a L-DOPA (fármaco: 
levodopa), que causa um ↑ da síntese de DA. 
Atualmente, a levodopa é o de melhor eficácia atual, 
todavia, ele pode perder o efeito cronicamente, pois 
vai ocorrendo degeneração dos neurônios 
dopaminérgicos (que sintetizam a DA). 
Os efeitos negativos dessa terapia são: 
● Só trata sintomas motores. 
● Causa delírio/alucinações (pró-psicótico → ↑ da 
DA na via mesolímbica) 
● Náusea e vômito (a DA está relacionada com o 
gatilho do vômito) 
● Alterações cardiovasculares (↑ da produção de 
noradrenalina) 
● Discinesia tardia● Perda metabólica por metabolização do organismo 
exige doses maiores (↓ a biodisponibilidade). Uma 
forma de evitar essa perda periférica da levodopa e 
de ↓ os efeitos periféricos indesejados é de 
associá-la a inibidores da DOPA-descarboxilase 
periférica, a qual não vai passar pela barreira 
hematoencefálica, diferente da L-DOPA. Alguns 
desses inibidores são o carbidopa e o benserazida. 
● Oscilações nos níveis de levodopa plasmáticos, 
pois ocorre um liga-desliga de enzimas 
metabólicas ao longo dos dias. 
 
 
 
 
 
 
 
Inibidores de enzima de degradação da DA 
Eles fazem o ↑ [DA] sináptica, e tem alvos 
diversos: 
● Inibidores da COMT (entacapona, tolcapona) 
● Inibidores seletivos da MAO-B (selegilina, 
rasagilina) 
 
OBS! ​A MAO-A faz a degradação mais seletiva de 
serotonina, enquanto a MAO-B faz mais degradação 
de dopamina. 
 
Em geral, esses fármacos são associados à 
L-DOPA (sinergismo) e atravessam a barreira 
hematoencefálica junto com ela. Adicionalmente, 
esses inibidores apresentam um efeito neuroproteção, 
pois eles diminuem a atuação da MAO-B, que criam 
muitas toxinas (como a MPP​+​). 
Os efeitos indesejáveis desse grupo de 
fármacos são os mesmos da levodopa, mas com 
insônia como um fator bem forte. Com uso crônico 
pode causar toxicidade hepática. 
 
Agonista dopaminérgicos 
Fármacos que mimetizam a ação da DA; eles 
podem ser agonistas D​1​/D​2 pouco seletivos 
(bromocriptina e pergolida) ou agonistas D​2​/D​3 mais 
seletivos (pramipexol, ropirinol). Esses fármacos são 
utilizados quando a levodopa não é mais efetiva. 
Os efeitos indesejados são + fortes que o da 
levodopa e apresentam t​1/2 curta, várias 
administrações (↓ adesão terapêutica) e causa ↑ 
impulsividade. 
Outros efeitos terapêuticos pouco explorados 
por esses medicamentos é de ↓ da prolactina e da 
lactação, evitando ginecomastia em homens e 
galactorreia. 
 
Agentes adjuvantes 
Não são usados isoladamentes mas são 
utilizados junto com outros anti-parkinsonianos. 
● Antagonista glutamatérgico NMDA: é o fármaco 
amantadina (antiviral para influenza A); tem o 
efeito de bloquear os canais NMDA, causando um 
efeito neuroprotetor. É usado em fases iniciais da 
doença e associado à L-DOPA. Causa insônia, 
fadiga, ↓ libido, manchas na pele, inchaço em 
extremidades. 
● Antagonistas colinérgicos de receptores 
muscarínicos: faz a diminuição da atuação 
excitatória de interneurônios colinérgicos (ACh) 
nos neurônios espinhosos médios do estriado. Os 
principais fármacos são o biperideno e 
triexifenidil; são associados à L-DOPA (utilizado 
em paciente com perda de efeito da levodopa) e 
utilizado para o controle de efeitos motores de 
antipsicóticos. Os efeitos indesejáveis são os 
efeitos relacionados à inibição da via autonômica 
parassimpática (funciona a base de ACh): boca 
seca e visão borrada (midríase), constipação, 
retenção urinária, problemas de memória e sedação 
(sonolência) 
 
O efeito dos antagonistas colinérgicos de receptores 
muscarínicos é de balancear, por meio da ↓ dos excitadores dos 
neurônios espinhosos médios, a excitação-inibição dos neurônios 
espinhosos médios. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Disponível na rede pública 
 
Alternativas recentes 
Novas estratégias e fármacos em potencial: 
● Fatores neuroprotetores (cafeína, nicotina e 
antioxidantes); 
● Exercícios físicos regulares (neuroproteção); 
● Fatores neurotróficos (↑neurogênese/↓morte); 
● Terapia gênica (pouco “seletiva”); 
● Implante de células tronco na substância negra 
(invasiva); 
● Anti-inflamatórios e antagonistas de glutamato; 
● Antagonistas de adenosina (A2A); 
● ‘Deep brain stimulation’: é implantado eletrodos 
que estimulam eletricamente algum circuito 
neuronal (núcleos talâmicos e subtalâmicos), que 
fazem a modulação direta do SNC (invasivo). Tem 
efeito a curto prazo.